張勝，曹遠(yuǎn)東，孫新臣，劉永彪，楊焱，唐心宇，李彩虹，李金凱，裴忠玲，王亭亭

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療中心，江蘇南京 210029)

肺癌是國內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在城鄉(xiāng)居民死因中居于首位［1-2］。迄今為止，手術(shù)仍是早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)首選的治療方法，但早期(Ⅰ期和部分Ⅱ期)確診的NSCLC患者僅占所有NSCLC的30%［3］，且這些患者中又有許多因年齡、醫(yī)學(xué)原因不能或不愿接受手術(shù)治療的，對于這部分患者放射治療則成為重要的局部治療手段［4-5］。常規(guī)分割放療能夠在一定程度上緩解癥狀，對于僅接受放療者5年總生存率為13%，遠(yuǎn)低于手術(shù)治療的31%～67%。近來發(fā)展起來的體部立體定向放療(SBRT)表現(xiàn)出明顯的量效關(guān)系，局部控制率明顯改善，從而達(dá)到根治效果?，F(xiàn)就采用SBRT治療的老年Ⅰ期NSCLC患者的近期療效進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年8月至2011年10月我院收治了5例行SBRT的老年Ⅰ期NSCLC患者(患者及家屬拒絕手術(shù)治療)，詳細(xì)資料見表1。其中1例患者年齡高達(dá)92歲，且患者合并高血壓病、高脂血癥，心血管疾病癥狀較明顯，KPS評分50，患者及家屬拒絕行纖支鏡檢查和經(jīng)皮肺穿刺取病理，根據(jù)PET-CT影像學(xué)表現(xiàn)，右肺上葉類圓形結(jié)節(jié)影，有分葉及毛刺，SUV最大值5.7，鄰近葉間裂牽拉、移位，動態(tài)CT檢查提示結(jié)節(jié)逐漸增大，經(jīng)放射科、胸外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、介入科、綜合內(nèi)科等多科聯(lián)合會診臨床診斷為肺癌Ⅰ期，經(jīng)綜合分析及患者家屬知情同意后決定行SBRT?；颊咴谥委熐?、放療結(jié)束后1、3個月均進(jìn)行病史采集、體檢以及尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腹部彩超、胸部CT檢查。

1.2 治療過程

1.2.1 模擬定位 首先患者仰臥在X線模擬機定位床上，雙手上舉握于固定手柄，根據(jù)患者相對舒適度感覺調(diào)整手柄高度，在X線透視下對好體中線，體膜固定，透視下通過等中心技術(shù)定位到腫瘤中心，在機架角0度及90度分別標(biāo)出腫瘤范圍，并于體表標(biāo)記腫瘤范圍及等中心標(biāo)記，并記錄下腫瘤上下及左右移動范圍，隨后在模擬CT下復(fù)位，在平靜呼吸狀態(tài)下行模擬CT掃描，CT層厚2 mm，層間距1 mm，掃描完成后通過局域網(wǎng)直接傳入TPS。

表1 患者詳細(xì)資料

1.2.2 計劃制定 在TPS中，由3名有經(jīng)驗的高年資主治以上放療?？漆t(yī)師，其中至少1名副高以上職稱參與靶區(qū)勾畫。參考放療前胸部CT或PET-CT結(jié)果，TPS中以肺窗影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可見腫瘤病灶為GTV，GTV外放5～7 mm為CTV，根據(jù)透視下腫瘤移動范圍確定ITV，同樣對ITV給予外放3 mm形成 PTV50，PTV50外放3 mm為PTV28.4，根據(jù)解剖學(xué)因素作適當(dāng)靶區(qū)調(diào)整。予6MV-X線，多野非共面適形放療，治療計劃CTV 50 Gy/5 F，95%以上劑量線覆蓋PTV50的靶區(qū)范圍，靶區(qū)劑量分布滿意后傳入治療系統(tǒng)，隔日放療1次。

1.2.3 計劃驗證與執(zhí)行 治療計劃傳入X線模擬機控制系統(tǒng)中對患者進(jìn)行復(fù)位，透視下觀察照射野范圍是否符合治療計劃要求，否則重新復(fù)位及制定計劃;若計劃滿意，然后再在模擬CT上進(jìn)行校位，測量腫瘤中心至前后左右體表距離是否跟TPS計劃符合;復(fù)位和校位都滿意的情況下再到加速器上進(jìn)行驗證，分別于0度和90度行EPID驗證，完全符合臨床要求且圖像配對誤差不超過1 mm時進(jìn)行放療，每次治療前均按以上要求進(jìn)行嚴(yán)格復(fù)位及位置驗證。

1.3 療效評價

放療前后均做胸部CT等檢查，評價療效。腫瘤局部控制按照RECIST制定的療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以CR+PR計算有效率。分析胸部SBRT前、中、后患者的KPS體力狀況評分變化。急性放射損傷按腫瘤治療協(xié)作組(RTOG)的急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評定。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

放療結(jié)束后1個月和3個月時分別行CT等檢查評價療效，結(jié)果見表2、3。

表2 放療結(jié)束1個月時療效及急性反應(yīng)

表3 放療結(jié)束3個月時療效及急性反應(yīng)

2.2 放療反應(yīng)

胸部放療反應(yīng)多見為放射性肺炎、食管炎、皮膚反應(yīng)及骨髓抑制等。本研究中沒有發(fā)現(xiàn)可評價的急性放射性肺炎表現(xiàn)及骨髓抑制，5例患者中皮膚反應(yīng)均為1 級(表2、3)。

3 討 論

放射治療是NSCLC重要的治療手段，特別對于不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的病例，放療尤為重要。隨著老年早期肺癌患者的增多，因年齡因素不能或不愿接受手術(shù)治療的患者也越來越多，但是，長期以來采用的常規(guī)放療對于早期NSCLC的臨床研究報道療效均較差，多數(shù)5年生存率在30%以下，局部復(fù)發(fā)率較高，這顯示了常規(guī)放療技術(shù)在提高腫瘤局控率方面的局限性。放射生物學(xué)研究結(jié)果［6］表明，提高腫瘤劑量、減少正常組織受量可提高放療療效，但對于常規(guī)放療技術(shù)已達(dá)到了一個瓶頸階段，而影像技術(shù)、放射物理及計算機技術(shù)的發(fā)展，使得放療在早期NSCLC中的應(yīng)用日益引起關(guān)注，特別是近年來發(fā)展起來的SBRT技術(shù)，使得早期NSCLC的放療效果可與手術(shù)相媲美，對于合并有較嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或老年患者，SBRT在一定程度上優(yōu)于手術(shù)治療［7］。本回顧性分析結(jié)果令人鼓舞。

本回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對于老年早期NSCLC，SBRT是一種有效、安全的治療手段。老年患者多合并有慢性肺病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾患，對于這些患者，即使不存在這些基礎(chǔ)疾病，開胸手術(shù)對他們來講都存在較大風(fēng)險，何況在這些基礎(chǔ)疾患的基礎(chǔ)上手術(shù)風(fēng)險更大，即使手術(shù)非常成功，但手術(shù)所帶來的并發(fā)癥多導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，如心肺功能下降，甚至導(dǎo)致死亡［8］。常規(guī)放療正常肺組織照射體積及受照劑量均較大，限制了腫瘤劑量的提高，導(dǎo)致治療比低、生物學(xué)效應(yīng)相應(yīng)低下，直接導(dǎo)致療效下降。目前臨床上已經(jīng)廣泛使用的三維適形調(diào)強放療技術(shù)使患者的體位可重復(fù)性、靶區(qū)的精確性均大大提高，腫瘤的治療比有所提高，但常規(guī)分割仍不能達(dá)到理想的生物學(xué)效應(yīng)。近年來發(fā)展的SBRT技術(shù)，在三維適形調(diào)強技術(shù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合放射物理及放射生物理論的最新進(jìn)展，大分割低分次精確放療對于不愿或不能手術(shù)的早期腫瘤成為首要選擇，且表現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢［9］。本組病人中最小年齡在75歲以上，且均不同程度地合并有肺部慢性病、糖尿病、高血壓等病變，手術(shù)風(fēng)險大，且拒絕手術(shù)治療，在簽署放療知情同意書的前提下予以SBRT治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5例患者放療后1個月復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶1例達(dá)CR，余4例為PR，3個月復(fù)查時則發(fā)現(xiàn)4例達(dá)CR，1例PR，有效率達(dá)100%，生活質(zhì)量也明顯改善，表明近期療效顯著。根據(jù)放射生物學(xué)中的線性二次方程進(jìn)行生物有效劑量換算(α/β=10)可以發(fā)現(xiàn)，SBRT總劑量50 Gy/5 F，有效生物劑量為100 Gy，臨床常規(guī)分割照射總劑量DT66 Gy/33 F，其有效生物劑量為79.2 Gy，因此SBRT高的有效率可以從放射生物學(xué)角度給以合理解釋。再者，腫瘤復(fù)發(fā)絕大部分為局部復(fù)發(fā)，是死亡的重要原因［6］，對于Ⅰ期肺癌，僅對原發(fā)部位及亞臨床病灶給予高劑量放療，符合臨床要求。Rusthoven等［10］研究發(fā)現(xiàn)，SBRT治療早期肺癌局部控制率好，而且區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率也低，也支持SBRT應(yīng)用于Ⅰ期NSCLC。本組療效較文獻(xiàn)報道有效率高，可能與病例數(shù)較少有關(guān)，但同樣顯示了較好的應(yīng)用前景，有待擴大樣本量進(jìn)一步觀察研究。

放療副反應(yīng)是影響放療療效和計劃制定的直接因素，對于胸部放療，放射性肺炎、放射性脊髓炎、放射性食管炎、放射性心臟病是計劃制定過程中必須要考慮的。目前肺癌放療采用的多為常規(guī)分割下的精確放療技術(shù)，較既往常規(guī)放療技術(shù)有了明顯的進(jìn)步，但周圍重要器官仍受到較大劑量的照射［11］。本組患者中采用SBRT技術(shù)副反應(yīng)較常規(guī)放療技術(shù)明顯低，盡管存在高齡、慢性肺病、心血管病，但均未出現(xiàn)可評價的放療反應(yīng)，原因分析如下:(1)5例患者均為周圍性肺癌，且照射野盡可能避開脊髓、食管及心臟，縱隔幾乎沒有受量，因此其受量遠(yuǎn)低于其正常組織限量;(2)5例患者的原發(fā)病灶最大直徑不超過5 cm，通過計劃系統(tǒng)多野精確適形，靶區(qū)外幾乎不存在大范圍高劑量區(qū)，嚴(yán)格限制V20(V20≤20%)，因此近期未觀察到急性放射性肺炎發(fā)生;(3)由于照射范圍小，胸壁受照劑量不高，對造血系統(tǒng)影響較小，未見有骨髓抑制發(fā)生。SBRT較γ刀有如下優(yōu)點:加速器通過MLC對每個野進(jìn)行適形，不僅可使腫瘤內(nèi)達(dá)到處方劑量，腫瘤外正常組織低劑量，且SBRT劑量分布均勻度和適形度均較γ刀好，但SBRT靶區(qū)外劑量衰減梯度變化較為緩慢，50%等劑量線范圍較大，雖經(jīng)過多向給野及優(yōu)化，正常組織低劑量體積仍較大，遠(yuǎn)期放療反應(yīng)可能會比較明顯，這有待于擴大樣本量及進(jìn)一步的隨訪觀察。

總之，SBRT治療老年Ⅰ期NSCLC是一種安全、有效的治療手段，其治療時間短，放療反應(yīng)輕，對合并有基礎(chǔ)疾病、老年、肺功能不佳的患者也能耐受，避免了反復(fù)擺位造成的患者依從性下降，提高了生活質(zhì)量，并且在增加療效的基礎(chǔ)上節(jié)省了大量醫(yī)療資源，也大大降低了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，可能為將來發(fā)展的一個方向［12］。但限于本研究病例數(shù)少，觀察時間短，SBRT治療早期肺癌的最佳適應(yīng)證、最佳時間劑量分割模式、遠(yuǎn)期療效、放療晚反應(yīng)損傷等還有待進(jìn)一步的前瞻性臨床研究［13］。

［1］錢峰.肺癌成我國惡性腫瘤首位死因［J］.中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學(xué)專業(yè)，2008，10(10):27-27.

［2］張欣賀，施雪峰，王志銘.CT檢查聯(lián)合VEGF-C表達(dá)檢測在非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中的價值［J］.東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2011，30(3):460-463.

［3］SPIRA A，ETTINGER D S.Multidisciplinary management of lung cancer［J］.N Engl J Med，2004，350(4):379-392.

［4］葉宏勛，劉陽晨，高飛，等.立體定向適形放療配合常規(guī)放療治療非小細(xì)胞肺癌的近期療效觀察［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2004，9(6):655-656.

［5］成紅艷，孫新臣，陳寶安，等.低劑量紫杉醇持續(xù)靜脈滴注聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察［J］.東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2010，29(4):410-413.

［6］殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學(xué)［M］.4版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008:222-223，578.

［7］ALTORKI N K.Stereotactic body radiation therapy versus wedge resection for medically inoperable stageⅠlung cancer:tailored therapy or one size fits all［J］.JCO，2010，28(6):905-907.

［8］CHI A，TOME WA，F(xiàn)OWLER J，et al.Stereotactic body radiation therapy in non-small-cell lung cancer:linking radiobiological modeling and clinical outcome［J］.Am J Clin Oncol，2011，34(4):432-441.

［9］JEPPESEN S，SCHYTTE T，JENSEN H R，et al.Stereotactic body radiationtherapy versus high-dose conventional radiationtherapy in early-stage NSCLC:a retrospective study on local failure and survival rates［J］.J Clin Oncol(Meeting Abstracts)，2011，29(15 Suppl):7049.

［10］RUSTHOVEN K E，PUGH T J.Stereotactic body radiation therapy for inoperable lung cancer［J］.JAMA，2010，303(23):2354-2355.

［11］張金忠，戈偉，張園如，等.CT/CT圖像融合用于非小細(xì)胞肺癌放射治療對V20及放射性肺炎影響的臨床研究［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16(2):154-157.

［12］HIRAOKA M，MATSUOY，TAKAYAMA K.Stereotactic body radiation therapy for lung cancer:achievements and perspectives［J］.Japanese Journal of Clinical Oncology，2010，40(9):846-854.

［13］TIMMERMAN R，HEINZERLING J，ABDULRAHMAN R，et al.Stereotactic body radiation therapy for thoracic cancers:recommendations for patient selection，setup and therapy［J］.Front Radiat Ther Oncol，2011，43:395-411.