李延安，楊合英

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院小兒外科，河南鄭州450052）

影像學技術(shù)在神經(jīng)母細胞瘤診治中的應用進展

李延安，楊合英

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院小兒外科，河南鄭州450052）

神經(jīng)母細胞瘤；核素示蹤技術(shù)；診斷；治療

神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma，NB）是小兒最常見的顱外實體腫瘤之一，約占兒童惡性腫瘤的8%～10%［1］。NB是起源于腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)嵴細胞，主要由未分化的交感神經(jīng)細胞組成。由于本病發(fā)病部位隱匿，惡性程度高，及時準確的影像學診斷對本病的診斷、治療及預后有重要的價值。

傳統(tǒng)影像學技術(shù)（包括X線、CT、MRI及超聲）和核素示蹤技術(shù)（包括骨顯像、間碘芐胍顯像、PFT-CT顯像、生長抑素受體顯像及放射性核素標記抗體顯像）對NB的診斷、監(jiān)測療效、發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶、判斷預后及治療方案選擇中各有優(yōu)勢，現(xiàn)綜述如下。

1 傳統(tǒng)影像學技術(shù)

傳統(tǒng)的影像學技術(shù)是以解剖學為基礎(chǔ)，直觀地觀察腫瘤的位置、大小、形態(tài)、腫瘤內(nèi)部組織和血流情況以及腫瘤與周圍組織的關(guān)系等。主要應用于NB的診斷、分期、手術(shù)方案的制定及術(shù)后療效評估等。

1.1 X線X線對于NB的診斷價值有限。縱隔內(nèi)的NB僅可見后縱隔類圓形腫塊，與交感神經(jīng)鏈走行一致，邊界清晰，密度不均勻，惡性程度高者多合并胸腔積液。腹部NB表現(xiàn)為軟組織密度影，部分可見細微的細粒狀鈣化，側(cè)位片可見胃腸道向前和健側(cè)移位。顱骨轉(zhuǎn)移時X線攝片可見蟲蝕樣骨質(zhì)疏松；長骨轉(zhuǎn)移多發(fā)生在近端和干骺端，可見點狀骨質(zhì)破壞，有明顯的骨膜反應，晚期可發(fā)生病理性骨折。

1.2 CTCT可顯示腫瘤的大小、形態(tài)、部位、與周圍組織的位置關(guān)系、確定腫瘤是否包繞大血管及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。對于肺部轉(zhuǎn)移灶的發(fā)現(xiàn)有特別大的優(yōu)勢［2］。

直接征象：早期腫瘤表現(xiàn)為圓形或類圓形軟組織影，多數(shù)不均勻，有包膜。惡性程度高或晚期的腫瘤突破包膜呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀，并可能侵犯周圍的大血管及淋巴管，表現(xiàn)為包繞大血管。部分可跨越中線生長［3］。瘤體內(nèi)可見低密度壞死區(qū)及斑塊、砂礫狀鈣化。這種鈣化是NB的典型特征，鈣化率高達70%～80%［4］。增強可見輕中度不均勻強化，低密度壞死區(qū)沒有強化。

間接征象：1）相鄰器官受壓移位及被侵犯，腹部可出現(xiàn)肝臟、脾臟、腎臟、胰腺等組織的被壓或被推移甚至被侵犯；2）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可見淋巴結(jié)腫大融合及特征性鈣化，文獻［4］報道隔腳后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腹膜后NB的特征性表現(xiàn)，對鑒別腹膜后NB與腎母細胞瘤具有重要的意義；3）骨轉(zhuǎn)移，可見骨組織破壞和骨膜反應；4）腎上腺來源的神經(jīng)母細胞瘤容易侵犯腎臟，在CT增強時會出現(xiàn)類似腎母細胞瘤的“殘腎征”；5）起源于交感神經(jīng)鏈的腫瘤可向椎管內(nèi)延伸形成啞鈴形［3］。

CT圖像清晰，解剖關(guān)系明確，有很高的密度分辨力。有助于進行臨床分期和判斷腫瘤能否完整切除。但CT有放射性損傷，患兒不能配合屏氣時，常常影響檢查。

1.3 MRIMRI通過不同的方位進行掃描，獲得包括橫斷面、冠狀面、矢狀面和不同傾斜面任何方位的圖像。在不需要對比劑的情況下，MRI清楚顯示血管的走形結(jié)構(gòu)及腫瘤與大血管的關(guān)系。椎管旁啞鈴狀軟組織影多提示椎管浸潤，同時可顯示脊髓受壓及被侵犯的情況。全身MRI顯示轉(zhuǎn)移灶比CT更有優(yōu)勢，在發(fā)現(xiàn)骨及骨髓轉(zhuǎn)移方面比CT敏感性也更高，有助于臨床的分期及預后的判斷［5］。

MRI顯示NB在T1WI上以低信號為主的混雜軟組織影，在T2WI上顯示以高信號為主的混合軟組織影；當腫瘤內(nèi)出現(xiàn)壞死、出血及鈣化時，信號不均勻。增強掃描見不均勻明顯強化。包膜顯示清晰，強化明顯。

MRI具有多方位成像、對腫瘤的定位診斷較好、顯示包膜清晰、無電離輻射及良好的軟組織分辨率等優(yōu)點。MRI的缺陷是不能顯示腫瘤的鈣化灶，檢查時間長，聲音較大，患兒需要鎮(zhèn)靜后才能順利完成檢查。

1.4 超聲超聲是對腹部腫物檢查的常用手段。對于一些聲像圖不典型的病例，超聲引導下穿刺活檢可明確腫瘤的性質(zhì)及來源。超聲聲像顯示腫瘤體積較大，多數(shù)位于腹膜后和腎上腺區(qū)，常?？邕^中線，推擠周圍臟器；可包繞大血管，卻不侵犯血管腔。腫塊呈實質(zhì)性，中等偏強回聲，較大時內(nèi)部回聲不均勻，可見壞死液化［6］。內(nèi)部可見密集細小光點，為腫瘤內(nèi)部細微的鈣化灶。彩色多普勒見腫塊內(nèi)部及周邊有豐富彩色血流信號，呈動脈頻譜。

先天性NB的胎兒通常在孕28周由胎兒三維彩超發(fā)現(xiàn)，93%的腫瘤位于腎上腺［7］，出生后經(jīng)CT及病理證實。胎兒NB報道最早的1例是孕17周經(jīng)彩超發(fā)現(xiàn)的腎上腺NB［8］。日本對嬰兒NB進行早期篩查使嬰幼兒NB的發(fā)生率明顯提高，但晚期NB的發(fā)病率并沒有相應下降［7］。

超聲探查方便，診斷速度快，無輻射，不良事件少；對NB內(nèi)部的結(jié)構(gòu)觀察較好，在判斷腫瘤的來源、性質(zhì)、與周圍的臟器的關(guān)系、內(nèi)部血流分布及有無出血等方面有很大的幫助。但當腫瘤巨大且侵犯臨近器官或位置較深時，超聲定位可能欠準確。

2 核素示蹤技術(shù)

核素示蹤技術(shù)顯示的是放射性核素標記的放射性藥物在體內(nèi)的分布圖，主要顯示器官及病變組織的代謝和功能，在NB的診斷、探查轉(zhuǎn)移灶、分期、判斷預后、評估治療方案、監(jiān)測療效及發(fā)現(xiàn)術(shù)后復發(fā)灶中起重要作用。

2.1 骨顯像NB早期就容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，骨是除了骨髓外的第2常見的轉(zhuǎn)移部位［9］。放射性核素骨顯像反映全身骨組織的代謝性改變，可比X線、CT及MRI等常規(guī)檢查提早3～6個月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶［10］，也是用來篩查懷疑骨及骨髓轉(zhuǎn)移患兒的手段。在腫瘤分期上，只要有骨轉(zhuǎn)移就確定為Ⅳ期，因此骨掃描為臨床NB的診斷及分期提供準確的信息，有助于療效的評價和預后的判斷。

骨顯像是應用99mTc標記的亞甲基二磷酸鹽（99mTc-MDP）探測NB骨皮質(zhì)的轉(zhuǎn)移。排除正常生理性攝取引起的放射性增高，骨骼上出現(xiàn)放射性濃聚或長骨骨骺板變厚、模糊，干骺端出現(xiàn)異常放射性濃聚者為陽性，縱隔、腹腔出現(xiàn)異常放射性濃聚灶則提示腫瘤原發(fā)灶顯影。

骨顯像存在敏感性強而特異性差的特點，任何影響骨代謝平衡的因素都會導致骨掃描的異常，如關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、創(chuàng)傷等都會引起假陽性的結(jié)果。如果某些病例的病變不活躍可引起假陰性。骨掃描濃聚灶消退緩慢，有報道［11］發(fā)現(xiàn)NB完全緩解后數(shù)月，核素骨掃描仍顯示99mTc-MDP異常濃聚。

2.2 核素標記間碘芐胍顯像間碘芐胍（metaiodobenzylguandine，MIBG）是一種去甲腎上腺素的類似物，常用123I或131I標記。90% ～95%的NB患兒原發(fā)腫瘤、骨、骨髓及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均可攝取123I-MIBG或者131I-MIBG［11］。131I可以用來顯像和治療，比較適合較大腫瘤的治療，而123I僅適合單電子發(fā)射型計算機斷層（single-photon emission computed tomography，SPFCT）顯像。123I顯像的敏感性和圖像的清晰度比131I更好，對甲狀腺的風險也更低。高劑量131I-MIBG治療后的患兒進行131I-MIBG顯像，比低劑量123I-MIBG顯像更容易發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶［12］。

MIBG顯像的敏感性高達88%～93%，特異性高達83%～92%［13］，能很好地監(jiān)測療效及早期探查復發(fā)病灶；又可比骨髓穿刺或其他檢查更早地發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，有利于進行臨床分期。如果123I-MIBG的攝取率過高，往往提示不好的組織學類型，預后較差［14］。

MIBG顯像假陽性的原因主要是：1）腸道及棕色脂肪等的生理攝?。?）某些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、神經(jīng)外胚層腫瘤對MIBG進行攝取。MIBG顯像假陰性的主要原因是：1）某些NB分化較差；2）腫瘤內(nèi)的液化壞死；3）放化療后的機體的頓抑狀態(tài)［15］。

131I-MIBG的治療適用于復發(fā)、高危及晚期的NB患兒，療效肯定，安全性較好。Matthay等［15］研究認為，131I-MIBG對難治性NB的患兒3 a生存率可達到58%。治療前需要應用復方碘對甲狀腺進行封閉，防止放射性碘損傷甲狀腺，監(jiān)測T3/T4/TSH的水平，警惕甲狀腺的功能低下。131I-MIBG治療的最嚴重的毒副反應是骨髓抑制，可引起出血傾向，給予對癥處理即可糾正［16］。為了提高高危NB治療的緩解率及復發(fā)后的生存率，可將131I-MIBG治療與化療、自體造血干細胞移植等聯(lián)用，療效比單一治療好，且毒副反應輕［17］。至于這種放射性核素的治療方法是否會引起新腫瘤的患病率的升高還存在爭議。

2.3 PET-CT顯像NB具有高代謝的特點，存在葡萄糖的過度利用的情況，氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）是葡萄糖類似物。靜脈注射18F-FDG后，在葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白幫助下進去細胞內(nèi)，腫瘤細胞內(nèi)可聚集大量的18F-FDG。因此18F-FDG PFT或PFT-CT顯像是從細胞葡萄糖代謝的方面反映腫瘤及其全身轉(zhuǎn)移灶的情況。

PFT顯像是一種功能顯像，能較早而準確地發(fā)現(xiàn)機體異常的生物學信息。對于Ⅰ期和Ⅱ期的NB，18FFDG PFT顯像比MIBG顯像有很大優(yōu)勢［18］。肝臟可以明顯攝取MIBG，MIBG顯像容易漏診肝臟的轉(zhuǎn)移灶，18F-FDG PFT顯像可敏感地發(fā)現(xiàn)肝臟的轉(zhuǎn)移灶。PFT-CT是最先進PFT掃描儀與螺旋CT設(shè)備功能的完美融合，既可以提供病灶詳盡的功能與代謝的信息，又可以為病灶進行精確地定位，一次可以獲得全身各方位的斷層圖像。PFT-CT顯像應用于MIBG顯像陰性的NB，可探到更多的轉(zhuǎn)移灶［19］。骨及骨髓的轉(zhuǎn)移灶，PFT-CT比MIBG顯像和骨顯像顯示更多的轉(zhuǎn)移灶。腦部可明顯攝取18F-FDG，18F-FDG PFT顯像會漏診腦部的轉(zhuǎn)移灶，但有文獻［20］報道，PFT-CT可發(fā)現(xiàn)晚期NB的腦膜轉(zhuǎn)移灶。就分辨率來說，PFT僅能發(fā)現(xiàn)10 mm以上的腫瘤，但PFT-CT則可以分辨5 mm以上的轉(zhuǎn)移灶［18］。因此PFT-CT真正實現(xiàn)了影像學的四定目標：“定位”，發(fā)現(xiàn)并定位腫瘤的位置；“定性”，顯示腫瘤的生理病理功能；“定量”，量化病變在功能和形態(tài)上的變化；“定期”，明確腫瘤的發(fā)展階段。PFT-CT可以早期診斷腫瘤，準確地進行分期，指導、調(diào)整治療方案。

PFT-CT顯像的假陽性主要是因為炎性組織及正常組織對于顯影劑的攝取，比如肥大的扁桃體、胸腺、棕色脂肪組織、骨髓、骺軟骨等［21］。對于分化良好或生長很緩慢的NB，PFT-CT顯像則容易引起假陰性。

18F-DOPA于2008年第1次應用于NB顯像，圖像顯示很好，具有很高的敏感性和特異性，但是要廣泛應用于臨床，還需要進一步的研究［22］。更多新的顯像劑目前仍然在試驗中。

2.4 生長抑素受體顯像生長抑素是一種肽類負性激素，存在于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和胰腺等部位。NB等胚胎性腫瘤高表達生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR），生長抑素及其類似物可以與之結(jié)合。奧曲肽是生長抑素八肽，與放射性物質(zhì)111In-DTPA結(jié)合形成111In-DTPA-奧曲肽。111In-DTPA-奧曲肽可以與SSTR結(jié)合，可用于NB的分期和定位；但是其敏感性較低，僅為55%～70%，遠不及MIBG，而且不能提供額外的信息，不能改變患者治療計劃，故NB患者在治療過程中不常規(guī)做奧曲肽顯像［23］。研究［24］發(fā)現(xiàn)SSTR5在低分化NB中表達顯著，通過研制與其親和性高、穩(wěn)定性好、選擇性強的藥物，SSTR5可作為低分化NB治療的潛在靶點。

2.5 放射性核素標記抗體顯像放射性核素標記的抗體顯像的原理是利用放射性核素標記可以與腫瘤細胞表面的抗原特異性結(jié)合的抗體來顯像的。1984年Goldman等［25］第1次用131I標記 IgG1的單克隆抗體131I-UJ13，用來識別NB。與MIBG及骨顯像相比，放射性核素標記的抗體顯像的敏感性和特異性更高。Yeh等［26］分析了42例患者：應用131I標記3F8（鼠抗GD2抗體）顯像，比MIGB和骨顯像發(fā)現(xiàn)了更多的骨轉(zhuǎn)移灶，比CT及MRI對軟組織灶顯影更有優(yōu)勢，比骨髓穿刺活檢發(fā)現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移的敏感性更高。Reuland等［27］發(fā)現(xiàn)，與123I-MIBG顯像相比，99mTc-Ch14 18（抗 GD2抗體）顯像可以更早發(fā)現(xiàn)局部腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，敏感性和特異性也更高。

Vavere等［28］應用64Cu-p-NH2-Bn-DOTA-hu14.18 K322A用于小鼠PFT顯像，GD2陽性的NB明顯攝取標志物，而GD2陰性的則很少攝入，說明此標志物有很好的靶向性。文獻［29］報道，應用GD2免疫靶向治療，一定程度上提高NB患者2 a的無事件生存率。

綜上所述，NB是兒童期最常見的顱外實體瘤，傳統(tǒng)影像學手段和核醫(yī)學放射性核素示蹤技術(shù)在其診斷、分期、判斷預后、探測轉(zhuǎn)移灶、治療方案選擇、監(jiān)測療效及發(fā)現(xiàn)術(shù)后轉(zhuǎn)移灶各有優(yōu)勢。臨床上應發(fā)揮每種檢查手段的優(yōu)勢，盡快盡早地診斷和治療。

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A

1673-5412（2014）05-0458-04

2014-04-23）

李延安（1990-），男，碩士在讀，主要從事小兒普外科工作。F-mail：yananli1990@163.com

楊合英（1974-），女，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事小兒普外科工作。F-mail：yanghy130@163.com