孫 琪,沈淑瓊,高素琴,龔春水,梁 萌*

(1廈門大學(xué)附屬成功醫(yī)院腎內(nèi)科,廈門 361003；2廈門長(zhǎng)庚醫(yī)院腎內(nèi)科,廈門 361002)

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者男性,77歲,既往有糖尿病病史14年,高血壓病史5年余,糖尿病性腎病史3年,2012-03-21因血尿酸高服用別嘌醇(allopurinol,0.1g/d),既往血肌酐160μmol/L左右,于2012-05-01突發(fā)雙手及腹部針尖大小皮疹,伴瘙癢,發(fā)熱,體溫最高38℃,無關(guān)節(jié)腫痛,門診查血尿酸159.6μmol/L,停用別嘌醇,抗過敏、抗感染、保護(hù)毛細(xì)血管、補(bǔ)鈣及對(duì)癥處理,癥狀好轉(zhuǎn)不明顯,逐漸出現(xiàn)全身紅疹伴瘙癢,體溫最高38.4℃,于2012-05-14入住廈門大學(xué)附屬成功醫(yī)院。

1.2 入院后檢查及診斷

入院查體：體溫37.9℃,脈搏98次/min,呼吸24次/min,服降壓藥后血壓118/62mmHg(1mmHg＝0.133kPa)。神志清晰,慢性病容,除面部外全身其他部位大片皮疹,呈鮮紅色,融合成片,部分表面可見針眼大小水泡,上肢可見黃豆大水泡數(shù)個(gè),四肢輕度水腫,全身淺表淋巴結(jié)無腫大及壓痛。咽部不紅,扁桃體無腫大,雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及濕性啰音,心率98次/min,律齊,未聞及病理性雜音,足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱,雙下肢無水腫。尿常規(guī)：蛋白(++),潛血陰性,白細(xì)胞陰性。超敏C反應(yīng)蛋白133mg/L。血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.6×1012/L,血小板計(jì)數(shù)218×109/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.10×109/L,中性粒細(xì)胞77.5%,嗜酸性粒細(xì)胞0.31×109/L；生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶56U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶22U/L,尿素27.5mmol/L,肌酐381.0μmol/L,胱抑素C 7.69mg/L,二氧化碳16mmol/L,葡萄糖12.48mmol/L,鈉133.0mmol/L,肌酸激酶44U/L,三酰甘油3.32mmol/L,尿酸526.2μmol/L,鐵飽和度25.1%。診斷：(1)別嘌醇超敏綜合征(allopurinol hypersensitivity syndrome,AHS),急性腎損傷；(2)急性過敏性間質(zhì)性腎炎；(3)2型糖尿病,糖尿病性腎??；(4)高血壓3級(jí),極高危；(5)肺部感染；(6)雙側(cè)股動(dòng)脈支架置入術(shù)后；(7)完全性左束支傳導(dǎo)阻滯。

1.3 治療經(jīng)過

入院后患者逐漸出現(xiàn)尿量減少,全身水腫加重,5月15日尿量＜400ml,血肌酐升至488.0μmol/L,全身皮疹加重,經(jīng)腎內(nèi)科會(huì)診后立即右側(cè)頸內(nèi)靜脈置管,血液灌流2h、血漿置換2000ml,并行激素沖擊治療及連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT),連續(xù)2d,2012-05-17之后皮疹漸增多,顏面部及雙上肢融合成片,四肢皮膚可見散在張力性水泡,血壓繼續(xù)增高,中心靜脈壓升高,患者訴胸悶、氣喘,聽診患者雙肺可聞及濕性啰音,繼續(xù)給予激素沖擊、血漿置換、CRRT、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。7d后病情穩(wěn)定,皮疹漸消退,血壓恢復(fù)既往水平,中心靜脈壓降至正常范圍,胸悶、氣喘緩解,每日尿量＞1000ml,停止CRRT。(1)抗過敏。患者入院后皮疹進(jìn)行性加重,及時(shí)給予甲潑尼龍(methylprednisolone)沖擊治療,5月14日氫化可的松(hydrocortisone)300mg,5月15日至22日,甲潑尼龍依次200,320,460,200,200,160,80,60mg,5月23日起,甲潑尼龍40mg維持；(2)組合式血液凈化。入院后2012-05-15先予血液灌流1次,再行血漿置換,每次2L,每次2h,共行7次血漿置換,并行連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)。5月15日開始72h連續(xù)不間斷血液濾過,5月17日患者顏面部及雙上肢皮疹融合成片,四肢皮膚可見散在張力性水泡,血壓繼續(xù)增高,中心靜脈壓升高,患者訴胸悶、氣喘,聽診患者雙肺可聞及濕性啰音,肝功能較前進(jìn)展,繼續(xù)給予激素沖擊、血漿置換、CRRT、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。CRRT逐漸改為每日12h和10h,5月22日停用CVVH。(3)抗感染。5月14日予注射用哌拉西林(piperacillin)/舒巴坦鈉(sulbactam)3.75g/次,2次/d；16日開始予注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(舒普深,cefoperazone sodium and sulbactam sodium,Sulperazon)3.0g/次,2次/d,5月24日改為1.5g/次,1次/12h。(4)靜脈注射人免疫球蛋白：5月15日至16日予5瓶(12.5g/d),17日至20日予11瓶(27.5g/d),21日至25日予5瓶(12.5g/d)。(5)控制血糖：根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)水平,胰島素控制血糖。

1.4 結(jié) 果

2012-05-22患者皮疹基本消退,肝功能恢復(fù)正常,血肌酐恢復(fù)至既往水平,于2012-06-08出院。出院后患者激素逐月減量,于半年后完全停用,繼續(xù)予降糖、降壓、保腎及用結(jié)腸透析機(jī)行全段結(jié)腸透析及中藥保留灌腸,2次/周,至今已1年。2013年8月初患者復(fù)查血肌酐180.00μmol/L、尿酸348.00μmol/L,血紅蛋白120.00g/L,肝功能正常。

2 討 論

別嘌醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體,別嘌醇及其代謝產(chǎn)物異黃嘌呤均能抑制黃嘌呤氧化酶,使次黃嘌呤及黃嘌呤不能轉(zhuǎn)化為尿酸,即尿酸合成減少從而降低血尿酸濃度。由于其半衰期長(zhǎng)(14～28h),代謝產(chǎn)物不易排出體外,且與原型藥物共同構(gòu)成過敏原而延長(zhǎng)過敏反應(yīng),因此其引起的重癥藥疹病程長(zhǎng),易反復(fù)。

AHS發(fā)生機(jī)制目前仍不明確,可能與藥物代謝動(dòng)力學(xué)受損及藥物代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積有關(guān)[1]。有分析認(rèn)為別嘌醇的代謝產(chǎn)物別嘌二醇與人體的核糖核酸結(jié)合形成別嘌醇核糖核苷酸,作為抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體,該抗體與體內(nèi)正常嘌呤、核糖核蛋白和核酸起交叉免疫反應(yīng),導(dǎo)致病程超過抗原本身持續(xù)時(shí)間[2]。而生物基因組學(xué)研究顯示,別嘌醇誘發(fā)的史蒂芬-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)與中毒性表皮壞死溶離征(toxic epidermal necrolysis,TEN)皮膚反應(yīng)與患者攜帶的人類白細(xì)胞抗原(基因型座)B[human leukocyte antigen(locus)B,HLA-B*5801]有高度的相關(guān)性。一項(xiàng)臺(tái)灣的研究表明,51例因服用別嘌醇而發(fā)生重癥過敏的患者全部攜帶HLA-B*5801,攜帶率為100%；而納入研究的135例不過敏患者僅15%攜帶此基因。因此,HLA-B*5801攜帶者較非攜帶者有超過500倍的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)對(duì)別嘌醇產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)[2-5]。

對(duì)肝腎功能不全的患者和老年人應(yīng)慎用別嘌醇,并應(yīng)減少劑量。本例患者入院前用別嘌醇0.10g/d,根據(jù)患者入院前血肌酐,估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)為35.94ml/min,此劑量無過錯(cuò),別嘌醇在體內(nèi)蓄積與高齡、糖尿病性腎病、動(dòng)脈硬化、慢性腎功能不全都有關(guān)系。

別嘌醇與哌拉西林、阿莫西林(amoxicillin)等β內(nèi)酰胺類藥物合用會(huì)使皮疹發(fā)生率增高,皮損加重。本例患者在已有皮疹情況下使用哌拉西林/舒巴坦鈉致使癥狀進(jìn)一步加重,治療更為困難。

近來已有用大劑量免疫球蛋白靜脈沖擊療法治療重癥藥疹的報(bào)道[6],對(duì)該患者的治療除了停藥別嘌醇、激素抗過敏、保肝、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、加強(qiáng)皮膚黏膜護(hù)理外,筆者及時(shí)采用丙種球蛋白沖擊、組合式血液凈化法(即血液灌流聯(lián)合血漿置換、連續(xù)性血液濾過)治療,患者皮疹漸消退,肝腎功能恢復(fù)至發(fā)病前水平。在別嘌醇引起的藥疹治療中加用血液灌流治療,能清除體內(nèi)蓄積的過敏藥物及其代謝產(chǎn)物[7]。血漿置換是將血液分離為血漿和細(xì)胞成分,棄去血漿,把細(xì)胞成分和所需補(bǔ)充的白蛋白、新鮮血漿及平衡液等輸回體內(nèi),達(dá)到清除毒素的目的。適用于清除與血漿蛋白結(jié)合率高(＞60%),又不易被血透或血液灌流所清除的藥物、毒物或其他疾病因子。本例患者在入院時(shí)已存在肺部感染,入院后因尿量減少、出現(xiàn)心功能衰竭,經(jīng)抗生素治療同時(shí)聯(lián)合CVVH治療,最終搶救成功。CVVH具有常規(guī)血液透析所無法比擬的優(yōu)勢(shì),其血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、溶質(zhì)清除率高,為營(yíng)養(yǎng)支持及靜脈用藥提供了充足的保障,還可清除炎癥介質(zhì)。

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