高陽綜述胡曉潔林曉曦審校

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病的治療進展

高陽綜述胡曉潔林曉曦審校

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是一種常染色體顯性遺傳病，可引起皮膚、骨骼、臟器等的損傷和功能障礙，治療困難。本文主要對現(xiàn)有的NF1的各種治療方法的適應癥，治療過程中的注意事項，以及今后可能的發(fā)展方向進行綜述。

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病診斷治療

1997年，NIH將神經(jīng)纖維瘤病分為3型，其中Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病占全部發(fā)病數(shù)的90%。Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟eurofibromatosis type 1，NF1）又稱Von Recklinghausen病，Von Recklinghausen通過病理學研究對其組織學特點及其與神經(jīng)系統(tǒng)的關系進行了詳細的闡述。NF1的發(fā)病率約為1/3 000，是一種常染色體顯性遺傳病，具有家族遺傳史的患者約占50%。病理學研究顯示，在胚胎期的2～4個月時，NF1患者的外胚層發(fā)育異常，導致神經(jīng)和皮膚系統(tǒng)同時受損，引起一系列的神經(jīng)皮膚病變，主要表現(xiàn)為外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多發(fā)性腫瘤、皮膚色斑，并有骨骼和內(nèi)臟系統(tǒng)損傷。NF1的臨床表現(xiàn)多樣，但大都符合NIH的診斷標準[1]：①青春期前≥6個，最大直徑≥5 mm的牛奶咖啡色斑；青春期后最大直徑≥15 mm的牛奶咖啡色斑；②≥2個任何類型神經(jīng)纖維瘤或一個叢狀神經(jīng)纖維瘤；③腋窩或腹股溝區(qū)可見雀斑樣痣；④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；⑤≥2個虹膜色素錯構瘤（Lisch結節(jié)）；⑥具有特殊的的骨病變，如蝶骨發(fā)育異常或長骨皮質(zhì)變薄，伴或不伴有假性關節(jié)；⑦直系親屬患有NF1。凡具有上述2項及2項以上者即可診斷為NF1。對于不滿足上述診斷條件，但又高度懷疑為NF1的患者，基因檢測可為診斷提供重要依據(jù)。目前基因研究確認，位于17q11.2中心周圍區(qū)的NF1基因發(fā)生突變是導致NF1的重要原因[2]。NF1基因編碼一個由2 818個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，即神經(jīng)纖維瘤素。神經(jīng)纖維瘤素是一種腫瘤抑制物，其主要功能區(qū)為三磷酸鳥苷激活蛋白相關區(qū)域（GAP-related domains，GRD），由第2l～27a外顯子編碼，與GTP酶激活蛋白家族有同源性，能夠激活體內(nèi)的Ras-GTPase，是ras信號轉導的一種負性調(diào)節(jié)因子。基因突變導致神經(jīng)纖維瘤素的負性調(diào)節(jié)作用消失，從而引起ras的活性增高，最終導致異常的細胞增生和腫瘤生長。

目前，NF1仍以手術治療為主，但藥物、激光、放射、基因等治療方式的作用也不容忽視，尤其是基因治療的重要性日益受到關注。隨著分子生物學和遺傳學的快速發(fā)展，在疾病的發(fā)生機制、診斷和治療方面的研究都取得了新的進展，為神經(jīng)纖維瘤病的治療提供了新的依據(jù)。因此，本文通過回顧相關文獻，對NF1的治療方法進行綜述。

1 手術治療

手術是目前NF1的最主要的治療方法?，F(xiàn)有的研究表明，手術切除不會增加新的神經(jīng)纖維瘤的出現(xiàn)幾率，或者引起未完整切除部分發(fā)生惡性轉變。手術治療NF1具有一定的適應征，包括：①瘤體體積較大，對周圍組織造成明顯壓迫和/或使其產(chǎn)生功能障礙；②瘤體體積較小，可完整切除；③產(chǎn)生骨損害，如原發(fā)性骨發(fā)育缺陷及軟組織侵犯造成的骨骼畸形；④侵犯其他系統(tǒng)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、內(nèi)臟等；⑤近期瘤體明顯增大，懷疑有惡變可能的，或組織學檢查證明瘤體存在惡變；⑥瘤體破裂伴有急性大量失血者；⑦不滿足上述條件，但疾病造成的外觀改變和長期疼痛嚴重影響患者生存質(zhì)量時，可進行針對性的局部切除。

研究表明，復發(fā)與年齡、病變部位和手術范圍相關。Wise等[3]報道，兒童NF1患者切除頭頸部瘤體后，10歲前有60%的復發(fā)率，10歲后降為30%。頭頸部的特殊性決定了病變難以完全切除，術后復發(fā)率約是其他部位的2倍。完整徹底地切除瘤體是獲得良好治療效果的關鍵。Needle等[4]的研究表明，病變切除超過90%和小于90%者，殘留病變重新生長的幾率分別為＜40%和＞60%，認為盡可能地擴大切除范圍可以減少復發(fā)。病變位于重要部位（如頭面部）或與周圍組織器官分界不清時，為了保護器官的功能或者外觀，手術的切除范圍會小于病變組織，瘤體難以完全切除，從而增加復發(fā)概率。除了病變難以完全切除之外，NF1患者的病變常為多發(fā)。因此，應根據(jù)患者的實際情況制定手術方案，選擇局部或完整切除，盡可能減少術后瘢痕，改善外觀。

NF1的瘤體大多邊界不清，無包膜且血供豐富，術中出血多，手術難度大。因此，根據(jù)實際情況合理確定手術的切除范圍以及是否進行分期手術，做好術前準備和術中操作，對于手術的成功具有十分重要的意義。術中大量出血時的有效止血，以及瘤體切除后殘留的大面積組織缺損的修復，是手術成功的關鍵。

1.1 Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病伴血管病變

病理研究發(fā)現(xiàn)，NF1患者血管內(nèi)膜多發(fā)生向心性生長、彈性纖維破裂、結節(jié)增生，中膜發(fā)生平滑肌減少、彈性成分降低、管壁脆性增加、支持和連接功能下降。這些變化導致血管壁變薄，彈性差，病變組織形成大量竇腔，容易破裂出血，且出血量大，處理困難，降低了手術的安全性和腫瘤的切除率。血管病變是導致NF1患者死亡的一個重要因素[5]。針對神經(jīng)纖維瘤病手術出血量大的問題，可從術前、術中兩個方面采取應對措施。術前：①進行超聲、MRI、血管造影等檢查，了解大血管和血竇的分布情況和血管的交通情況，對可能的出血量進行估計，充分備血。②術前應用栓塞治療待瘤體縮小后再行手術治療[6]。③術前應用含腎上腺素或縮血管的藥物注射。④栓塞瘤體供血動脈，完成后直接進行手術[7]。術中[8]：①腫瘤位于四肢時，可選用氣囊止血帶壓迫阻斷血流，在無血狀態(tài)下進行腫瘤的切除。②采用低溫降壓麻醉的應用。應在手術滲血最多或手術最主要步驟時施行降壓，盡量縮短降壓時間。每次降壓最長不宜超過1.5小時[9]。③用粗線結扎瘤體周緣，使線與線之間交叉錯合，術后3 d逐漸拆除縫線，避免突發(fā)彌漫性滲血。④如果腫塊瘤體不大，可以距瘤體1～2 cm的正常組織中切除瘤體，減少出血。術中邊切除邊壓迫止血，創(chuàng)面敷以止血藥物以減少出血。⑤應用超聲刀切除可減少出血[10]。⑥縫線環(huán)扎與腫脹麻醉技術聯(lián)合應用可減少出血[11]。⑦組織脆難縫合、難結扎時，可采用電刀剝離，邊切邊凝，亦可減少出血。⑧如創(chuàng)面滲血較多，難以控制，可先進行創(chuàng)面加壓包扎，2～4 d后再行Ⅱ期手術進行修復。

1.2 瘤體切除前應當對創(chuàng)面的修復方法進行充分評估

根據(jù)病變的累及范圍，顏面部器官的累及情況，患者對美觀的要求等因素，進行綜合判斷，選擇原位縫合、皮片移植、鄰近皮瓣移植、擴張皮瓣移植等方法修復創(chuàng)面。

瘤體較小時，可行原位縫合，按照整形外科的手術方法，適當游離創(chuàng)口邊緣，拉起縫合。

當瘤體巨大時，手術切除后遺留大面積創(chuàng)面，可用多種方法對創(chuàng)面進行修補。

①瘤體表面皮片回植。選擇無病變或僅有色素沉著而無瘤體侵犯的皮膚進行回植，適用于軀干四肢部位的良性病變，但不適于顏面部和惡性病變[12]。操作方法：應用鼓式取皮機在病變組織表面切取中厚皮片或全厚皮片，并立即回植到創(chuàng)面修復缺損創(chuàng)面，出血較多時可在植皮表面打孔減壓，術后修復部位加壓包扎。杜文山[13]應用瘤體切除后的真皮血管網(wǎng)皮瓣回植，治療神經(jīng)纖維瘤病取得良好效果。瘤體表面皮片回植具有節(jié)約皮源，減少其他部位取皮造成的瘢痕，提高皮膚質(zhì)量等優(yōu)點。但該方法是否會引起神經(jīng)纖維瘤病復發(fā)率增高，目前尚缺乏相關統(tǒng)計學依據(jù)。已有的相關流行病學數(shù)據(jù)顯示，神經(jīng)纖維瘤瘤體皮膚伸展過度，大部分缺少彈性，故應慎用[14]。

②游離皮瓣移植。選擇病變部位之外的皮膚制作皮片，用于缺損部位的修復。適用于瘤體面積較大，與深筋膜和深部組織界限清楚，切除后遺留的巨大創(chuàng)面無法用其他方法覆蓋，創(chuàng)面表淺，無神經(jīng)、血管外露的缺損部位修復。供皮區(qū)一般選擇腹部、背部或大腿外側。腹部和背部皮膚厚，術后瘢痕輕，而大腿取皮方便，但瘢痕明顯，可根據(jù)患者要求或實際病情進行選擇。

③鄰近皮瓣移植。鄰近皮瓣是指在受區(qū)鄰近部位形成的皮瓣，具有皮膚色澤、質(zhì)地與受區(qū)一致，皮瓣轉移操作簡單的優(yōu)點。主要應用于頭面部、關節(jié)等部位小范圍缺損的修復，尤其適用于皮膚松弛的老年人。當創(chuàng)面較大，組織缺損嚴重，有伴發(fā)感染可能時，應用封閉負壓引流技術結合鄰近皮瓣轉移修復，比單純的轉移皮瓣的效果更好[16]。

④擴張皮瓣修復。擴張皮瓣修復適用于位于頭面部的病變，累及單一的美學單位且局部留有健康皮膚的患者，也用于為獲取良好外觀而希望瘤體部分切除的患者。該方法在使用時應注意[17]：擴張期間瘤體無惡性傾向，如果出現(xiàn)惡變傾向立即停止擴張進行手術；瘤體周圍有足夠的健康皮膚；擴張器置入后不會因為擴張過程導致瘤體侵犯范圍的擴大。應用擴張器的常見并發(fā)癥有血腫、感染、切口裂開、擴張器外露、皮瓣壞死等[18-19]。

⑤“換臉術”等新方式在面部組織缺損修復中的應用。對于面部嚴重的組織缺損，特別是伴有骨性結構損害時，傳統(tǒng)的自體皮瓣覆蓋修復難以恢復患者的正常外觀。因此，同種異體移植，即俗稱的“換臉術”[20]，成為了新的探索方向[21]。但因供體來源少和術后長期應用免疫抑制劑容易產(chǎn)生不良反應等問題，這種技術的應用前景仍然存在爭論。Lantieri等[22]對1例叢狀神經(jīng)纖維瘤切除后遺留大面積組織缺損的患者實施了同種異體組織修復，一年后隨訪效果良好。隨著技術的進步，特別是3D打印技術在醫(yī)療領域中的應用，把3D打印技術和自體皮瓣移植相結合，應用于修復組織缺損將會是一個新的發(fā)展方向。

神經(jīng)纖維瘤的累及范圍廣泛，臨床表現(xiàn)多樣。手術創(chuàng)面大小、出血情況、患者對外觀的要求，以及皮膚情況等多種因素的共同作用，決定了治療過程中不同治療技術的選擇。單一的手術方式難以完全解決患者的問題。應當在遵循NF1的疾病發(fā)展規(guī)律和尊重患者意愿的基礎上，盡可能地徹底切除病灶，綜合運用各種技術，最大限度改善外觀和預防復發(fā)。

2 NF1的藥物治療

2.1 現(xiàn)狀

藥物治療是NF1治療的一個重要方面，目前相關藥物的研究仍然處在探索中，尚未有療效明確的藥物。但是隨著對疾病發(fā)生機制認識的不斷深入，NF1的藥物研究方面必定會有所突破。

傳統(tǒng)治療腫瘤的化療藥物對NF1的治療效果有待進一步證實。文獻報道，辛伐他汀可用于改善NF1患者的認知和行為障礙，但Vaart等[23]認為辛伐他汀在改善認知障礙方面沒有效果；韋曙平[24]報告中藥桂枝茯苓丸對NF1效果明顯，但缺乏足夠的臨床證據(jù)；酮替芬用于減輕NF1患者的瘙癢和疼痛癥狀具有一定效果[25]，但仍以對癥治療為主要目的。

2.2 進展

隨著分子生物學等相關學科的不斷發(fā)展，對NF1發(fā)病機制中Ras-GTPase、MEK、AKT、PAK1等所發(fā)揮的重要作用有了更深的認識。通過應用特定藥物選擇性阻斷相關傳導過程，進而治療疾病將成為今后的主要研究方向。例如，基于ras活性增高在NF1發(fā)病中的重要作用，針對ras激活、抑制和傳導過程進行選擇性阻斷的分子靶向治療成為新的研究焦點；NF1腫瘤細胞的生長與激酶PAK1密切相關，阻斷PAK1能夠抑制腫瘤細胞的生長[26]，因此PKA1抑制劑，如組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑FK228、PAK1的直接抑制劑PF78309、蜂膠提取物咖啡酸苯乙基酯（CAPE）和阿替匹林C（ARC）都在NF1的臨床試驗中表現(xiàn)出了良好的效果。其他一些研究也取得了新的進展，如洛伐他汀用于改善患者的認知障礙[27]，甲磺酸伊馬替尼使叢狀神經(jīng)纖維瘤的體積縮小[28]等，這些藥物經(jīng)過臨床試驗確定療效后，今后都可用于治療NF1。

3 激光治療在NF1治療中的應用

激光治療NF1的應用范圍較局限，主要用于色斑和多發(fā)性小病灶的治療，對NF1患者皮膚咖啡牛奶色斑淡化治療具有一定效果，可淡化色斑，改善外觀。射頻消融技術[29]和CO2激光對切除體表多發(fā)病灶是一種省時高效的方法，具有手術時間短，無出血，切口無需縫合等優(yōu)點。應用CO2激光治療眼眶部的叢狀神經(jīng)纖維瘤可以保護正常組織，減少創(chuàng)面出血和降低復發(fā)率[31]。激光治療一般只用于瘤體直徑小于2 cm的患者，瘤體過大時容易產(chǎn)生明顯瘢痕。

4 放射性治療在NF1治療中的應用

放射治療NF1的效果不明顯，目前主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療，如視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；也用于老年患者、拒絕手術和無法進行手術治療的患者。放射性外科治療可用于手術前，可縮小瘤體，增加手術切除率[32]。Sharif等[33]研究發(fā)現(xiàn)，NF1患者的視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，接受放射治療后，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)第二腫瘤的風險性明顯升高，特別是在兒童期接受治療的患者，因此在兒童期除非必要不應進行放療。

5 基因治療在NF1預防和治療中的應用展望

近年來，關于NF1發(fā)病機理的基因研究取得了明顯的進展。比如NF1基因的染色體定位，NF1基因的成功克隆和NF1基因編碼蛋白的確定，對基因缺失后Ras活性增高、PAK1酶缺乏抑制因素等所引起的一系列病理變化過程的認識等。這些研究成果為NF1的預防與治療的進一步發(fā)展奠定了基礎。如應用早期的基因檢測技術在胎兒期對目標人群進行基因檢測，以及對具有突變基因的人群進行早期治療，不僅能夠避免疾病的發(fā)生，也能減少患病后產(chǎn)生的大量治療費用，減輕患者家庭和社會負擔；應用相關技術在病變細胞內(nèi)導入正常NF1基因，使其編碼正常的纖維蛋白，從而治療NF1；在腫瘤細胞中導入正常的NF1基因對NF1的治療也是一個不錯的方向。但由于目前實驗水平和相關技術的限制，基因治療的研究與應用仍然存在很多的問題。例如：①除了NF1基因外，是否存在其他基因缺失熱點與疾病發(fā)生相關，以及其他基因在疾病發(fā)生過程中的調(diào)控作用等。②基因突變位置的不確定性，基因突變不會在一個固定的位置，如何確定患者的突變位置是一個難題。③NF為多器官和系統(tǒng)的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，病變多發(fā)，如何將正?；驅胨邢嚓P細胞內(nèi)是目前技術尚不能解決的關鍵問題。④NF1治療時間越早治療效果可能越好，如何在早期（如生殖細胞時期）進行干預治療將是一個巨大挑戰(zhàn)。⑤動物模型的建立問題。由于種系之間的差異，動物模型的表現(xiàn)可能同人類存在差異，如何準確找出和減少差異對實驗結果的影響將是一個問題。

綜上所述，手術治療仍然是目前NF1的主要治療方法，手術治療的目的不應只是簡單地切除病灶，而應當是綜合考慮各種因素之后進行的最恰當?shù)闹委?。綜合應用各種技術，在最大限度切除病灶的基礎上，盡可能地改善患者外觀，減少患者心理負擔，提高患者的生存質(zhì)量。出血的預防處理和大面積創(chuàng)面的修復是手術成功的關鍵。藥物治療、激光治療和放射治療目前的應用范圍相對較小，效果不明顯，但隨著相關學科的不斷發(fā)展，對NF1發(fā)病機理等方面研究的不斷深入和技術手段的不斷更新和發(fā)展，將在疾病治療過程中獲得更為廣泛的應用?；蛑委熓墙窈笞钣星熬昂妥钪匾募夹g，在早期診斷、病因治療和特異性藥物的研究等方面都具有重要意義。

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Progress in Treatment of Neurofibromatosis Type 1

GAO Yang,HU Xiaojie,LIN Xiaoxi.Department of Plastic and

Reconstructive Surgery, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200011, China. Corresponding author: Hu Xiaojie (E-mail: hxjie2002@hotmail.com).

【Summary】Neurofibromatosis type 1 is an autosomal dominant genetic disease,and can cause multisystem disorders affecting skin,bone,vision and internal organs.It is difficult to cure.In this paper,the indications,therapy attentions and development direction of different treatment methods were literatured and summarized.

Neurofibromatosis type 1;Diagnosis;Therapy

R730.264

B

1673－0364（2014）02－0113－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.02.014

2013年9月10日；

2013年11月21日）

200011上海市上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科。

胡曉潔（E-mail：hxjie2002@hotmail.com）。