董 棟綜述，王新怡審校

（1.濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250001；2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250062；3.山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014）

隨著世界人口老齡化加速，癡呆的發(fā)病率逐年增加，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是癡呆最常見的類型，它多發(fā)生于老年期，是以進(jìn)行性癡呆為主要表現(xiàn)的大腦退行性疾病。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）為一個(gè)轉(zhuǎn)換階段，介于癡呆和正常衰老間的認(rèn)知功能變化的一種狀態(tài)，超出由年齡和教育程度所造成的記憶力下降，仍有日常生活活動(dòng)和一般的認(rèn)知功能[1]。2011年由美國國家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)（Alzheimer’s Association，AA）制定的新的AD診斷指南中，MCI被定義為AD連續(xù)譜中的癡呆前有癥狀階段，強(qiáng)調(diào)了MCI與AD之間的緊密聯(lián)系[2]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，MCI患者2～4年內(nèi)發(fā)展為AD的可能性為50%，6年的可能性為80%[1]，因此MCI早期診斷尤為重要。

MCI的確切診斷是建立在臨床癥狀和組織病理檢查結(jié)合的基礎(chǔ)上。MCI的病理改變主要是局部腦組織內(nèi)出現(xiàn)大量神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑。隨著檢查技術(shù)的發(fā)展，越來越多的無創(chuàng)診斷方法，如生物化學(xué)標(biāo)記和影像學(xué)檢查，成為研究熱點(diǎn)，不僅可以用來檢測(cè)患者病情變化，對(duì)于評(píng)估藥物的療效也有一定的作用。MRI的研究主要包括結(jié)構(gòu)MRI和fMRI技術(shù)，結(jié)構(gòu)MRI技術(shù)采用參數(shù)定量方法，如容積測(cè)定；fMRI技術(shù)包括 BOLD、DWI、DTI、PWI、MRS、SWI等。

1 結(jié)構(gòu)MRI研究

結(jié)構(gòu)性神經(jīng)系統(tǒng)MRI為檢測(cè)臨床前期AD的工具。MRI檢查可用來評(píng)估整體腦組織的解剖，排除硬膜下血腫、腦水腫和其他異常情況導(dǎo)致的記憶和認(rèn)知功能的減退。另外，還可根據(jù)病變情況除外一些不典型形式的皮層萎縮。MRI在MCI上的應(yīng)用大多是容量測(cè)定（測(cè)量大腦局部容量來評(píng)估萎縮）。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)的萎縮，如海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)體積的縮小是MCI進(jìn)展為AD的先兆。

較早的結(jié)構(gòu)MRI研究采用手動(dòng)分割ROI來估計(jì)每個(gè)單獨(dú)結(jié)構(gòu)的萎縮（如內(nèi)側(cè)顳葉、海馬），這種檢查方法具有一定的可行性，但其局限性在于作為診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏準(zhǔn)確性。手動(dòng)分割方法使得再測(cè)可信度降低，且對(duì)于單個(gè)患者不能通過測(cè)量整個(gè)大腦的方法來評(píng)估疾病的分期[4]。手動(dòng)分割耗費(fèi)大量時(shí)間，描繪海馬需20～45min，且手工繪圖有不同程度的誤差，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用[5]。McEvoy等[3]用結(jié)構(gòu)MRI來鑒別輕度AD區(qū)域萎縮模式的特點(diǎn)，并研究這種萎縮形式是否有利于預(yù)測(cè)MCI認(rèn)知功能的下降。他們對(duì)84例輕度AD患者、175例MCI患者和139例健康人應(yīng)用自動(dòng)化容積分割和皮質(zhì)表層重建技術(shù)，發(fā)現(xiàn)對(duì)中央?yún)^(qū)、顳葉和扣帶回峽部等的觀察有助于鑒別對(duì)照組、AD和MCI，敏感度為83%，特異度為93%。半自動(dòng)分割和單獨(dú)具體的定量MRI方法可用來鑒別MCI的區(qū)域萎縮形式，以預(yù)測(cè)臨床晚期，這可能有助于預(yù)后評(píng)估，并增加臨床試驗(yàn)的有效性。另有研究[6]發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展性癡呆的MCI較穩(wěn)定性癡呆的大腦體積、腦室、海馬和顳角減少的百分比更明顯。

2 fMRI研究

2.1 BOLD-fMRI BOLD-fMRI通過運(yùn)用 BOLD技術(shù)，以應(yīng)對(duì)各種刺激和任務(wù)時(shí)去氧血紅蛋白濃度變化來反映大腦區(qū)域活動(dòng)。這種技術(shù)的實(shí)現(xiàn)依賴于2個(gè)基本條件：①血液中氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白有不同的磁性；②腦內(nèi)局部神經(jīng)活性和大腦內(nèi)血流的偶聯(lián)。神經(jīng)活動(dòng)的改變通過血流的變化干擾局促磁場(chǎng)。

Dickerson等[7]已將 BOLD-fMRI初步應(yīng)用于預(yù)測(cè)MCI與癡呆，隨訪5年，25例MCI受試者中部分無改變，其余發(fā)展為癡呆，掃描時(shí)海馬的激活程度可以預(yù)測(cè)認(rèn)知能力的衰退，海馬越活躍，認(rèn)知功能下降越嚴(yán)重。Rami等[8]研究發(fā)現(xiàn)，AD前期患者在行視覺記憶任務(wù)時(shí)楔前葉、后扣帶回出現(xiàn)明顯激活，激活改變可能是為MCI記憶減退的一種代償。這些數(shù)據(jù)表明，BOLD-fMRI可提供一個(gè)生理成像標(biāo)記物，有助于診斷高風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知功能下降的MCI亞型個(gè)體[7]?？梢?，BOLD技術(shù)在研究神經(jīng)退行性疾病中有許多潛在優(yōu)勢(shì)。

2.2 DWI DWI主要評(píng)估水分子微觀運(yùn)動(dòng)，其圖像對(duì)比度取決于細(xì)胞外水分子的彌散。ADC與水分子彌散受到各種細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)的屏障作用有關(guān)。ADC值為在上述因素的影響下實(shí)際測(cè)得的彌散運(yùn)動(dòng)的數(shù)值。不同于DWI圖像，水分子運(yùn)動(dòng)受限的區(qū)域ADC值低，在ADC圖上呈更明顯的衰減，為低信號(hào)。Kantarci等[9]研究表明，ADC值高的 MCI患者向AD進(jìn)展，表明DWI對(duì)于AD臨床診斷前海馬形態(tài)的細(xì)微變化敏感。在MCI患者發(fā)展為AD宏觀測(cè)量海馬體積之前，DWI對(duì)微觀水平海馬水分子擴(kuò)散變化更為敏感。海馬區(qū)高擴(kuò)散系數(shù)可預(yù)測(cè)MCI向AD進(jìn)展。

2.3 DTI 眾所周知，DWI僅對(duì)與彌散梯度磁場(chǎng)一致的水分子的運(yùn)動(dòng)敏感；DTI為各向異性三維體素的彌散，測(cè)量和描述組織中水分子的不對(duì)稱性。Huang等[10]發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者皮層功能高的大腦區(qū)域微觀結(jié)構(gòu)的變化，這些變化主要在高皮質(zhì)功能區(qū)，不在主要功能區(qū)，與理論上假設(shè)顳葉軸突突起減少是一致的；對(duì)13例MCI患者進(jìn)行了平均18個(gè)月的隨訪，MCI轉(zhuǎn)化為AD的患者左側(cè)海馬平均擴(kuò)散系數(shù)與MCI臨床表現(xiàn)穩(wěn)定的患者相比略高，海馬體積、口頭記憶和細(xì)微精神狀態(tài)檢查在穩(wěn)定型MCI和轉(zhuǎn)化的患者間沒有明顯差異，海馬擴(kuò)散系數(shù)在預(yù)測(cè)癡呆轉(zhuǎn)化上優(yōu)于海馬體積測(cè)定[11]。

2.4 PWI PWI可測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括相對(duì)腦血流容積（relative cerebral blood volume，rCBV）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和平均通過時(shí)間（mean transit time，MTT）等多種與大腦灌注相關(guān)的參數(shù)。可以分為2種：注射順磁性對(duì)比劑和動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）。ASL技術(shù)可以利用反轉(zhuǎn)脈沖技術(shù)在成像平面的上游將動(dòng)脈血液中水質(zhì)子的自旋狀態(tài)進(jìn)行反轉(zhuǎn)和標(biāo)記，它將血液中自由彌散的水質(zhì)子當(dāng)作內(nèi)源性示蹤劑，水質(zhì)子標(biāo)記之后隨血液流動(dòng)進(jìn)入成像平面，導(dǎo)致局部組織縱向弛豫T1發(fā)生改變，進(jìn)而產(chǎn)生圖像[12]。

Chao等[13]通過ASL-MRI測(cè)量大腦灌注，并與MRI測(cè)量海馬體積比較來判斷認(rèn)知功能障礙、功能減退及后來由MCI到癡呆的轉(zhuǎn)化，結(jié)果表明，ASLMRI所檢測(cè)到的灌注不足可預(yù)測(cè)未來臨床認(rèn)知的下降，可能對(duì)未來治療實(shí)驗(yàn)有幫助。Binnewijzend等[14]認(rèn)為，灌注減低區(qū)主要集中在后扣帶回、楔前葉和雙側(cè)頂葉區(qū)域。

2.5 MRS MRS可以提供代謝信息，并且使得組織特征得以呈現(xiàn)在生物化學(xué)水平，這遠(yuǎn)超傳統(tǒng)MRI。波譜分析能檢測(cè)到傳統(tǒng)MRI不能顯示的異常，因?yàn)榇x變化常先于結(jié)構(gòu)變化。MRS可無創(chuàng)性測(cè)量大腦組織局部代謝水平。肌醇（mI）被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)的標(biāo)記，且作為髓磷脂可能的降解產(chǎn)物、細(xì)胞容積的滲透劑或調(diào)節(jié)器；膽堿（Cho）是細(xì)胞膜磷脂代謝的一種成分，反映細(xì)胞增殖；肌酸（Cr）在大腦能量系統(tǒng)中有重要作用，是大腦代謝的標(biāo)志物，一般含量比較穩(wěn)定，常被用作對(duì)照；乙酰天門冬氨酸（NAA）是神經(jīng)和軸突密度的標(biāo)志物。

Modrego等[15]對(duì)53例 MCI患者進(jìn)行研究，認(rèn)為MRS預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD的敏感度和特異度分別為100%、75%，MCI患者陽性預(yù)測(cè)值為83%，陰性預(yù)測(cè)值為100%。Godblot等[16]發(fā)現(xiàn)癥狀前ApoE4攜帶者NAA／mI和NAA／Cr水平下降（相比于對(duì)照組減少10%～25%），這些改變可比臨床癥狀早幾年出現(xiàn)?？蹘Ш蠡氐腘AA／Cr預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD的敏感度和特異度分別為82%、72%[17]，且與臨床分級(jí)密切相關(guān)[18]。

Ding等[19]發(fā)現(xiàn)，AD組雙側(cè)海馬體部、內(nèi)嗅皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)、尾狀核頭部及殼核的相位值比正常對(duì)照組降低，其中右側(cè)海馬相位值的降低最明顯，且與簡易智能狀態(tài)檢查表（MMSE）評(píng)分相關(guān)性最高。Zhu等[20]認(rèn)為，AD患者雙側(cè)海馬、尾狀核、齒狀核、殼核、頂葉皮質(zhì)的相位值降低與正常對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雙側(cè)頂葉皮質(zhì)、海馬、殼核與相對(duì)MMSE相關(guān)，頂葉皮質(zhì)的相關(guān)性最高。Bartzokis等[21]發(fā)現(xiàn)，AD組與正常對(duì)照組尾狀核及殼核的鐵含量存在明顯差異。

綜上所述，MCI的臨床表現(xiàn)不存在特異性，缺乏公認(rèn)敏感的檢查方法，這使得其診斷比較困難。但隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，聯(lián)合多種影像學(xué)方法以及病理生化檢查、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，可豐富MCI的診斷方法，進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性。

[1]Petersen RC，Doody R，Kurz A，et al.Current concepts in mild cognitive impairment[J].Arch Neurol，2001，58：1985-1992.

[2]Albert MS，DeKosky ST，Dickson D，et al.The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease：recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease[J].Alzheimers Dement，2011，7：270-279.

[3]McEvoy LK，F(xiàn)ennema-Notestine C，Roddey JC，et al.Alzheimer disease：quantitative structural neuroimaging for detection and prediction of clinical and structural changes in mild cognitive impairment[J].Radiology，2009，251：195-205.

[4]Desikan RS，Cabral HJ，Hess CP，et al.Automated MRI measures identify individuals with mild cognitive impairment and Alzheimer＇s disease[J].Brain，2009，132：2048-2057.

[5]Barnes J，Boyes RG，Lewis EB，et al.Automatic calculation of hippocampal atrophy rates using a hippocampal template and the boundary shift integral[J].Neurobiol Aging，2007，28：1657-1663.

[6]Erten-Lyons D，Howieson D，Moore MM，et al.Brain volume loss in MCI predicts dementia[J].Neurology，2006，66：233-235.

[7]Dickerson BC，Salat DH，Bates JF，et al.Medial temporal lobe function and structure in mild cognitive impairment[J].Ann Neurol，2004，56：27-35.

[8]Rami L，Sala-Llonch R，Solé-Padullés C，et al.Distinct functional activity of the precuneus and posterior cingulate cortex during encoding in the preclinical stage of Alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis，2012，31：517-526.

[9]Kantarci K，Petersen RC，Boeve BF，et al.DWI predicts future progression to Alzheimer disease in amnestic mild cognitive impairment[J].Neurology，2005，64：902-904.

[10]Huang J，F(xiàn)riedland RP，Auchus AP.Diffusion tensor imaging of normal-appearing white matter in mild cognitive impairment and early Alzheimer disease：preliminary evidence of axonal de-generation in the temporal lobe[J].AJNR Am J Neuroradiol，2007，28：1943-1948.

[11]Zhang Y，Schuff N，Jahng GH，et al.Diffusion tensor imaging of cingulum fibers in mild cognitive impairment and Alzheimer disease[J].Neurology，2007，68：13-19.

[12]Fayed-Miguel N，Castillo-Blandino J，Medrano-Lin J.Perfusion by magnetic resonance imaging：its physical foundations and clinical application[J].Rev Neurol，2010，50：23-32..

[13]Chao LL，Buckley ST，Kornak J，et al.ASL perfusion MRI predicts cognitive decline and conversion from MCI to dementia[J].Alzheimer Dis Assoc Disord，2010，24：19-27.

[14]Binnewijzend MAA，Kuijer JP，Benedictus MR，et al.Cerebral blood flow measured with 3Dpseudocontinuous arterial spin-labeling MR imaging in Alzheimer disease and mild cognitive impairment：a marker for disease severity[J].Radiology，2013，267：221-230.

[15]Modrego PJ，F(xiàn)ayed N，Pina MA.Conversion from mild cognitive impairment to probable Alzheimer’s disease predicted by brain magnetic resonance spectroscopy[J].Am J Psychiatry，2005，162：667-675.

[16]Godbolt AK，Waldman AD，MacManus DG，et al.MRS shows abnormalities before symptoms in familial Alzheimer disease[J].Neurology，2006，66：718-722.

[17]Fayed N，Dávila J，Oliveros A，et al.Utility of different MR modalities in mild cognitive impairment and its use as a predictor of conversion to probable dementia[J].Acad Radiol，2008，15：1089-1098.

[18]Fayed N，Dávila J，Oliveros A，et al.Correlation of findings in advanced MR techniques with global severity scales in patients with some grade of cognitive impairment[J].Neurol Res，2010，32：157-165.

[19]Ding B，Chen KM，Ling HW，et al.Correlation of iron in the hippocampus with MMSE in patients with Alzheimer’s disease[J].J Magn Reson Imaging，2009，29：793-798.

[20]Zhu W，Zhong W，Wang W，et al.Quantitative MR phase-corrected imaging to investigate increased brain iron deposition of patients with Alzheimer disease[J].Radiology，2009，253：497-504.

[21]Bartzokis G，Sultzer D，Cummings J，et al.In vivo evaluation of brain iron in Alzheimer disease using magnetic resonance imaging[J].Arch Gen Psychiatry，2000，57：47-53.