羅慶偉劉黎明綜述 田小林審校

作者單位：436000 鄂州1湖北省鄂州市中心醫(yī)院普通外科；541004 桂林2桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普通外科

綜述

胃肝樣腺癌的研究進(jìn)展

羅慶偉1劉黎明1綜述 田小林2審校

作者單位：436000 鄂州1湖北省鄂州市中心醫(yī)院普通外科；541004 桂林2桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普通外科

胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是胃癌中一種特殊而少見(jiàn)的亞型，屬于產(chǎn)生AFP胃癌中一種獨(dú)特類(lèi)型，有其特有的生物學(xué)特性及臨床特點(diǎn)，臨床上易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。研究HAS的生物學(xué)特性、病理組織學(xué)特點(diǎn)及臨床診斷和治療，對(duì)提高其認(rèn)識(shí)、早期診斷和治療有重要意義。本文就HAS的研究進(jìn)展作一綜述。

胃腫瘤；病理組織學(xué)；臨床診斷；治療

肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是一種組織學(xué)類(lèi)似于肝細(xì)胞癌的肝外腫瘤，可發(fā)生于胸腺、肺、胰腺、食管、子宮、膽囊、胃、結(jié)腸、膀胱和卵巢等多種臟器［1，2］，最常見(jiàn)的臟器是胃。胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是胃癌中一個(gè)獨(dú)特亞型，占胃癌的0.3%～1%［3］，其原發(fā)于胃黏膜，且有肝細(xì)胞癌樣分化、腺癌特征的原發(fā)性胃癌，伴有血清甲胎蛋白（AFP）升高，α1-抗胰蛋白酶（α1-AAT）、α1-抗糜蛋白酶（α1-ACT）陽(yáng)性，是一種惡性度高、預(yù)后差的低分化腫瘤。在歐美國(guó)家HAS發(fā)生率高，而日本的發(fā)生率較低，中國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，但目前尚無(wú)關(guān)于HAS流行病學(xué)的報(bào)道。本文探討HAS的組織生物學(xué)特性、病理及免疫組織學(xué)特點(diǎn)，提高對(duì)HAS的認(rèn)識(shí)，為臨床診治提供指導(dǎo)。

1 HAS的組織生物學(xué)特性

1970年Bourreille等［4］首次報(bào)道血清甲胎蛋白升高伴肝轉(zhuǎn)移的胃癌。1985年Ishikura等［5］首次提出HAS的概念，并延用至今。1988年我國(guó)王孝廉［6］首次報(bào)道該病。1990年Ooi稱(chēng)其為胃胚胎細(xì)胞癌。

目前對(duì)HAS組織起源、發(fā)生機(jī)制的研究仍在進(jìn)行中，對(duì)其發(fā)生機(jī)制的研究有：⑴Ishikura等［7］研究報(bào)道，胃肝樣腺癌起源于非生殖細(xì)胞，為產(chǎn)生AFP的內(nèi)胚層腫瘤的一個(gè)組織學(xué)亞型；⑵Motoyama等［8］研究報(bào)道HAS可能來(lái)源于異位在胃黏膜內(nèi)的肝細(xì)胞化生；⑶胃和肝組織均是從胚胎原始的前腸干細(xì)胞分化而來(lái)。Morimoto等［9］研究認(rèn)為胃與肝同源及分化紊亂而最終出現(xiàn)肝癌樣分化，形成肝癌樣分化區(qū)，區(qū)域中的癌細(xì)胞可產(chǎn)生大量AFP、α1-AAT、α1-ACT等，其中低分化者可失去肝細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)形成瘤巨細(xì)胞［10］；高分化者可產(chǎn)生膽汁。⑷Akiyama等［11］研究發(fā)現(xiàn)HAC和管狀腺癌有同源性，兩種癌均出現(xiàn)X染色體和 p53雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。認(rèn)為基因的變異使腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中組織形態(tài)學(xué)發(fā)生改變及同時(shí)獲得產(chǎn)生AFP的能力。⑸有研究［12］提出HAS是位于胃組織中的DNS細(xì)胞發(fā)生惡變的結(jié)果。

2 HAS的病理組織學(xué)及免疫組化特點(diǎn)

HAS原發(fā)于胃黏膜腺體，其腫瘤細(xì)胞在組織形態(tài)學(xué)上一般由兩個(gè)區(qū)域構(gòu)成，即腺癌區(qū)和肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)。腺癌區(qū)以低分化、低-中分化管狀腺樣分化居多，部分呈乳頭狀腺樣分化。肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)為特征性區(qū)域，呈肝細(xì)胞癌樣分化，其特點(diǎn)為癌細(xì)胞的形態(tài)特點(diǎn)及排列呈原發(fā)性肝癌樣表現(xiàn)，即細(xì)胞大，細(xì)胞呈多邊形，細(xì)胞質(zhì)豐富；呈梁索狀、實(shí)體狀和巢狀，其間被纖維血竇間質(zhì)分割；二者之間存在逐漸移行或相互交叉的過(guò)程［13］；在肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)常發(fā)現(xiàn)嗜酸性玻璃樣PAS陽(yáng)性小體。部分癌細(xì)胞周?chē)梢?jiàn)脂肪變、膽汁樣物質(zhì)。其超微結(jié)構(gòu)顯示兩個(gè)區(qū)域內(nèi)癌細(xì)胞表面有微絨毛，呈腸上皮型分化改變，細(xì)胞膜連接處有連接復(fù)合體，癌細(xì)胞圍成管腔狀，形態(tài)類(lèi)似于毛細(xì)膽管，?？梢?jiàn)脈管腔內(nèi)有癌栓形成。HAS有嗜血管特征［14，15］。在病變組織的深層常發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌樣分化組織，呈片塊狀或結(jié)節(jié)狀。

HAS的免疫組化染色特點(diǎn)是：⑴AFP、CEA、α1-AAT、 α1-ACT表型陽(yáng)性。AFP陽(yáng)性反應(yīng)物質(zhì)常位于細(xì)胞質(zhì)，主要在肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)中表達(dá)。CEA陽(yáng)性反應(yīng)物質(zhì)主要位于細(xì)胞膜及部分細(xì)胞質(zhì)，主要在腺癌表達(dá)居多。α1-AAT、α1-ACT主要在肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)中的癌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。⑵CA199可部分呈陽(yáng)性。⑶磷脂酞肌醇蛋白聚糖3（glypican-3，GPC-3）在肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)中表達(dá)陽(yáng)性，其特異性較AFP及HepPar1高。GPC-3是一種硫酸乙酞肝素蛋白聚糖,錨定于細(xì)胞膜表面,即使結(jié)構(gòu)破壞時(shí),也不影響免疫組化檢查結(jié)果。⑷CK19在肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)中多呈陽(yáng)性，但特異性差。⑸少數(shù)病例表達(dá)CK7、CK20、CK8/CK18、CDX-2，無(wú)明顯特異性。⑹p21、p53、Ki-67基因的檢測(cè)可評(píng)判其預(yù)后。張佃乾等［16］報(bào)道HAS的p21基因蛋白陽(yáng)性表達(dá)率、p21基因蛋白陽(yáng)性的HAS淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均明顯高于普通型胃腺癌，故p21基因?qū)ε袛郒AS的惡性程度和預(yù)后有重要意義。p53基因在HAS中亦有陽(yáng)性表達(dá)。Ki-67標(biāo)志指數(shù)（Ki-67 LI）常常作為腫瘤生長(zhǎng)的指標(biāo)。研究顯示［15］HAS的平均Ki-67 LI顯著高于普通胃癌組。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)HAS的特異性基因檢測(cè)的研究將更加深入。⑺神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物在部分HAS中表達(dá)陽(yáng)性。研究顯示腫瘤中發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)局灶伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化［17］。

3 HAS與血清AFP的關(guān)系

血清AFP的表達(dá)是HAC的一個(gè)特征性表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道有1.3%～15%的胃癌產(chǎn)生AFP，而HAS占大部分。血清AFP顯著升高是HAS的重要檢驗(yàn)指標(biāo)，HAS患者血清AFP大多數(shù)升高的原因，根據(jù)目前研究報(bào)道考慮有以下因素：⑴不同組織產(chǎn)生的AFP與刀豆素（COA）的結(jié)合率不同。HAS的肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)產(chǎn)生的AFP與COA結(jié)合率為90%；胃癌細(xì)胞本身產(chǎn)生的AFP與COA的結(jié)合率＜50%。⑵胃癌肝轉(zhuǎn)移灶周?chē)律蛟錾母渭?xì)胞能產(chǎn)生AFP。研究顯示并不是所有的HAS都產(chǎn)生AFP，但HAS會(huì)產(chǎn)生其他肝細(xì)胞產(chǎn)物,如α1-AAT、凝血素等。研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)AFP的變化可評(píng)價(jià)HAS的治療效果及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。

4 HAS的臨床特點(diǎn)

HAS以男性患者居多，男女比例約為2∶1，年齡以中老年為主。原發(fā)灶多位于胃竇部，其次是胃體部，胃底賁門(mén)部少見(jiàn)，以浸潤(rùn)潰瘍型為主。HAS的特征性臨床表現(xiàn)為血清AFP常常升高，肝轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，預(yù)后差，5年生存率僅為10%左右。臨床表現(xiàn)以消化道癥狀為主，就診時(shí)病情往往已屬于中晚期。病理多為低分化腺癌,惡性程度高,侵襲性較強(qiáng),易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,癌組織周?chē)軆?nèi)多見(jiàn)癌栓。

5 HAS的診斷及鑒別診斷

5.1 診斷

HAS確診的金標(biāo)準(zhǔn)是病理檢查，病檢中發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)。產(chǎn)生AFP是HAS的一個(gè)重要特征，但不是必備條件。因?yàn)槭紫炔皇撬挟a(chǎn)生AFP的胃癌都是肝樣腺癌。研究顯示腸化的胃黏膜也能產(chǎn)生AFP，即使AFP陰性，但病檢中具有肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)仍為HAS。因胃鏡活檢取材過(guò)淺，以致HAS術(shù)前確診率低，故確診多在術(shù)后。

5.2 鑒別診斷

5.2.1 與原發(fā)性肝癌（primary liver cancer,PLC）的鑒別

臨床上以肝臟占位為首發(fā)癥狀的病例，應(yīng)與PLC互相鑒別。⑴PLC多伴有肝硬化，以單發(fā)結(jié)節(jié)為主，HAS的肝轉(zhuǎn)移常為多發(fā)結(jié)節(jié)，在肝臟漿膜面形成凹陷；⑵PLC一般無(wú)腺癌成分；⑶胃侵及組織層次不同，HAS多在胃黏膜表面浸潤(rùn)生長(zhǎng)，而肝癌轉(zhuǎn)移至胃者則先侵及胃的漿膜層；⑷免疫組化標(biāo)志物在HAS、PLC中的表達(dá)不同［18］。HAS中g(shù)lypican-3、AFP、CK19的陽(yáng)性率高，PLC中g(shù)lypican-3、hepatocyte的陽(yáng)性率高。兩者鑒別仍需結(jié)合臨床病史、影像學(xué)檢查［19］、內(nèi)鏡檢查和免疫組化檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。

5.2.2 HAS肝轉(zhuǎn)移與肝癌胃轉(zhuǎn)移的鑒別 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)⑴兩者發(fā)生的概率不同。胃癌合并肝轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，但肝癌伴胃轉(zhuǎn)移的概率極低。⑵PLC患者多有肝炎、肝硬化病史，而HAS往往無(wú)肝臟基礎(chǔ)性病變。⑶一個(gè)單發(fā)的胃腫瘤伴多發(fā)性肝腫瘤,應(yīng)考慮為HAS居多；若胃腫瘤為多發(fā)性，而肝腫瘤病灶為單個(gè)或多個(gè)，則應(yīng)考慮肝癌伴胃轉(zhuǎn)移。⑷PET-CT的應(yīng)用對(duì)原發(fā)病灶的確診、鑒別診斷有重要作用。

6 HAS的治療

HAS的治療原則是以手術(shù)為主的綜合治療，其次是化療和介入治療。

6.1 手術(shù)治療

根治性手術(shù)是延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的最好手段。胃癌根治術(shù)是HAS的首選治療方法［20］。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生部位、病變范圍、浸潤(rùn)深度和生物學(xué)行為等因素均對(duì)手術(shù)有一定的影響,即使出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療仍有積極的意義。Zhang等［21］研究報(bào)道根治性切除可以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，手術(shù)的徹底性明顯影響預(yù)后，手術(shù)中應(yīng)積極切除原發(fā)灶，并清掃周?chē)馨徒Y(jié)。對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶建議予以切除，無(wú)法切除者建議行介入治療，術(shù)后結(jié)合全身有效地化療。

6.2 化療

HAS就診時(shí)病情多屬進(jìn)展期，手術(shù)根治率較低，化療是重要的治療措施。目前對(duì)化療沒(méi)有統(tǒng)一方案。HAS對(duì)化療藥物的選擇往往要兼顧針對(duì)胃癌、肝癌兩種特性的藥物。目前臨床上首選以5-FU、絲裂霉素（MMC）為主的化療方案。Kochi等［22］曾報(bào)道應(yīng)用FLEP方案［5-FU、亞葉酸鈣（LV）、表阿霉素（EPI）和順鉑（DDP）］對(duì)臨床IV期、已不能手術(shù)治療的HAS患者進(jìn)行化療，取得了一定的療效。Takeyama等［23］報(bào)道1例HAS伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，通過(guò)應(yīng)用TS-1+紫杉醇、5-FU+紫杉醇、紫杉醇方案，即以紫杉醇為基礎(chǔ)的三階段化療方式，結(jié)果使其轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，AFP也降至正常水平，患者的生活質(zhì)量得以提高。葉民峰等［20］研究報(bào)道選用Folfox（奧沙利鉑、5-FU、亞葉酸鈣）或XELOX（奧沙利鉑、卡培他濱）方案行全身化療，HAS患者平均生存期為16個(gè)月。

6.3 介入治療

對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)用介入治療，對(duì)提高HAS患者生存期有一定作用。目前治療方式為：⑴經(jīng)股動(dòng)脈穿刺行皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）；⑵術(shù)中肝動(dòng)脈置管，術(shù)后經(jīng)皮下行化療藥物灌注。

綜上所述，HAS為胃癌的一種特殊類(lèi)型，研究顯示以下因素往往提示預(yù)后較差:術(shù)前AFP顯著升高，術(shù)后下降不明顯；肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早；癌細(xì)胞侵犯血管，免疫組化檢查染色陽(yáng)性。隨著PET-CT的應(yīng)用，對(duì)HAS的診斷及鑒別診斷將起重要作用；同時(shí)隨著腫瘤基因研究的不斷深入，對(duì)HAS的研究將提供新的思路。

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［2014-08-25收稿］［2014-10-26修回］［編輯 阮萃才］

R735.2

A

1674-5671（2014）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.22

劉黎明。E-mail：1219640602@qq.com