江小成 魯誼 姜春巖

NSAIDs及選擇性COX－2抑制劑對骨、肌腱、韌帶愈合影響的研究進展

江小成 魯誼 姜春巖

非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）可通過降低環(huán)氧合酶活性抑制前列腺素（prostaglandin，PGs）的合成，從而降低組織的炎癥反應程度，并減輕患者的疼痛反應。其中，環(huán)氧合酶是催化花生四烯酸轉換為PGs和相關化合物的限速酶。目前已知的環(huán)氧合酶有3種：COX－1、COX－2、COX－3。其中，COX－1屬于“管家基因”，可在全身大部分組織中持續(xù)表達，調節(jié)生理性PGs的合成；COX－2是“誘導型基因”，在人體大部分組織中為誘導性表達，常在炎癥、創(chuàng)傷及疼痛情況下由促炎性因子誘導表達；而COX－3則是近年在狗和大鼠實驗中發(fā)現，可能與吲哚美辛誘導的低溫麻醉及痛覺缺失有關的一種COX的新亞型［1－2］。

傳統(tǒng)的NSAIDs如阿司匹林、吲哚美辛等對COX－1和COX－2無選擇性，可引起多種副作用。最常見的是胃腸道系統(tǒng)并發(fā)癥，如胃腸道出血和穿孔，嚴重時可致命，僅在1997年，美國就有16 500人死于NSAIDs相關性消化道出血［3］。1999年，塞來昔布和羅非昔布作為第一種選擇性COX－2抑制劑廣泛應用于臨床，并在鎮(zhèn)痛的同時可消除由抑制COX－1而產生的胃腸功能副反應，所以目前被廣泛的應用于肌肉骨骼系統(tǒng)疾病中。然而，近些年有研究認為這些藥物可能會通過抑制PGs的產生從而影響骨、韌帶、肌腱的正常愈合過程。并有大量相關動物實驗對其展開了研究。而本文將對NSAIDs及選擇性COX－2抑制劑對骨骼系統(tǒng)產生的影響展開綜述。

一、PGs在骨代謝中的作用

骨骼是一類代謝活躍的器官，目前已經有多個研究證實PGs可以用來調節(jié)成骨細胞及破骨細胞在正常骨代謝和骨愈合過程中的功能［4－6］。例如，在一項大鼠股骨的體外培養(yǎng)實驗中，Sun等［7］發(fā)現，PGs的合成和濃度的變化與骨小梁再生的數量及骨愈合速度呈正相關。而成骨細胞產生的PGs絕大部分為PGE2，并作用于人體內4種受體亞型（EP1R，EP3R，EP2R，EP4R），其中后兩種亞型已被證實在大鼠骨組織及成骨細胞中，主要發(fā)揮著骨形成及骨吸收的作用［814］。而Jee等［9］于1997年發(fā)現，PGE2可增加骨－骨之間的連接強度并且能誘導非板層骨的形成。此外，在一些研究中已被證實，對于嬰幼兒及某些動物，規(guī)范化使用PGE2可刺激骨形成及增加骨量［15－18］。而 Keller等［19］發(fā)現，在向兔體內注射PGE2時，可導致兔骨骼、骨髓及下肢肌肉的血流量增加。此外，他還發(fā)現，PGE2可對愈合組織產生劑量依賴性的刺激［20］。同時，Norrdin等［21－22］在對狗的2項研究中發(fā)現，規(guī)范化使用PGE2可增加狗損傷肋骨愈合骨面的礦化面積、骨膜內的骨形成速率、及皮質骨骨內膜的重吸收速率，從而增快整個骨骼重塑的速度。

此外，Raisz等［23］發(fā)現PGs還可介導由力學刺激引起的骨骼重塑反應。并且Sakuma等［24］在小鼠成骨細胞試驗中還證實，PGs可在骨代謝反應中刺激cAMP的產生同時誘導 COX－2的生成。而 Mungo和 Plotquin等［25－26］發(fā)現，在骨骼的病理條件下，如慢性骨髓炎、骨樣骨瘤等，也可發(fā)現病變組織內有大量PGE2的生成，這可能與成骨細胞和破骨細胞的活性增加有關。

由此可見，有大量的證據表明，PGs在骨代謝中起著重要的作用。

二、NSAIDs對骨折愈合的影響

目前，關于NSAIDs對骨折愈合的影響，研究結果不盡相同。Bo等［27］第一次在大鼠股骨實驗中測試了吲哚美辛對骨折愈合的影響。實驗結果表明，骨折愈合過程中使用吲哚美辛可導致骨折延遲愈合，并且會伴發(fā)持續(xù)性骨折血腫，股骨斷端的成角增加以及生物力學屬性的減少等。但值得注意的是，吲哚美辛同時增加骨折愈合組織內膠原蛋白的含量；而與此結果相反，Huo等［28］發(fā)現，在使用布洛芬治療大鼠股骨骨折時，藥物對骨折的愈合過程并無明顯影響；而在另一項研究中，Altman等［29］發(fā)現，在大鼠股骨骨折愈合期給予布洛芬或吲哚美辛時，布洛芬和吲哚美辛均會對愈合過程造成損害。所以，對于NSAIDs可對骨愈合產生的影響仍然存在爭論。

三、選擇性COX－2抑制劑對骨折愈合的影響

隨著90年代塞來昔布和羅非昔布的面世，關于選擇性COX－2抑制劑的實驗得以展開。Simon等［1］在對大鼠股骨骨折進行的一項實驗中發(fā)現，使用羅非昔布的成年雄性大鼠，在對其進行骨折愈合組織的組織學評估、放射學觀察以及扭轉力學性能試驗后。結果顯示，羅非昔布對骨折的愈合可產生損害；而在同一個實驗中，他們還發(fā)現，骨折大鼠在使用塞來昔布或吲哚美辛后，在組織學及影像學評估中可導致骨折愈合過程受損，但愈合骨組織的力學性能與空白對照組相比并沒有明顯的差異。而為了證實COX－2對正常骨折愈合過程中的必要性，Simon對COX－1和COX－2基因敲除小鼠分別進行了一項股骨骨折愈合實驗，并對小鼠的骨愈合組織進行了組織學及影像學評估［1］。結果顯示對于COX－1基因敲除小鼠，其骨折愈合過程未受基因因素影響，而對于COX－2基因敲除小鼠，其骨折愈合過程相比于正常小鼠則嚴重受損。結果顯示出COX－2在正常骨折愈合過程中發(fā)揮了重要作用。

還有一些研究認為，選擇性COX－2抑制劑僅僅會延遲骨愈合過程，并不會完全抑制骨愈合。Altman等［29］在一項大鼠股骨骨折愈合實驗中對吲哚美辛及塞來昔布進行了研究。結果顯示，吲哚美辛可延遲骨愈合過程，而塞來昔布僅導致術后第4周和第8周時愈合骨組織組織學變化，而在術后第12周，塞來昔布組實驗大鼠與對照組大鼠的骨折愈合過程并無顯著性差異。而在另一項研究中，Bergenstock等［30］給予股骨骨折后大鼠口服酮咯酸或帕瑞昔布治療。結果顯示，口服酮咯酸的大鼠在骨折后第3周和第5周時的骨骼力學屬性（剪切力）顯著降低，而口服帕瑞昔布組大鼠僅在高劑量亞組內第3周時導致力學屬性（剪切力）的下降，而第5周時可導致結構屬性（最終強度）的下降。

目前，關于COX－2抑制劑損害骨折愈合的機制尚不清楚。一種解釋認為，NSAIDs的鎮(zhèn)痛效果作用于動物時，可能會使得動物在愈合過程中過早使用患肢，從而導致再次受傷或者骨折不愈合。而Bergenstock等［30］為了證明此假說進行了一項實驗，在該實驗中，作者分別于骨折后前10d對大鼠分別使用塞來昔布以及對乙酰氨基酚，并于骨折后第8周通過影像學測量及扭轉力機械實驗對骨骼愈合情況進行評估。結果顯示，塞來昔布可顯著損害骨愈合效果，而對乙酰氨基酚則沒有。而這實驗結果也表明鎮(zhèn)痛效果并不是塞來昔布或NSAIDs治療骨折時導致骨折愈合受損的主要原因。另一種觀點認為，選擇性COX－2抑制劑可明顯降低COX－2依賴性PGs水平，從而降低骨折部位的炎癥反應，但這也可能減輕細胞內信號傳導，從而對骨折愈合有所影響，并且PGs能夠促進愈合組織內的血管生成，而這無疑也可能是選擇性COX－2抑制劑損害骨折愈合過程的一部分原因。而Mumaghan等［31］在研究大鼠骨折時發(fā)現，在使用羅非昔布治療大鼠骨折時（5mg·kg－1·d－1），大鼠骨折區(qū)域內的血流量明顯減少，且大鼠的骨骼愈合過程受到損害。間接的證明了這種觀點。但目前關于COX－2抑制劑對骨愈合的的影響仍然存在爭論。

四、人體內NSAIDs治療對骨折的影響

目前關于NSAIDs對人體內骨折愈合影響的研究較少。Adolphson等［32］發(fā)現，在21例使用吡羅昔康治療的Colles骨折患者中，有6例最終骨骼不愈合。與之相對應的是，在對照組中未使用吡羅昔康的21例Colles骨折患者中，并沒有出現骨骼不愈合的情況。此外，Giannoudis等［33］對32例股骨骨折不愈合及67例股骨骨折愈合患者進行了一項多因素分析研究。結果表明，骨折不愈合發(fā)生率與NSAIDs的使用呈顯著性正相關，在32例骨折不愈合的患者中有20例患者曾使用NSAIDs，而在67例股骨骨折愈合的患者中，僅有9例曾使用NSAIDs。此外，Burd等［34］在一項前瞻性研究中發(fā)現，使用吲哚美辛組患者，有29%的患者最后出現骨折不愈合，而未使用吲哚美辛組患者中，骨折不愈合比例僅占7%，這也能間接證明NSAIDs的使用可能會損害人體內骨折愈合過程。

五、NSAIDs對韌帶和肌腱愈合的影響

對于NSAIDs對肌腱或者韌帶愈合的影響，目前相關性的動物實驗結果存在較大差異。Dahners等［35］曾對膝關節(jié)內側副韌帶損傷的大鼠使用NSAIDs，并在損傷后的第14天對大鼠進行韌帶愈合的評估。結果顯示：吡羅昔康治療能夠明顯增加膝關節(jié)內側副韌帶愈合后的生物力學強度［35］，而與此相反，使用塞來昔布治療時則會明顯影響韌帶的愈合［36］。而 對 于 使 用 羅 非 昔 布、SC－560（COX－1 選 擇 性NSAID）、萘普生及對乙酰氨基酚治療的韌帶，愈合效果則與空白對照組大鼠無明顯差異［37－38］。而在另一項研究中，Warden等［39］也評估了塞來昔布對大鼠膝關節(jié)內側副韌帶愈合的影響。結果顯示：在傷后第2周，塞來昔布治療組大鼠愈合的韌帶的生物力學性能有明顯降低，而在傷后第4周及傷后第12周時，生物力學性能的無顯著性差異。與之相反，Forslund等［40］在大鼠跟腱愈合實驗中發(fā)現，吲哚美辛及塞來昔布的治療可減少大鼠愈合肌腱的橫截面積，但能增加肌腱的抗拉力負荷。而Yuan等［41］也通過實驗證明了這一結論。綜上所述，目前對于NSAIDs對肌腱或者韌帶愈合的影響仍然存在爭議。

六、選擇性COX－2抑制劑對韌帶及肌腱愈合的影響

選擇性COX－2抑制劑還沒有在韌帶和腱愈合模型得到廣泛的評價，Marsolais等［42］在一項大鼠跟腱離斷模型中發(fā)現，帕瑞昔布在肌腱修復術后早期（1～5d）會對愈合過程產生不利的影響，但會改善術后中晚期（6～14d）肌腱重塑的狀況。而吲哚美辛和塞來昔布可促進大鼠跟腱離斷后的修復［43］。而在另一項研究中，Elder等［36］發(fā)現，對于修復術后前6d使用塞來昔布的實驗組大鼠，其在術后14d的失效負荷比對照組大鼠小32%。在相同的模型的實驗中，SC－560（相對選擇性COX－1抑制劑）則對愈合韌帶的失效負荷沒有影響［37，43］。近年來，有部分研究結果顯示，塞來昔布和其他Elder可能會損害肌腱－骨愈合。Ferry等［44］在一項大鼠模型研究中發(fā)現，在肩袖撕裂愈合過程中使用塞來昔布或吲哚美辛會顯著抑制肩袖修復效果，并會降低愈合肌腱的最大失效負荷。而Ferry等［44］發(fā)現，塞來昔布、伐地考昔、并吡羅昔康會對術后第14天肌腱－骨的愈合產生損害。這些實驗結果表明，腱－骨愈合與簡單的肌腱或韌帶撕裂傷相比，在治療時可能更容易受到NSAIDs的抑制。

此外，還有一種觀點認為，Elder在肌腱修復時，可通過減少肌腱與腱鞘之間的黏連而有益于肌腱的愈合。Kulick等［45］在研究靈長類動物中布洛芬在治療中對部分撕裂的肌腱愈合的影響的實驗中發(fā)現，布洛芬治療組中肌腱與腱鞘間滑動所需的力與對照組相比有明顯的下降。表明Elder可減少損傷引起的炎癥反應，并減輕黏連，能盡早恢復關節(jié)的流動性。

七、討論

臨床前模型已經表明，NSAIDs和選擇性COX－2抑制劑可能會損害骨骼、肌腱、韌帶的愈合。然而，對于多種不同物種的研究分析，實驗結果存在廣泛的差異性，且藥物的作用機制還是存在著爭議，可能與其能降低PGE2的表達或者直接降低成骨細胞的增值能力有關。

目前可用的臨床前動物實驗數據與人體內藥物產生作用之間關系是未知的，原因：（1）目前對于非選擇性NSAIDs或選擇性COX－2抑制劑對骨愈合產生的影響，并無相關的大樣本、隨機、對照臨床實驗報告；（2）關于非選擇性NSAIDs或選擇性COX－2抑制劑對于骨、肌腱及韌帶的長期愈合效果，臨床前動物實驗結果并不一致；（3）種內和種間對藥物的劑量及靈敏度存在差異；（4）對于全身及受傷區(qū)域內影響骨、肌腱及韌帶的愈合其他因素存在不確定性；（5）對于基本條件（年齡、骨轉換率、疾病因素）對骨愈合的影響目前尚不確定；（6）目前在實驗動物模型及臨床應用之間，使用的藥物在劑量及持續(xù)時間水平之間存在差異。

綜上所述，PGs是參與正常骨愈合和病理生理學動態(tài)過程的重要因素之一。盡管其產生的作用很明顯，但在缺乏COX－2活性的情況下，仍然存在潛在的替代機制用以維持正常骨功能。COX－1可在正常骨組織中持續(xù)性表達，而COX－2在骨愈合的炎癥初期或者骨組織處于腫瘤等病理情況下被大量表達。非選擇性Elder和選擇性COX－2抑制劑都能抑制COX－2的合成。目前對于這兩種藥物對骨、韌帶、肌腱愈合產生的影響，臨床前實驗結果不盡相同。目前對此兩種藥物對骨、肌腱及韌帶愈合產生的影響，缺乏大樣本臨床對照試驗。從目前的實驗結果而言，非選擇性Elder和選擇性COX－2抑制劑對骨、韌帶、肌腱愈合產生的效果相同。

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2013－06－15）

（本文編輯：李靜）

10．3877／cma．j．issn．2095－5790．2014．01．012

100035 北京積水潭醫(yī)院運動醫(yī)學科

姜春巖，Email：chunyanj＠hotmail．com

江小成，魯誼，姜春巖．NSAIDs及選擇性COX－2抑制劑對骨、肌腱、韌帶愈合影響的研究進展［J／CD］．中華肩肘外科電子雜志，2014，2（1）：59－62．