劉隆健，孔翔瑜 ，Jennifer A.Nettleton，Alain G.Bertoni ，David Bluemke，Jo?o A.Lima，Moyses Szklo，鄒強(qiáng)，楊書，李茂全，陳建

（1.德雷塞爾大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，費(fèi)城 19102，美國2.成都醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系，成都 610083；3.University of Texas Health Sciences Center，Houston，TX；4.Wake Forest University Health Sciences，Winston－Salem，NC；5.the National Institutes of Health／Clinical Center，Bethesda，MD；6.Johns Hopkins University，Baltimore，United States.）

超過500萬美國人患有心力衰竭，每年新發(fā)病例55.5萬，每年約30萬人死于心衰［1］。過去20年里心力衰竭的發(fā)病率和患病率持續(xù)增長，部分原因是冠心病人生存率提高和老年人口增加。美國的住院病例［1－3］中，心衰是首位死因。識(shí)別可以控制的危險(xiǎn)因素（如飲食）對(duì)于降低美國心衰患者的健康相關(guān)花費(fèi)非常重要［1］。盡管已有研究［4］表明飲食因素可影響心衰的發(fā)生和進(jìn)展，但對(duì)于兩者之間的關(guān)系尚無定論。

無癥狀性左室收縮功能紊亂（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）是心衰的高危因素。既往的研究表明食物缺乏或營養(yǎng)不良（維生素D缺乏癥以及維生素B6、B12缺乏［5］）與心衰和LVSD之間有顯著聯(lián)系。然而，人們對(duì)食物的的攝入并非單一的，多種食物的混合效應(yīng)可能與單一食物產(chǎn)生的效應(yīng)不同。

傳統(tǒng)的營養(yǎng)流行病學(xué)研究方法通常僅對(duì)單一食物或營養(yǎng)素與健康結(jié)局之間的關(guān)系進(jìn)行分析，近年來的研究廣泛采用了膳食模式研究方法。在這些流行病學(xué)研究中應(yīng)用較多的是主成分分析（principal component analysis，PCA）和因子分析［6，7］。這兩種分析方法數(shù)學(xué)基礎(chǔ)非常相似，把膳食中攝入的多種食物的相關(guān)矩陣考慮在內(nèi)，這兩種方法構(gòu)造了一個(gè)線性函數(shù)，能夠突出進(jìn)入PCA的各個(gè)食物因子對(duì)不同變量的影響程度。PCA和因子分析法構(gòu)建的膳食模式反映了研究人群的食品攝入模式。最近霍夫曼等［8］建議用降秩回歸（reduced rank regression，RRR）方法構(gòu)建膳食模式。與常用的PCA和因子分析法相比，RRR方法構(gòu)建了一個(gè)食譜（膳食模式）的線性組合，它可以最大程度地解釋各因子對(duì)調(diào)查者指定的中間因變量（疾病的中間危險(xiǎn)因素）的影響程度。因此，這種技術(shù)可用來檢驗(yàn)膳食與疾病結(jié)局之間作用路徑的假設(shè)［8，9］。本研究采用RRR方法來檢驗(yàn)膳食模式、代謝綜合征與LVSD之間的關(guān)系。

糖尿病是心力衰竭最重要的危險(xiǎn)因素之一。一些研究［10，11］已經(jīng)表明，血紅蛋白（A1C）增高1%，患心力衰竭的危險(xiǎn)會(huì)增加15%。有研究［12，13］提出糖尿病導(dǎo)致心衰發(fā)病危險(xiǎn)增加的原因，可能是通過LVSD介導(dǎo)的?；谶@種假說，我們采用RRR法構(gòu)建能最大程度地解釋代謝綜合征各組分（腰圍、收縮壓、舒張壓、血脂、血糖、低血清HDL膽固醇增高）變異的膳食模式，檢驗(yàn)RRR膳食模式與LVSD間的聯(lián)系，并借此提出膳食模式與LVSD之間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的假說。

1 受試者和方法

1.1 受試者

數(shù)據(jù)來源于多種族動(dòng)脈粥樣硬化研究（multiethnic study of atherosclerosis，MESA）。關(guān) 于MESA的細(xì)節(jié)描述參見Bild等［14］報(bào)道。即MESA旨在調(diào)查亞臨床心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的患病率、相關(guān)因素和進(jìn)展。2000年6～8月，6 814例年齡在45～84歲之間的白人、黑人、西班牙人和中國人的男女患者納入研究。這些患者來自美國的6個(gè)社區(qū)：巴爾的摩市和巴爾的摩郡、芝加哥、福賽斯縣、洛杉磯縣、北曼哈頓和布朗克斯區(qū)、圣保羅。納入醫(yī)生診斷未患心血管疾?。ㄐ呐K病、心絞痛、心力衰竭、中風(fēng)、現(xiàn)行房顫）的受試者。排除健康狀況極其不佳、不能長期參與試驗(yàn)者，包括正在接受抗癌治療的患者、孕婦、居住在私人療養(yǎng)院者［14］。MESA研究經(jīng)過各分中心學(xué)會(huì)審查委員會(huì)和德雷塞爾大學(xué)學(xué)會(huì)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

在6 814例受試者中，有5 004例（73%）做過心臟磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）掃描，并對(duì)左室功能做了詳盡檢查。在這5 004例參試者中，有4 601（92%）例用食物頻次調(diào)查表（food－frequency questionnaire，F(xiàn)FQ）完成了膳食評(píng)估，也完成了實(shí)驗(yàn)室檢查。目前的橫斷面分析基于這4 601例參試者（男性2 185例，女性2 416例）的資料。

1.2 左室結(jié)構(gòu)和功能評(píng)估

MESA中，基線資料評(píng)估16d后，測試者對(duì)受試者進(jìn)行了心臟MRI掃描；到基線資料評(píng)估后第11周95%的患者完成了MRI掃描，MRI掃描的劑量同前面研究描述一致［15］。所有成像均采用先前／后來4元素相控陣表面線圈、心電圖門和肱動(dòng)脈血壓監(jiān)測。成像由左室快速梯度回波電影圖像組成，時(shí)間分辨率＜50ms。功能參數(shù)和質(zhì)量由測體積的影像來決定。由經(jīng)過培訓(xùn)的人員采用MASS軟件（荷蘭萊頓Medis 4.2版本）盲法測量LV質(zhì)量、舒張末期和收縮末期容積。心搏量用舒張末期容積減去收縮末期容積來計(jì)算，左室射血分?jǐn)?shù)用（心搏量／舒張末期容積）×100換算。通過計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（Interclass Correlation Coefficient，ICC），0.95的ICC可靠性估計(jì)意味著總變異中有5%可歸因于讀片者的誤差。左室質(zhì)量的ICC為0.97（95%CI：0.96～0.98），舒張末期容積為0.98（95%CI：0.97～0.99），收縮末期容積為0.95（95%CI：0.93～0.96）。本次研究中，用體表面積（BSA，單位為m2）來計(jì)算左室重量和心搏量，公式如下：0.20247×身高（m）0.725×體質(zhì)量（kg）0.425［15］。

1.3 飲食評(píng)估

每個(gè)受試者都完成了包含120個(gè)條目的自填式FFQ。FFQ的設(shè)置采用統(tǒng)一格式［16］，適用于非西班牙裔白人、非洲裔的美國人、西班牙人，具體參照胰島素抵抗與動(dòng)脈粥樣硬化（IRAS）研究［17］。參試者記錄食用份量（小、中、大）和對(duì)每一種具體飲料與食品的消費(fèi)頻次。有9個(gè)頻次可選，食物從“很少或從無”一直到最大值“每天2次或以上”，飲料的最大值則為“每天6次及以上”。每天各條目的攝入量用報(bào)告頻次和食用份量（小份按0.5，中份按1.0，大份按1.5來計(jì)算）的乘積來計(jì)算，并進(jìn)一步分為47個(gè)食物組類別［9，18］。

1.4 對(duì)非飲食暴露的評(píng)估

受試者的基礎(chǔ)資料包括年齡、性別、人種、受教育程度、生活習(xí)慣（包括是否吸煙、飲酒、體育運(yùn)動(dòng)等），采用自填式問卷和面訪問卷相結(jié)合的方式收集。靜坐血壓用Dinamap模型脯氨酸100自動(dòng)示波器測量3次，后2次測量結(jié)果的均值納入分析。BMI（用kg表示的體質(zhì)量除以用m2表示的身高平方）用精確到0.5kg的體質(zhì)量值和精確到0.1cm的身高值來計(jì)算。腰圍則由肚臍處來測量并精確到厘米。共測量3次，后2次測量的均值用于分析［14］。

空腹血樣采用標(biāo)準(zhǔn)程序來抽取、處理和儲(chǔ)存。由費(fèi)爾圍大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的合作研究臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行總膽、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、葡萄糖和胰島素的測定。脂類檢測采用Roche COBAS FARA離心分析器來完成。低密度脂蛋白膽固醇由甘油三酯＜400mg／dL的血漿標(biāo)本計(jì)算，用Friedewald等［19］的公式。血糖經(jīng)干片式生化分析儀，用薄膜加工葡萄糖氧化酶分光光度法反射比率來測定。血清甘油三酯和空腹血糖因偏態(tài)分布，故在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)作對(duì)數(shù)變換。胰島素拮抗（Insulin Resistance，IR）也作為多元分析的一個(gè)協(xié)變量來研究，IR采用內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型IR（空腹胰島素濃度×空腹血糖濃度）來估計(jì)［20］。

1.5 評(píng)估代謝綜合征

代謝綜合征的判定原則標(biāo)準(zhǔn)有好幾個(gè)［21］。采用美國心臟學(xué)會(huì)／國家心、肺和血液研究所標(biāo)準(zhǔn)，代謝綜合征界定為滿足以下三條：1）腰圍增加（男性≥102cm，女性≥88cm）；2）甘油三酯增高（≥150 mg／dL）；3）HDL降低（男性＜40mg／dL，女性＜50 mg／dL）；4）收縮壓或舒張壓升高（≥130／85mm Hg）；5）空腹血糖升高（≥100mg／dL）。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用RRR構(gòu)建膳食模式［8］。在RRR模型中，代謝綜合征的5個(gè)組成部分（連續(xù)變量）作為因變量（Yi）同時(shí)納入模型，47個(gè)食物組（Xi）作為自變量。數(shù)學(xué)模型可表示為Yi＝α＋β＋Xi＋ζ，其中ζ代表隨機(jī)誤差。RRR模型構(gòu)建了一個(gè)關(guān)于預(yù)測因子（也即食譜組合）的函數(shù)，可最大程度地反應(yīng)因變量的變化程度。為簡單明了，我們只用最主要的膳食模式RRR來進(jìn)行分析，因?yàn)樗呀?jīng)反應(yīng)了最大部分代謝綜合征組分的變化程度。每個(gè)病人的主要RRR膳食模式得分采用47種食譜的加權(quán)總和算出，每種食譜根據(jù)各自的因子負(fù)荷值進(jìn)行加權(quán)［9］。通過計(jì)算RRR得分與食譜組合之間的Pearson相關(guān)系數(shù)，描述膳食模式。

本研究分析了相對(duì)于RRR膳食模式得分的受試者特征。分類變量采用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用方差分析，直線相關(guān)趨勢采用線性回歸分析。

最后，采用多元線性回歸分析來評(píng)價(jià)RRR膳食模式與左室功能之間的聯(lián)系，對(duì)年齡、性別、人種（模型1）和受教育程度（高中以下、高中、大學(xué)及以上）、吸煙狀態(tài)（不吸、曾經(jīng)吸過、現(xiàn)正吸）、是否飲酒（不飲、以前曾飲、現(xiàn)正飲）、總閑暇時(shí)活動(dòng)量（代謝等價(jià)任務(wù)數(shù)／分鐘或周）、研究地點(diǎn)（模型2）進(jìn)行了調(diào)整。為了探測膳食模式與左室質(zhì)量、功能間的聯(lián)系是否由代謝綜合征組分介導(dǎo)，我們對(duì)單個(gè)以及所有代謝綜合征組分進(jìn)行了校正。我們還排除掉那些攝入胰島素或接受降糖藥治療的糖尿病人（n＝416），以考察結(jié)果的靈敏性，因?yàn)樗麄兿啾任磾z入這些藥物的人來說左心功能較差；但是，由于無糖尿病患者得出的結(jié)果與從總樣本得出的結(jié)果無差別，所以我們僅給出總樣本的結(jié)果。所有的數(shù)據(jù)分析采用SAS 9.1版本完成的，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)取雙側(cè)0.05。

2 結(jié)果

在4 601例納入研究的受試者中，種族結(jié)構(gòu)為40%白人，24%黑人，14%華人，22%西班牙人；平均年齡是白人（62.6±10.2）歲，黑人（62.5±9.9）歲，華人（62.3±10.3）歲，西班牙人（61.0±10.2）歲；女性占白人比例為53%，黑人56%，華人52%，西班牙人49%。主要RRR模式得分解釋了5.3%的食物組合攝入變異和2.8%的響應(yīng)變量變異，有腰圍、血清甘油三酯、血糖、HDL和血壓（收縮壓和舒張壓）。

2.1 5種膳食模式的受試者特征

盡管5種膳食模式得分的受試者在不同性別、人種、受教育程度、吸煙與否等特征方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1），不同膳食模式得分與代謝綜合征之間有等級(jí)關(guān)系（趨勢性檢驗(yàn)P＜0.001）；膳食模式得分越高的受試者，血液學(xué)指標(biāo)和左室功能越差。膳食模式得分與左室質(zhì)量／（體表面積計(jì)算）、心搏量和左室射血分?jǐn)?shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的線性趨勢（P＜0.01）。

2.2 膳食模式與食譜組合

對(duì)年齡、性別、人種進(jìn)行調(diào)整后的相關(guān)分析結(jié)果見表2。數(shù)據(jù)顯示RRR膳食模式得分與高血糖指數(shù)食物（精粉面包／意大利面、白薯、甜面包）、脂含量高的肉類、奶酪、加工食品（油炸土豆、含鹽快餐、比薩和冰淇淋）之間有顯著的正相關(guān)關(guān)系，與蔬菜、大豆、水果、綠茶紅茶、低脂奶甜點(diǎn)、種子和魚肉的攝入量則呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。總體來說，高血糖指數(shù)、高脂含量的食物與RRR膳食模式得分之間呈正相關(guān)關(guān)系，低脂飲食與膳食模式得分之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。RRR膳食模式得分還與代謝綜合征的主要成分（也就是腰圍、甘油三酯、血糖、高密度脂蛋白膽固醇和收縮壓）之間有顯著的相關(guān)性，盡管RRR得分與收縮壓、舒張壓之間的相關(guān)性稍弱。

表1 5種膳食模式參試者特征與心搏指數(shù)：MESA（2000～2002年，n＝4 601）1

表2 RRR膳食模式得分與食譜、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)、代謝綜合征成分之間的偏度系數(shù)：MESA（2000～2002年，n＝4 601）1

2.3 膳食模式、左室質(zhì)量和收縮功能

左室質(zhì)量和功能指數(shù)與RRR膳食模式得分（當(dāng)作連續(xù)變量）間的調(diào)整相關(guān)性見表3。模型2指出，若RRR膳食模式得分增加1個(gè)單位，那么左室質(zhì)量／體表面積就會(huì)相對(duì)應(yīng)地增加0.32g／m2，心搏量減少0.43mL／m2，左室射血分?jǐn)?shù)減少0.21%。

對(duì)單個(gè)代謝綜合癥組分調(diào)整后，腰圍對(duì)膳食模式與左室質(zhì)量指數(shù)之間的相關(guān)性具有最重要的影響（像用模型2比較的一樣，用回歸系數(shù)的變化來評(píng)估）。對(duì)代謝綜合征的所有5個(gè)組分均調(diào)整后（模型3），膳食模式與左室質(zhì)量、心搏量間的相關(guān)性強(qiáng)度大大減弱。左室質(zhì)量／體表面積的回歸系數(shù)由模型2的0.32g／m2減小到模型3中的0.13g／m2，心搏量的系數(shù)則由－0.43mL／m2降至－0.22mL／m2。而另一方面，對(duì)單個(gè)或所有代謝綜合征組分進(jìn)行調(diào)整后，與左室射血分?jǐn)?shù)的相關(guān)性強(qiáng)度則維持不變。未觀察到RRR膳食模式與年齡、性別、人種之間有顯著的交互作用，以及對(duì)代謝綜合征與左室代謝狀態(tài)之間關(guān)系的影響。

表3 RRR膳食模式與左室重量、每搏輸出量、左室射血分?jǐn)?shù)的關(guān)系：MESA（2000～2002年，n＝4 601）1

3 討論

臨床前期心力衰竭的發(fā)生發(fā)展備受關(guān)注。目前美國的心臟病學(xué)院／美國心臟學(xué)會(huì)心衰竭的臨床指南將它分為4級(jí)，其中前2個(gè)階段（A和B）屬于無癥狀性心衰［22］。階段A意味著“具有心衰的危險(xiǎn)性高，但心臟并沒有實(shí)質(zhì)性病變”，包括高血壓、糖尿病或者已知發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的患者。LVSD的患者屬于階段B，也即已有結(jié)構(gòu)性心臟病但無心衰的癥狀。不少研究［18，23］探討了糖尿病、代謝綜合征和心力衰竭之間的聯(lián)系，以及膳食模式與糖尿病之間的聯(lián)系。然而我們首個(gè)開展了多種族、大樣本探討膳食模式與左室質(zhì)量和功能（MRI測量）之間的關(guān)系。

3.1 主要發(fā)現(xiàn)

通過采用新的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，構(gòu)建了一種可最大程度地解釋代謝綜合征各組分變化程度的膳食模式，這種模式以攝入高血糖指數(shù)、高脂肉類、奶酪、加工食品食物多而攝入蔬菜、大豆、綠茶紅茶、低脂甜點(diǎn)、種子、堅(jiān)果、魚類少為特征。這種膳食模式與LV質(zhì)量和收縮功能不良存在顯著相關(guān)性。對(duì)所有的代謝綜合征組分調(diào)整之后，RRR膳食模式得分與LV質(zhì)量、心搏量之間的聯(lián)系被大大削弱（用回歸系數(shù)來估計(jì)）。雖然本研究屬于橫斷面研究，其結(jié)果有待前瞻性研究證實(shí)。研究提示膳食與LV質(zhì)量、功能之間的聯(lián)系可能以代謝功能紊亂為中介。

3.2 膳食模式和LVSD

前瞻性研究［13，23，24］表明代謝綜合征的組分包括高血壓、肥胖、血糖濃度增高在內(nèi)的單個(gè)組分與LVSD有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。本研究表明，腰圍（代謝綜合征指標(biāo)之一）對(duì)膳食模式與左室重量間的聯(lián)系具有最重要的影響，其次是心搏量和左室射血分?jǐn)?shù)。IR可能對(duì)膳食模式與心搏量之間的聯(lián)系具有最重要的影響，對(duì)IR單獨(dú)調(diào)整之后聯(lián)系仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究也顯示代謝綜合征與LV質(zhì)量和心搏量之間有相關(guān)性。在Burchfiel等［25］進(jìn)行的研究中，對(duì)年齡調(diào)整后的左室重量指數(shù)的平均值隨代謝綜合征組分的數(shù)目（無、任何1個(gè)、任何2個(gè)、3個(gè)都有）增多而呈等級(jí)式升高，與其他研究［13，25］相一致。我們的研究和其他研究都提示，膳食模式與左室功能間的聯(lián)系可能以代謝功能失調(diào)為中介。本研究表明，代謝綜合征各組分對(duì)RRR膳食模式與左室射血分?jǐn)?shù)間的聯(lián)系影響很小，與其他研究［13，26，27］一致。

3.3 優(yōu)勢與不足

本次研究具有以下優(yōu)點(diǎn)：1）與以前用PCA法描述膳食模式相比較，我們的研究采用了RRR方法，并借此提出了膳食模式與左室功能間中介因子的假說；2）心臟磁共振的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性使人們能識(shí)別出膳食模式與左室功能之間的關(guān)系，而這一點(diǎn)是以前可利用的非侵入性方法很難探測出來的；3）大樣本研究能檢測出無臨床表現(xiàn)的心血管病受試者膳食模式與左心質(zhì)量和收縮功能之間的微弱聯(lián)系。

然而本研究在結(jié)果解釋時(shí)具有幾點(diǎn)局限性：1）確定因果聯(lián)系受限，在橫斷面研究中無法確定前因后果的時(shí)間順序，因此，對(duì)中介因子的推論需要前瞻性研究加以證實(shí)；2）研究中部分心血管病受試者由于資料不齊，未被納入分析，因此研究的結(jié)果有可能低估了實(shí)際的情況；3）MESA隊(duì)列不能代表所有人群的真實(shí)情況，這一點(diǎn)可能會(huì)影響研究結(jié)果的外推性。

盡管有這些局限性，但此次研究的結(jié)果仍提示以食用高血糖指數(shù)、高脂肉類、奶酪、加工食品較多而食用蔬菜、大豆、水果、綠茶紅茶、低脂甜點(diǎn)、種子和堅(jiān)果類、魚肉較少為特征的膳食模式與LVSD不佳有顯著性聯(lián)系。

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