賈　成，郭宜姣，袁東亞

(西藏民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院 高原環(huán)境與疾病相關(guān)基因研究實驗室，生命科學(xué)基礎(chǔ)實驗室，陜西 咸陽 712000)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：233- 237

我國高原地區(qū)氧分壓僅為平原地區(qū)的50%左右，從而導(dǎo)致平原漢族人群進(jìn)入高原后機(jī)體器官的生理功能發(fā)生低氧應(yīng)激反應(yīng)，臨床癥狀多且輕重不一，如何減輕各種急慢性高原反應(yīng)一直是近年來軍事醫(yī)學(xué)科研和體育運(yùn)動醫(yī)學(xué)的主題，而高原習(xí)服免疫則是其重點研究之一。習(xí)服過程中復(fù)雜的免疫改變造成機(jī)體易感性增加，且免疫變化與進(jìn)入高原的海拔、速度、季節(jié)、次數(shù)和人群的性別、年齡、體質(zhì)等相關(guān)。

進(jìn)藏漢族人群在高原環(huán)境中免疫細(xì)胞改變

紅細(xì)胞免疫改變

紅細(xì)胞免疫是機(jī)體的一種防御機(jī)制，其表面的補(bǔ)體受體蛋白能黏附免疫復(fù)合物，同時與其他免疫細(xì)胞也有密切關(guān)系。當(dāng)平原漢族人群進(jìn)入高原環(huán)境后，在習(xí)服過程中體內(nèi)紅細(xì)胞受低氧、血流應(yīng)切力和高輻射的影響，出現(xiàn)胞膜損害、張力增大，導(dǎo)致膜上受體C3b空位減少，使受體活性、數(shù)量降低而出現(xiàn)粘附功能下降、表面清除氧自由基的超氧化物歧化酶水平下降，同時出現(xiàn)免疫促進(jìn)因子活性降低、免疫抑制因子活性升高的趨勢，最終紅細(xì)胞受體C3b花環(huán)率下降(與海拔、進(jìn)藏時間成負(fù)相關(guān))，紅細(xì)胞免疫復(fù)合物增加(與海拔、進(jìn)藏時間成正相關(guān))，免疫功能紊亂，自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)可能發(fā)生障礙，但這種變化與性別、年齡的關(guān)系目前意見不一[1]。另有研究證實，在快速低氧環(huán)境的刺激下，紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)并不是持續(xù)在降低水平，其免疫黏附功能的變化并不均一，先是表現(xiàn)降低趨勢，繼而快速下降，之后回升并與藏族世居者相接近或者是恢復(fù)到之前正常水平，而且該變化形式會隨高原反應(yīng)的加重而明顯[2]。通過這種紅細(xì)胞免疫功能的變化，可以推測將其作為臨床判定高原反應(yīng)程度和檢測免疫水平的一項指標(biāo)，同時提示在進(jìn)入高原環(huán)境之前預(yù)先提高和穩(wěn)定紅細(xì)胞免疫功能的重要性。與上述平原人群進(jìn)入高原紅細(xì)胞免疫功能變化不同的是，世居高原藏族從平原返回高原時，紅細(xì)胞受體花環(huán)率降低和免疫復(fù)合物花環(huán)率升高的幅度較漢族小，而且高原病的發(fā)生率也并不高[3]，推測這與世居藏族遺傳因素和紅細(xì)胞生理生化水平適應(yīng)性改變相關(guān)。

相關(guān)白細(xì)胞免疫改變

白細(xì)胞種類較多，在高原低氧環(huán)境下免疫改變也較復(fù)雜，其單一種類改變與整體水平改變存在差異性。

中性粒細(xì)胞在機(jī)體的非特異性免疫中起重要作用。平原漢族到達(dá)高原后，低氧應(yīng)激條件引起的炎性反應(yīng)使中性粒細(xì)胞對血管內(nèi)皮的黏附增加，滲出增多，且程度與低氧條件成正相關(guān)，其原因主要是低氧應(yīng)激使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子1(adhesion factor 1，AF-1)增加(與海拔成正相關(guān))，驅(qū)使中性粒細(xì)胞邊集、滾動。AF-1的高表達(dá)伴隨習(xí)服時間的延長逐漸降低，但仍高于基線水平，與此不同的是世居高原藏族可能是由于適應(yīng)了低氧環(huán)境，其AF-1處于低表達(dá)狀態(tài)[4]。另外，高原低氧能使中性粒細(xì)胞在蛋白激酶C和Ca2+庫的作用下表面受體CD16、CD32W、CD35表達(dá)增加，吞噬功能增強(qiáng)，這可能與調(diào)理素受體自氧化有關(guān)[5]。第三，中性粒細(xì)胞的凋亡在低氧條件下延遲，且細(xì)胞毒性也增加，促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生[6]?？傊?，高原低氧環(huán)境中，中性粒細(xì)胞的免疫功能隨機(jī)體應(yīng)激和適應(yīng)高原環(huán)境而發(fā)生改變。

單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)有清除外來病原體，分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1、干擾素、補(bǔ)體等功能。低氧條件能快速、可逆的抑制單核吞噬細(xì)胞遷移，之后對此種抑制的產(chǎn)生原因各學(xué)者觀點不一致。近年來單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活性在低氧條件下改變的研究傾向于細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和內(nèi)皮素介導(dǎo)的免疫改變。其次，經(jīng)實驗證實，低氧條件下小鼠腹膜單核吞噬細(xì)胞通過核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B(nuclear factor Kappa B，NF-κB)的誘導(dǎo)和促進(jìn)，釋放腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、前列腺素E2增加的同時其抗原遞呈能力卻下降，推測與低氧導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)ATP量下降、單核巨噬細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC) Ⅱ類分子減少有關(guān)[7]。

淋巴細(xì)胞是一類具有免疫識別功能的細(xì)胞系統(tǒng)，根據(jù)細(xì)胞遷移、表面分子和功能的不同，分為T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)，其中T、B淋巴細(xì)胞與機(jī)體特異性免疫緊密相關(guān)。首先，高原氧化應(yīng)激過程中炎癥使單核細(xì)胞分泌IL-2較IL-10相對多，前者使T淋巴細(xì)胞增殖，后者使其抑制，但最終結(jié)果卻是T淋巴細(xì)胞增殖下降，周期停留在G1期，可推測低氧對細(xì)胞免疫作用可能是間接，如通過低氧環(huán)境中各種免疫細(xì)胞對IL-2產(chǎn)生的復(fù)雜影響[8]。其次，高原應(yīng)激水平下機(jī)體分泌的各種應(yīng)激激素和淋巴細(xì)胞免疫也存在某種關(guān)聯(lián)：其一，機(jī)體T、B細(xì)胞在低氧刺激下可分泌促腎上腺皮質(zhì)激素并作用于B細(xì)胞，使之分泌腎上腺皮質(zhì)激素從而抑制免疫細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，參與免疫抑制[5]；其二，有實驗從T細(xì)胞活化共刺激分子和T細(xì)胞亞群角度研究低氧暴露對T淋巴細(xì)胞活化的影響，結(jié)果表明大鼠外周血CD4+CD28—T細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)先顯著降低再顯著增加的結(jié)論，從而推測可能與促腎上腺皮質(zhì)激素、環(huán)腺苷酸、糖皮質(zhì)激素、前炎癥因子顯著增加有關(guān)[9]。第三，高原低氧對產(chǎn)生淋巴細(xì)胞的免疫器官存在影響，如胸腺重量和胸腺指數(shù)下降，T細(xì)胞數(shù)量可能隨之降低[10]。據(jù)以上可推測，T細(xì)胞免疫功能的紊亂可能是平原漢族在高原銀屑病發(fā)病率增高的原因之一，因此增加IL-2對T細(xì)胞的直接作用、刺激免疫器官維持免疫細(xì)胞數(shù)量可能會增強(qiáng)高原反應(yīng)病人的特異性免疫。B細(xì)胞主要介導(dǎo)體液免疫，而高原低氧環(huán)境中體液免疫與神經(jīng)遞質(zhì)存在相關(guān)性。急性低氧可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)使兒茶酚胺釋放增多而導(dǎo)致免疫抑制，副交感神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿可促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化導(dǎo)致免疫增強(qiáng)。有人通過比較大鼠在高原習(xí)服期與平原鼠的β-內(nèi)啡肽含量發(fā)現(xiàn)，習(xí)服期大鼠中樞內(nèi)β-內(nèi)啡肽的合成與分泌受到明顯影響，而在腦室內(nèi)注射β-內(nèi)啡肽后脾臟兒茶酚胺水平增高，聯(lián)合上述兒茶酚胺對免疫系統(tǒng)的影響，提示β-內(nèi)啡肽參與到高原應(yīng)急過程中，且參與了對大鼠體液免疫功能的調(diào)節(jié)作用，這種對低氧體液免疫功能的抑制作用可能與激活交感神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)[11]。NK是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，與抗腫瘤、抗病毒感染有關(guān)，高原低氧環(huán)境能降低NK免疫活性[12]。

近年來，高原體育訓(xùn)練與低氧免疫的研究越來越多，其中白細(xì)胞免疫在整體條件下改變更豐富。如平原漢族運(yùn)動員在高原適當(dāng)海拔低氧環(huán)境中進(jìn)行適度訓(xùn)練較單純平原常氧訓(xùn)練對機(jī)體的免疫功能影響更明顯，尤其是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增高更顯著[13]。但持續(xù)力竭運(yùn)動和嚴(yán)重環(huán)境低氧可使免疫功能抑制，如可抑制單核巨噬細(xì)胞的遷移和吞噬功能、NK數(shù)量下降，其原因可能與組織間液中腺苷含量增加有關(guān)[14]。高原低氧運(yùn)動后進(jìn)行高壓氧可使中性粒細(xì)胞增加，淋巴細(xì)胞減少[15]。高住訓(xùn)練是近來新提出的一種提高耐力的訓(xùn)練方法，它對不同的免疫細(xì)胞以及整體免疫水平產(chǎn)生的影響都不同，如白細(xì)胞總數(shù)由開始的增加趨勢表現(xiàn)為之后下降趨勢，且變化較中性粒細(xì)胞等更加明顯[12]。

免疫活性因子改變

急性高原反應(yīng)中一些重要的炎癥因子參與其中且與免疫細(xì)胞相互作用共同引起免疫反應(yīng)。高原低氧環(huán)境可使IL-1β顯著增高，可能是由于低氧刺激使免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥因子能力增強(qiáng)，但還不能確定IL-1β的增加是否與急性高原反應(yīng)有關(guān)聯(lián)[16]。在炎性反應(yīng)發(fā)生過程中，IL-2可促進(jìn)T細(xì)胞增殖，但是高原低氧應(yīng)激時IL-2水平明顯降低，即使適應(yīng)了高原環(huán)境IL-2水平依然達(dá)不到平原人水平。高原低氧環(huán)境中TNF-α和IL-6水平也明顯升高，參與了機(jī)體急慢性低氧的應(yīng)激過程，如IL6誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子釋放作用與檢測到低氧促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子mRNA表達(dá)相一致；IL-6能調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成素生成，與慢性高原病中低氧誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成機(jī)制相似；另外，由于IL-6介導(dǎo)了低氧條件下運(yùn)動和交感神經(jīng)兩者之間的關(guān)聯(lián)，使后者傳導(dǎo)增強(qiáng)更易對免疫功能造成影響，使免疫系統(tǒng)有不同程度改變[17-18]。轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1在高原應(yīng)激反應(yīng)中起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用，同時對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，相關(guān)研究報道，進(jìn)入高原發(fā)生急性高原反應(yīng)的患者體內(nèi)TGF-β1水平較健康者低，結(jié)合急性高原反應(yīng)的臨床癥狀推測，無論是相對于神經(jīng)細(xì)胞的缺血性變性還是低氧條件下對心血管和肺通氣功能的改善，TGF-β1都體現(xiàn)著有利的一面[16，19]。

免疫球蛋白改變

免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)的種類和數(shù)量繁多，所以關(guān)于平原漢族Ig在低氧環(huán)境中的變化目前沒有統(tǒng)一的定論。研究最多的是低氧對IgG水平產(chǎn)生的影響，有的研究傾向于低氧對其不產(chǎn)生顯著影響，而有的研究則認(rèn)為低氧可引起IgG水平升高或降低，并且參與到高原低氧的應(yīng)激反應(yīng)中[20]，也有研究通過低氧和富氧的間歇性暴露顯示高原與平原間IgG水平差異不明顯，表明體液免疫變化不大[10]。平原漢族IgM在高原地區(qū)呈上升水平，可能與炎癥過程中T細(xì)胞促進(jìn)B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞產(chǎn)生大量的Ig和抑制性T細(xì)胞免疫功能降低導(dǎo)致B細(xì)胞功能活躍有關(guān)。近年來有人提出，在平原人進(jìn)入高原初期，體液中免疫球蛋白之所以會表現(xiàn)出短時間內(nèi)增高的趨勢，是由于低氧應(yīng)激反應(yīng)促使體內(nèi)儲存的免疫球蛋白迅速釋放的結(jié)果，經(jīng)歷50 d對缺氧習(xí)服之后合成與釋放達(dá)到一種新的平衡，隨后逐漸趨向穩(wěn)定。

免疫分子機(jī)制改變

近年來，缺氧條件下免疫功能改變的分子機(jī)制研究越來越多，主要涉及到細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活性改變，如低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)和NF-κB的研究成為熱點。HIF主要在低氧狀態(tài)下啟動應(yīng)激反應(yīng)，而HIF-1α則是HIF在慢性低氧時發(fā)揮重要作用的一種亞基，它的表達(dá)若增加，將對組織細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷。主要是因為在低氧環(huán)境中HIF-1α不發(fā)生羥基化并且不與腫瘤抑制蛋白結(jié)合，使其可以在低氧環(huán)境適應(yīng)過程中對基因產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄調(diào)控[21-22]。在急慢性高原反應(yīng)中，HIF-1α誘導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放大量炎性因子，如TNF-α與相應(yīng)受體結(jié)合后活化轉(zhuǎn)錄因子使單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生更多的IL-1、IL-6和TNF-α本身，引起細(xì)胞因子出現(xiàn)級聯(lián)反應(yīng)，從而致使炎性損傷擴(kuò)大。NF-κB信號通路是低氧環(huán)境中另外一種啟動應(yīng)激的條件，且該通路在不同年齡段表現(xiàn)存在差異性，導(dǎo)致免疫功能在相同低氧條件下可能發(fā)生不同的反應(yīng)[23]。NF-κB通路中活化的p65p50異二聚體在缺氧狀態(tài)下通過經(jīng)典途徑進(jìn)入細(xì)胞核與相應(yīng)位點結(jié)合啟動相關(guān)基因參與應(yīng)激反應(yīng)[24-25]。且有研究證實，其與HIF之間存在Cross-talk現(xiàn)象，推測可能與炎癥發(fā)生過程中缺氧導(dǎo)致HIF依賴性適應(yīng)基因表達(dá)的激活、炎性因子配體同時激活NF-κB通路有關(guān)。同樣，在這種信號網(wǎng)格中也存在著依賴NF-κB的HIF mRNA表達(dá)上調(diào)和NF-κB依賴的HIF的活性增加，且兩者之間存在反饋作用。最近，有人通過逆轉(zhuǎn)錄的方法測定HIF-1α，NF-κB家族其中一個蛋白質(zhì)亞基p65與急性高原反應(yīng)的發(fā)生是否有關(guān)聯(lián)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIF-1α蛋白的表達(dá)與急性高原反應(yīng)存在相關(guān)性，且這種表達(dá)的性別差異不明顯，但HIF-1α和p65的mRNA水平雖表達(dá)增加，卻與急性高原反應(yīng)沒有得到相關(guān)性證實[26]。HIF基因表達(dá)與蛋白改變間存在時間差異[18]，所以該實驗是否存在表達(dá)時間的差異性，尚須進(jìn)一步實驗研究。

展　　望

目前，高原免疫已能解釋平原漢族進(jìn)入高原環(huán)境機(jī)能水平改變的原因，但基因和高原病產(chǎn)生的機(jī)制研究依然不足；根據(jù)缺血再灌注損傷過程中IL- 4、NF-κB有升高趨勢[27]，是否可用免疫因子或蛋白監(jiān)測急性高原反應(yīng)，還需進(jìn)一步證實；雌激素能促進(jìn)免疫功能而雄激素則能抑制免疫功能[28]，但該現(xiàn)象是否參與到平原漢族的高原應(yīng)激反應(yīng)中尚未可知；高原低氧應(yīng)激過程中，循環(huán)免疫復(fù)合物的量與急慢性高原反應(yīng)發(fā)生的直接關(guān)聯(lián)性尚未可知；NKT細(xì)胞是一類有T細(xì)胞受體和NK細(xì)胞受體的特殊T細(xì)胞亞群，高原低氧對其免疫功能的影響尚未見報道；紅細(xì)胞增多癥是否會導(dǎo)致紅細(xì)胞免疫，甚至整個機(jī)體免疫改變還沒確定；高原免疫相關(guān)的信號通路，如SHH (sonic hedgehog)信號通路，還有待進(jìn)一步了解。

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