洪楠超,趙 越,劉 曉,武貝貝,賈偉平,胡 承*

(1上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院,上海 200233；2上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科,上海市糖尿病研究所,上海 200233)

肥胖的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年增加,世界衛(wèi)生組織已將肥胖癥定位為一種重要的疾病,成為世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。1993～2009年7～18歲中國(guó)學(xué)齡兒童超重及肥胖的調(diào)查研究顯示,超重肥胖率從8.1%增加到18.0%,具有逐年增加的趨勢(shì)。而且,肥胖癥會(huì)引起各種各樣的并發(fā)癥,包括高血壓(肥胖者發(fā)病率25%～55%)、糖尿病(肥胖者發(fā)病率14%～20%)、冠心病(肥胖者發(fā)病率10%～15%)、高脂血癥(肥胖者發(fā)病率35%～53%)等,其他還包括腫瘤、不育癥、結(jié)石等與壽命及生活質(zhì)量直接相關(guān)的疾病[1]。特別是當(dāng)肥胖達(dá)到病態(tài)程度,即當(dāng)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)＞40,其死亡率會(huì)急劇增加。足見(jiàn),肥胖癥發(fā)病率逐年升高且嚴(yán)重威脅著人類的健康。所以,揭示肥胖癥的病因及發(fā)病機(jī)制,有效降低肥胖癥的發(fā)病率已成為醫(yī)務(wù)工作者乃至全人類的迫切任務(wù)之一。

肥胖癥是由遺傳和環(huán)境等因素共同影響的復(fù)雜疾病。有研究顯示,遺傳機(jī)制在肥胖癥的致病中貢獻(xiàn)占40%～70%[2]。肥胖癥可根據(jù)導(dǎo)致疾病的基因數(shù)目不同而分為單基因肥胖癥和多基因肥胖癥。多基因肥胖癥是由遺傳和環(huán)境相互作用導(dǎo)致的多基因復(fù)雜遺傳病,而單基因肥胖癥則與之不同,是由單個(gè)基因突變直接導(dǎo)致的。本文將就對(duì)目前已知的導(dǎo)致單基因肥胖癥的幾個(gè)主要基因在功能、突變位點(diǎn)和對(duì)機(jī)體的影響等方面做一個(gè)簡(jiǎn)要的概述。

1 人類單基因肥胖癥

1.1 黑皮素受體基因

在已發(fā)現(xiàn)的MC1R～MC5R基因系列中,黑皮素4受體(melanocortin-4 receptor,MC4R)基因的突變是最多見(jiàn)的,也被認(rèn)為在下丘腦食欲的調(diào)節(jié)過(guò)程中起到最關(guān)鍵的作用。MC4R基因定位于人類第18號(hào)染色體長(zhǎng)臂(18q22),其編碼的產(chǎn)物MC4R是一種7次跨膜的G蛋白耦聯(lián)受體,主要在下丘腦神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)[3]。MC4R是處在人類下丘腦食欲調(diào)控途徑中較下游的環(huán)節(jié)中,阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)在激素原轉(zhuǎn)化酶1(prohormone convertase1,PC1)的催化作用下生成的促黑素細(xì)胞激素(α-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH)在下丘腦中與其受體MC4R結(jié)合,從而啟動(dòng)由瘦素(leptin,LEP)介導(dǎo)的食欲抑制效應(yīng)。所以當(dāng)MC4R基因發(fā)生突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體食欲過(guò)盛,引起極度肥胖。

自從1998年首次證實(shí)人類MC4R基因的突變可以導(dǎo)致個(gè)體極度肥胖后,研究者們發(fā)現(xiàn)MC4R基因的突變?cè)趯?dǎo)致人類單基因肥胖癥的幾種突變基因中為最常見(jiàn)[4]。據(jù)估計(jì)在BMI＞40的極度肥胖人群中,有1%～4%系由MC4R基因突變引起[5]。在2008年的一項(xiàng)研究中,對(duì)2000例極度早發(fā)性肥胖者的MC4R基因進(jìn)行測(cè)序,發(fā)現(xiàn)其中有94例攜帶突變,包括7個(gè)不同的無(wú)義突變和19個(gè)非同義突變。隨后經(jīng)過(guò)對(duì)11個(gè)錯(cuò)義突變的深入研究,發(fā)現(xiàn)其中的7個(gè)突變(L54P,E61K,I69T,S136P,M161T,T162I,I269N)影響了細(xì)胞膜的運(yùn)輸功能,且減少了MC4R與其配體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生的環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)；另外的4個(gè)突變(G55V,G55D,S136F,A303T)也影響了cAMP的生成[6]。2010年的一項(xiàng)研究又對(duì)112名超重或肥胖的兒童和121名正常的兒童進(jìn)行基因突變的篩查,除了4個(gè)已經(jīng)報(bào)道過(guò)的MC4R突變(D90N,M200V,P260Q,Q307X)外,還新發(fā)現(xiàn)了2個(gè)突變位點(diǎn)(I186V和F280L),并且通過(guò)進(jìn)一步對(duì)突變位點(diǎn)的功能研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)滯留是MC4R基因突變致病的重要途徑[7]。

除了上述的MC4R基因,MC3R基因的突變也與單基因肥胖癥的發(fā)生有很大的聯(lián)系。但是對(duì)于MC3R基因的突變能否確實(shí)造成機(jī)體早發(fā)性極度肥胖依然是有爭(zhēng)議的。2007年的一項(xiàng)研究在肥胖癥患者中發(fā)現(xiàn)了3個(gè)異常的MC3R位點(diǎn),分別是A293T,I335S和X361S,其中I335S可以影響細(xì)胞表面的配體結(jié)合和信號(hào)傳導(dǎo),提示可能通過(guò)這種突變的載體而導(dǎo)致機(jī)體肥胖[8]。

1.2 瘦素基因

LEP基因位于人類第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂(7q31.3),全長(zhǎng)約20kb,含有3個(gè)外顯子,外顯子全長(zhǎng)4240bp。LEP基因僅在白色脂肪細(xì)胞中表達(dá),其產(chǎn)物L(fēng)EP是一種分泌性蛋白,由167個(gè)氨基酸殘基組成。LEP在人體的攝食調(diào)節(jié)中起重要作用,其可以作用于下丘腦的LEP受體,使大腦感知機(jī)體的脂肪含量,當(dāng)脂肪含量升高時(shí),LEP分泌增加,主要通過(guò)降低食欲來(lái)使體質(zhì)量減輕。因此LEP可以用來(lái)改善脂肪代謝障礙患者的餐后飽感形成障礙和與食物攝取有關(guān)的腦電活動(dòng)的抑制障礙等癥狀[9]。

LEP基因突變可以導(dǎo)致LEP的合成與分泌減少,從而引起一系列疾病,其中肥胖癥最多見(jiàn),導(dǎo)致人類早發(fā)性極度肥胖的LEP基因突變屬常染色體隱性突變。早在1950年就發(fā)現(xiàn)了小鼠的一種極度肥胖突變表型,這種小鼠表現(xiàn)為嗜食、少動(dòng)、白色脂肪大量累積和早發(fā)性極度肥胖[10]。1994年首次克隆了小鼠的LEP基因,1995年人的LEP基因被克隆[11?12]?；蛲蛔兓颊弑硇蜑樵绨l(fā)性極度肥胖,并伴有食欲過(guò)盛、性功能減退、T細(xì)胞的功能缺陷從而導(dǎo)致較高的感染率等癥狀。自1997年起,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)因LEP基因突變導(dǎo)致的肥胖癥患者10余例,最早發(fā)現(xiàn)于一個(gè)巴基斯坦家系中,此家系里的兩個(gè)表兄弟的血LEP水平極低(＜1ng/ml),他們攜帶的一個(gè)LEP純合移碼突變(△133G)可以抑制LEP的分泌,從而導(dǎo)致極度肥胖[13]。

1.3 瘦素受體基因

瘦素受體(leptin-receptors,LEPR)基因位于人類第1號(hào)染色體短臂(1p31),其表達(dá)產(chǎn)物是LEPR,屬于細(xì)胞因子受體gp 130家族?，F(xiàn)已鑒定出6種LEPR的異構(gòu)體,即Ra,Rb,Rc,Rd,Re和Rf,可以通過(guò)與LEP結(jié)合來(lái)影響機(jī)體的脂肪代謝從而調(diào)節(jié)機(jī)體的體質(zhì)量,另外還可影響機(jī)體的淋巴造血功能。LEP在脂肪組織中合成后分泌入血,與血液中的LEPRe結(jié)合,形成leptin-Re,后者將LEP帶入脈絡(luò)膜,在此LEP與LEPRa結(jié)合生成leptin-Ra,其將LEP輸送到腦脊液中,而后LEP與廣泛分布于下丘腦的LEPRb結(jié)合生成leptin-Rb,從而啟動(dòng)LEP介導(dǎo)的食欲調(diào)節(jié)途徑。

由于LEPR基因突變屬于常染色體隱性遺傳,所以人群的發(fā)病率非常低。1998年證明了人類LEPR基因的突變會(huì)導(dǎo)致早發(fā)性極度肥胖[14]。2010～2011年相繼發(fā)現(xiàn)了LEPR基因的兩個(gè)突變位點(diǎn),分別是P316T和W646C[15]。

1.4 PTEN基因和16p11.2的缺失

有研究顯示,染色體10缺失磷酸酶和張力蛋白類似物(PTEN)突變基因攜帶者比一般人群肥胖(平均體質(zhì)量指數(shù)的比值為32∶26),PTEN基因的突變會(huì)增加肥胖和癌癥的風(fēng)險(xiǎn),但同時(shí)也降低了因胰島素敏感性降低而導(dǎo)致的2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),除了LEPR,POMC和MC4R等基因的突變外,許多染色體拷貝的改變?cè)诜逝謨和斜仍隗w質(zhì)量正常的兒童中更常見(jiàn)[17]。而在這些患者的染色體拷貝改變中最常見(jiàn)的是16p11.2的缺失。16p11.2的缺失與兒童早發(fā)性肥胖有很大的關(guān)系。16p11.2包含許多基因,其中的一些與神經(jīng)障礙和免疫力障礙相關(guān)。同時(shí),16p11.2中包括SH2B1基因,而該基因編碼的蛋白是胰島素信號(hào)通路的重要分子。另外,SH2B1是LEP信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵的中間物質(zhì),促進(jìn)LEP信號(hào)通路下游的JAK2的激活,防止了飲食誘導(dǎo)的LEP和胰島素抵抗。綜合1062例白種人肥胖癥患者的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn),16p11.2的缺失與嚴(yán)重的早發(fā)性肥胖有很大關(guān)聯(lián)性。

1.5 其他

正如前文提及,前3個(gè)基因均與食欲的中樞系統(tǒng)調(diào)控有關(guān),而在這一調(diào)控途徑中,還涉及另外2個(gè)影響機(jī)體體質(zhì)量的基因：POMC基因和PC1基因。POMC在PC1的催化轉(zhuǎn)變下分解成促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)和α-MSH,后者可與下丘腦中的MC4R結(jié)合,主要通過(guò)抑制食欲來(lái)減少脂肪的含量。2012年在印度發(fā)現(xiàn)一例POMC基因突變(p.Arg86Term)的男孩,表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能減退、食欲過(guò)盛、早發(fā)性肥胖和皮膚色素沉著等癥狀[18]。另一個(gè)食欲的中樞調(diào)控途徑中的蛋白是PC1,2012年的一項(xiàng)研究篩選出了8個(gè)因PC1基因突變引起肥胖癥的位點(diǎn),這8個(gè)非同義突變位點(diǎn)分別是K26E,M125I,T175M,N180S,Y181H,G226R,S325N和T558A[18]。

雖然導(dǎo)致單基因肥胖癥的基因有很大部分是在LEP介導(dǎo)的食欲中樞調(diào)控途徑中,但是還存在其他的相關(guān)基因。編碼過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ2(peroxisome proliferator-activated receptor,PPARγ2)的PPARγ2基因僅在脂肪組織中表達(dá),對(duì)脂肪細(xì)胞分化具有決定性作用[19]。Ristow等在對(duì)121例極度肥胖患者進(jìn)行遺傳分析時(shí)發(fā)現(xiàn)了4例PPARγ2基因突變體[20]。此外,其他幾個(gè)基因的突變,如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1(corticotropin releasing hormone receptor 1,CRHR1)基因,也可以導(dǎo)致單基因肥胖癥。

2 人類單基因肥胖癥的治療

人們已經(jīng)對(duì)單基因肥胖癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)有了較全面的了解,那么理論上就可以在單基因肥胖癥的治療方面有所突破,在如何治療單基因肥胖癥患者的方面,有學(xué)者做了較深入的研究。

對(duì)于極度病態(tài)的肥胖癥患者,減肥手術(shù)是目前最有效的方法,但是在基因突變(比如MC4R基因突變)是否會(huì)影響術(shù)后體質(zhì)量的問(wèn)題上曾有過(guò)激烈的爭(zhēng)論。2012年的一項(xiàng)研究證實(shí)了MC4R基因的突變和多態(tài)性不會(huì)對(duì)減肥手術(shù)后的體質(zhì)量造成影響,這也是首次通過(guò)病例對(duì)照研究對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行的深入分析[21]。除了外科手術(shù)外,藥物治療也是一種有效的途徑。日前,捷克布拉格查爾斯大學(xué)的某項(xiàng)研究結(jié)果表明,西布曲明、5-羥色胺以及去甲腎上腺素重吸收抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可以降低MC4R基因突變攜帶者的體質(zhì)量,同時(shí)改善患者患心血管代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn),該項(xiàng)結(jié)果對(duì)于MC4R基因純合突變者同樣適用[22]。

此外,LEP基因突變?cè)斐傻膯位蚍逝植∫部梢酝ㄟ^(guò)對(duì)病因的控制達(dá)到治療的目的?；颊咄ㄟ^(guò)皮下注射LEP,可以使肥胖癥狀明顯改善,體質(zhì)量下降,且以脂肪的消耗為主,同時(shí)還能減少患者的攝食并對(duì)機(jī)體的免疫功能有所改善。一項(xiàng)在3例LEP缺陷的成人患者身上進(jìn)行的飲食分析表明,在LEP治療之后,患者的總攝食量減少,進(jìn)食的速率減慢,同時(shí)每餐持續(xù)時(shí)間亦有所縮短[23]。

3 總結(jié)和展望

目前,已發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)與單基因肥胖癥有關(guān)的10余個(gè)主要的肥胖基因中,有5個(gè)基因司職編碼與食欲中樞有關(guān)的蛋白質(zhì),并進(jìn)一步調(diào)節(jié)人類的進(jìn)食行為：位于白色脂肪細(xì)胞中LEP基因編碼LEP,當(dāng)體內(nèi)脂肪含量增高時(shí),其分泌增加并與LEPR基因編碼的LEPR相結(jié)合啟動(dòng)傳導(dǎo)通路；POMC基因編碼一種前激素原,PC1可將其分解成ACTH和α-MSH,后者可在下丘腦與MC4R結(jié)合,通過(guò)抑制食欲來(lái)減少人體脂肪含量,若該通路中有一個(gè)或多個(gè)基因發(fā)生突變,則會(huì)直接引起食欲中樞的調(diào)節(jié)失常,進(jìn)而導(dǎo)致人體脂肪含量異常,造成肥胖。除此之外,最新發(fā)現(xiàn)的PTEN基因突變及16p11.2的缺失也會(huì)導(dǎo)致肥胖癥的產(chǎn)生。

縱觀上述事實(shí),除去環(huán)境因素,單就基因方面而言,造成肥胖癥的原因主要還是食欲中樞調(diào)節(jié)障礙和脂肪細(xì)胞分化失常。因此,以食欲中樞和脂肪細(xì)胞分化過(guò)程為靶點(diǎn)的臨床治療以及新型藥物的研發(fā),將極有可能作為將來(lái)單基因肥胖癥治療和控制的熱點(diǎn)。

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