張成佳，何仕誠(chéng)，滕皋軍，方文，郭金和，鄧鋼，朱光宇，李國(guó)昭

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院放射科，江蘇南京 210009)

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma)是世界常見的惡性腫瘤之一，我國(guó)每年約有40萬(wàn)人死于該病，已成為我國(guó)第2位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因［1］。由于80%的原發(fā)性肝癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，目前經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是原發(fā)性肝癌的有效治療方法，可明顯提高患者生存率［2］，但TACE可造成不同程度的肝功能損害［3-5］，肝功能損害是TACE術(shù)后影響患者生存期的主要因素。為了探討TACE治療原發(fā)性肝癌過(guò)程中影響患者肝功能的相關(guān)因素，我們隨訪了我院2010年6月至2012年1月確診為原發(fā)性肝癌且治療均采用TACE的患者共126例，根據(jù)對(duì)TACE后Child-Pugh分級(jí)變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)［6］;(2)外科術(shù)后復(fù)發(fā)，有明確病理診斷;(3)有典型影像學(xué)表現(xiàn)，但AF P＜400 ng·L-1者，經(jīng)穿刺活檢明確病理診斷;(4)以TACE治療為主，未行其它治療(外科術(shù)后除外);(5)術(shù)前經(jīng)兩名有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對(duì)患者肝性腦病進(jìn)行分級(jí)，給出Child-Pugh評(píng)分、分級(jí);(6)排除術(shù)前肝功能Child C級(jí)、彌漫型肝癌、門靜脈主干癌栓及肝動(dòng)靜脈瘺者。

1.2 一般資料

隨訪2010年6月至2012年1月我院符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肝癌患者有126例，男108例，女18例，年齡20～86歲，中位年齡57歲，包括外科術(shù)后復(fù)發(fā)27例;AFP＞400 ng·L-1并有典型影像學(xué)肝癌表現(xiàn)68例、穿刺活檢病理證實(shí)31例，所有患者HBV表面抗原均為陽(yáng)性。按Child-Pugh評(píng)分分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估TACE前肝功能:A級(jí)94例、B級(jí)32例。

1.3 治療方法

采用Seldinger股動(dòng)脈穿刺置管，導(dǎo)管頭端選擇至肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈后行數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)，根據(jù)腫瘤部位和供血?jiǎng)用}，用微導(dǎo)管超選入肝左右動(dòng)脈及其以遠(yuǎn)的腫瘤供血?jiǎng)用}，盡可能避開正常肝組織供血支。先灌注化療藥物順鉑80 mg或奧沙利鉑100 mg，再用超液化碘油3～20 ml+吡柔比星20 mg混合乳劑栓塞腫瘤血管，至腫瘤內(nèi)碘油濃聚，最后用適量明膠海綿顆粒栓塞肝段以遠(yuǎn)動(dòng)脈分支，DSA復(fù)查示腫瘤染色消失，記錄超液化碘油注入量。根據(jù)腫瘤直徑大小決定超液化碘油用量，最大量不超過(guò)20 ml。術(shù)后常規(guī)給予硫普羅寧0.2 g或異甘草酸鎂注射液0.2 g，靜脈滴注保肝藥物治療6 d。

1.4 評(píng)價(jià)方法

術(shù)前3 d內(nèi)、術(shù)后(35～45 d)分別監(jiān)測(cè)生化全套、出凝血時(shí)間、上腹部CT平掃加增強(qiáng)檢查及對(duì)患者肝性腦病分級(jí)，肝性腦病分級(jí)通常由兩名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生分別進(jìn)行評(píng)估。肝功能隨訪患者總膽紅素(μmol·L-1)和白蛋白(g·L-1);出凝血時(shí)間隨訪凝血酶原時(shí)間或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化凝血時(shí)間比值;上腹部CT或MRI平掃加增強(qiáng)檢查結(jié)合DSA主要評(píng)價(jià)腫瘤大小，評(píng)價(jià)腫瘤大小采用修正RECIST標(biāo)準(zhǔn)［7］，以區(qū)分存活肝臟腫瘤組織和壞死肝臟腫瘤組織，可更準(zhǔn)確地反應(yīng)實(shí)際腫瘤大小，同時(shí)觀察有無(wú)腹水、有無(wú)包膜及包膜是否完整等情況。根據(jù)Child-Pugh分級(jí)變化來(lái)判斷術(shù)前及術(shù)后有無(wú)變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)患者性別、年齡、術(shù)前腫瘤大小、腫瘤部位、病灶數(shù)目、有無(wú)假包膜、肝硬化CT分級(jí)、是否外科術(shù)后、術(shù)中碘油用量、超選擇栓塞腫瘤供血支與否、術(shù)后Child-Pugh分級(jí)及TACE次數(shù)這12個(gè)變量分別賦值，所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包進(jìn)行處理，將數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)進(jìn)行單因素分析，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果引入多項(xiàng)Logistic回歸模型進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體賦值如表1所示。

表1 126例患者經(jīng)TACE治療肝功能變化因素的變量賦值

1.6 肝硬化CT分級(jí)［8］

見表2。

表2 肝硬化CT分級(jí)及影像學(xué)表現(xiàn)

2 結(jié) 果

126例原發(fā)性肝癌患者根據(jù)不同影響因素TACE前、后Child-Pugh分級(jí)發(fā)生變化，對(duì)不同影響因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示:有無(wú)假包膜、超選擇栓塞腫瘤供血支與否、TACE次數(shù)及肝硬化CT分級(jí)手術(shù)前后Child-Pugh分級(jí)變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

表3 126例患者經(jīng)TACE治療后肝功能受損傷單因素分析結(jié)果

將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有無(wú)假包膜、超選擇栓塞腫瘤供血支與否、TACE次數(shù)及肝硬化CT分級(jí)引入多項(xiàng)Logistic回歸模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示:TACE次數(shù)、超選擇栓塞腫瘤供血支與否及有無(wú)假包膜對(duì)原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后1個(gè)月Child-Pugh分級(jí)變化影響較大。結(jié)果見表4。

3 討 論

Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)是根據(jù)患者血清膽紅素、白蛋白含量、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化凝血時(shí)間比值、腹水程度及肝性腦病分級(jí)基礎(chǔ)上評(píng)估患者肝功能情況的一種方法，由于它是基于常規(guī)的臨床檢查，臨床上易于操作，得到廣大醫(yī)務(wù)人員的認(rèn)可和接受，臨床實(shí)踐證明Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)在臨床上有較高的應(yīng)用價(jià)值，Child-Pugh評(píng)分越高，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)越大，A級(jí)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較小，B級(jí)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增高，C級(jí)不建議手術(shù)治療，以內(nèi)科保守治療為主。目前對(duì)預(yù)測(cè)肝病患者肝功能的方法較多，雖然個(gè)別準(zhǔn)確性不比Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)差，但尚沒(méi)有足夠證據(jù)表明可以替代Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)［9-10］。本臨床研究結(jié)果顯示，Child-Pugh A級(jí)與B級(jí)經(jīng)單因素分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后Child-Pugh A級(jí)通常向B級(jí)或C級(jí)轉(zhuǎn)化，主要以B級(jí)為主，Child-Pugh B級(jí)通常向C級(jí)轉(zhuǎn)化，當(dāng)原發(fā)性肝癌肝功能為Child-Pugh C級(jí)時(shí)，基本失去手術(shù)或再次手術(shù)機(jī)會(huì)，患者生存期明顯縮短。

表4 126例原發(fā)性肝癌TACE后Child-Pugh分級(jí)發(fā)生變化的Logistic回歸分析結(jié)果

雖然醫(yī)學(xué)界認(rèn)為TACE是中晚期不可手術(shù)切除肝癌患者的首選治療方法［4，11］，但國(guó)內(nèi)外亦有研究證明TACE能對(duì)肝功能造成不同程度的損傷［5，12］。原發(fā)性肝癌患者隨著TACE次數(shù)的增多會(huì)加重肝硬化，導(dǎo)致部分患者不是死于原發(fā)病而死于肝硬化及其并發(fā)癥。朱康順等［13］研究發(fā)現(xiàn)首次TACE前后血清中透明質(zhì)酸、人3型前膠原、4型膠原、層黏蛋白項(xiàng)指標(biāo)含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而第2次TACE后可見4項(xiàng)指標(biāo)含量明顯高于術(shù)前(P＜0.05)，尤其是第3次治療后，上述指標(biāo)含量大幅度升高(P＜0.01)。而肝節(jié)段動(dòng)脈組，TACE前后上述指標(biāo)的含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本臨床隨訪顯示TACE次數(shù)對(duì)患者肝功能影響較大(χ2=8.126，P=0.004，OR 值 =4.527)，要求我們?cè)谂R床治療中，在控制腫瘤的基礎(chǔ)上應(yīng)盡量減少TACE次數(shù)，治療時(shí)間依具體情況而定。當(dāng)腫瘤控制不滿意、TACE治療頻繁時(shí)須注意對(duì)加重患者肝纖維化的預(yù)防與保護(hù)，依不同患者制訂個(gè)性化的治療方案。

為盡量減少TACE對(duì)正常肝組織的損害，近年來(lái)微導(dǎo)管超選擇在臨床上得到廣泛應(yīng)用，微導(dǎo)管超選擇性肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)治療原發(fā)性肝癌是安全有效的，并發(fā)癥發(fā)生率較低，患者能夠很好地耐受手術(shù)，對(duì)腫瘤有較好的治療效果［11，14］。臨床實(shí)踐證明，當(dāng)導(dǎo)管無(wú)限接近腫瘤部位時(shí)，由于腫瘤組織本身“盜血”效應(yīng)，這時(shí)化療藥物、碘化油混合乳液更大程度上地進(jìn)入腫瘤部位，而進(jìn)入正常肝組織明顯減少，從而對(duì)患者肝功能的損害起到明顯的減輕作用，可更好地保護(hù)患者肝功能。本臨床隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于能否超選擇腫瘤供血支對(duì)患者肝功能影響明顯不同，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明超選擇栓塞化療組對(duì)患者肝功能影響較未能行超選擇栓塞化療組小，主要原因是超選擇栓塞化療對(duì)肝癌病灶殺傷力強(qiáng)，對(duì)正常肝組織損害小，遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于常規(guī)栓塞化療［15］，微導(dǎo)管的使用，可以更大程度上行超選擇栓塞化療，保護(hù)患者肝功能。

原發(fā)性肝癌包膜是腫瘤組織生長(zhǎng)過(guò)程中在腫瘤周圍增生的纖維組織，不僅可以阻礙腫瘤的肝內(nèi)或遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，同時(shí)在TACE手術(shù)時(shí)，可以阻隔化療藥物、超液化碘油乳液等物質(zhì)進(jìn)入周圍正常肝組織，在一定程度上可以減輕對(duì)正常肝組織的損害，對(duì)患者肝功能起到保護(hù)作用，但臨床上原發(fā)性肝癌腫塊較大時(shí)，包膜通常不完整，當(dāng)注入較多量的化療藥物、碘化油乳劑時(shí)，則可以通過(guò)不完整的包膜處進(jìn)入正常肝組織內(nèi)，從而損害患者肝功能。因此，在行TACE治療時(shí)，若發(fā)現(xiàn)包膜不完整處見碘化油明顯外溢，可適量減少碘化油乳液注入量，或采取其他治療方式，以減少對(duì)患者肝功能的損害。

減少患者肝功能損害對(duì)原發(fā)性肝癌預(yù)后起到至關(guān)重要的作用，如何減輕患者肝功能的損害是影響患者愈后的重要因素。當(dāng)原發(fā)性肝癌患者病灶包膜不完整，肝硬化CT分級(jí)明顯以及在手術(shù)中無(wú)法進(jìn)行超選擇插管時(shí)，這時(shí)按常規(guī)治療應(yīng)警惕肝功能衰竭的發(fā)生。在控制病灶進(jìn)展的同時(shí)適當(dāng)增加治療間隔時(shí)間，減少TACE次數(shù)，盡可能減少患者肝功能的損害，以改善原發(fā)性肝癌患者TACE治療后的生存質(zhì)量及預(yù)后。

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