楊 菲，鄧琳琳

1)南陽市臥龍區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科 南陽 473000 2)南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校婦產(chǎn)科教研室 南陽 473000

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)多態(tài)性的疾病，主要表現(xiàn)為卵巢多囊化、稀發(fā)排卵、高雄激素血癥，同時(shí)合并程度不等的月經(jīng)異常、肥胖、胰島素抵抗以及高脂血癥[1-2]；涉及神經(jīng)內(nèi)分泌、糖脂代謝、蛋白質(zhì)代謝等多個(gè)生理過程，遠(yuǎn)期罹患心血管疾病的危險(xiǎn)很高[3]。育齡期婦女罹患PCOS的幾率為5%～10%[4]，占無排卵性不孕的50%～70%[5]。目前，國內(nèi)臨床上治療該病一線用藥是達(dá)英-35配合二甲雙胍調(diào)整內(nèi)分泌、氯米芬和尿促性腺激素促排卵，但是有60%～70%的患者由于個(gè)體差異等原因?qū)@些藥物反應(yīng)不佳，表現(xiàn)為糖脂代謝紊亂、持續(xù)性無排卵，稱為難治性PCOS[6]。國外有報(bào)道用氟他胺可以有效抑制高雄激素血癥[7]，改善難治性PCOS患者的排卵情況[8]，而將其用于難治性PCOS的治療國內(nèi)報(bào)道[9]較少。作者采用氟他胺聯(lián)合二甲雙胍治療難治性PCOS，現(xiàn)將治療效果分析報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2010年3月至2012年8月在南陽市臥龍區(qū)婦幼保健院就診的PCOS患者52例。診斷依據(jù)參照美國生殖醫(yī)學(xué)年會(huì)鹿特丹工作組修正的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無排卵。②高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)(如多毛、痤瘡等)。③超聲檢查在月經(jīng)周期或黃體酮撤退后出血的第3～5天進(jìn)行，顯示雙側(cè)卵巢均有大于12個(gè)且直徑2～9 mm的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和(或)卵巢體積增大。以上3項(xiàng)中存在2項(xiàng)即可確診為PCOS。52例患者年齡21～34(26.0±1.8)歲，均無妊娠史。這些患者除了符合PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)外還具備以下條件：①血雄激素升高(總睪酮>2.5 nmol/L)和(或)具有胰島素抵抗[空腹胰島素(FINS)>15 mIU/L，OGTT 2 h血糖值>7.8 nmol/L]。②排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生、肝臟疾病，至少0.5 a以上沒有用避孕藥或促排卵藥等對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸有影響的藥物。

1.2治療方法受試者從月經(jīng)周期或撤退性出血第5天開始口服二甲雙胍750 mg/d(鹽酸二甲雙胍片，250 mg/片，3次/d；鄭州瑞康制藥有限公司)和氟他胺500 mg/d(氟他胺片，250 mg/片，2次/d；上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司)，連續(xù)服用12周。服藥期間避孕，飲食等其他生活習(xí)慣保持不變。

1.3檢測指標(biāo)及方法

1.3.1 一般指標(biāo) 測量患者的身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)(≥25 kg/m2為肥胖)；用軟尺測量其腰圍、臀圍，計(jì)算腰臀圍比值(WHR)(≥0.8為中心性肥胖)。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo) 于月經(jīng)周期或撤退性出血第3～5天的早晨空腹抽血，測定空腹血糖(FBG)、FINS，根據(jù)公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5；測定血清TG、TC、LDL-C、HDL-C水平。服藥前后的血樣均經(jīng)過3 000 r/min離心后取上清，-20 ℃冰箱保存，統(tǒng)一測定。采用葡萄糖氧化法測定FBG，采用放免法測定FINS，采用酶法測定TC、TG、HDL-C、LDL-C。所用儀器為東芝TBA120全自動(dòng)生化分析儀，所需試劑盒均由上海超研生物科技有限公司提供。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 12.0進(jìn)行分析，用藥前后BMI、WHR、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C和HDL-C的比較應(yīng)用配對(duì)資料的t檢驗(yàn)，WHR與HOMA-IR、TG、TC、LDL-C和HDL-C的關(guān)系應(yīng)用Pearson積差相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1用藥前后一般指標(biāo)的比較所有納入者治療前BMI為(25.481±3.739) kg/m2，達(dá)到了肥胖的標(biāo)準(zhǔn)。用藥后BMI降為(23.147±2.374) kg/m2(t=2.446,P=0.018)。WHR由用藥前的(0.946±0.122)下降到(0.892±0.071)(t=2.391,P=0.012)，雖然仍屬于中心性肥胖，但是WHR有了明顯降低。

2.2用藥前后血清學(xué)指標(biāo)的比較結(jié)果見表1。

表1 用藥前后血糖、血脂相關(guān)指標(biāo)的比較

2.3WHR和其他指標(biāo)間的相關(guān)性分析用藥后WHR與HOMA-IR、TG、TC呈正相關(guān)(rHOMA-IR=0.443，rTG=0.517，rTC=0.733；P<0.05)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.486，P=0.002)，與LDL-C無關(guān)(r=0.117，P=0.480)。

3 討論

二甲雙胍和氟他胺聯(lián)合，既可以通過二甲雙胍的作用增強(qiáng)患者對(duì)胰島素的敏感性，從而減少高胰島素血癥、胰島素抵抗及雄激素的產(chǎn)生，又可以通過氟他胺直接抑制雄激素，減少體內(nèi)雄激素水平，從而調(diào)節(jié)性腺軸的反饋?zhàn)饔?。PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗的機(jī)制至今不明，但是有研究[10]證實(shí)雖然PCOS患者外周組織對(duì)胰島素作用不敏感，但卵巢組織的胰島素受體卻對(duì)胰島素作用敏感，因此胰島素可直接作用于卵巢間質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生過多睪酮。高胰島素可抑制肝臟性結(jié)合激素球蛋白和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1的合成，增高游離睪酮及胰島素樣生長因子-1水平；高胰島素還促進(jìn)雄激素合成限速酶細(xì)胞色素P450c17α酶活性，間接導(dǎo)致睪酮的升高[11-12]。因此，降低胰島素抵抗和抑制雄激素相聯(lián)合對(duì)于治療有胰島素抵抗和(或)高雄激素血癥的PCOS患者有肯定的療效[13]。該研究中52例難治性PCOS患者服用這2種藥物12周后，HOMA-IR明顯下降，達(dá)到了預(yù)期水平。

PCOS病理生理改變范圍廣泛，除了血糖異常外，患者的血脂也存在著異常，因此PCOS患者遠(yuǎn)期罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)很高，如何調(diào)節(jié)患者的血脂水平顯得十分重要。研究[14]表明PCOS患者的血脂異常與肥胖、胰島素、雄激素的關(guān)系密切。該研究結(jié)果顯示難治性PCOS患者常伴有體質(zhì)量超標(biāo)及中心性肥胖。眾所周知，肥胖尤其是中心性肥胖很容易導(dǎo)致糖尿病、高血壓、中風(fēng)和冠心病等疾病的發(fā)生，因此有效控制WHR可以減少PCOS患者遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生。通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的中心性肥胖與胰島素抵抗、TG和TC的升高以及HDL-C的降低密切相關(guān)，提示改善患者的血脂水平、降低胰島素抵抗可以阻止中心性肥胖的發(fā)生，從而減少難治性PCOS患者的心腦血管發(fā)病率。

雖然該研究證實(shí)了氟他胺和二甲雙胍聯(lián)合用藥可以有效調(diào)節(jié)PCOS患者糖代謝和脂代謝，但由于氟他胺目前大多應(yīng)用于男性前列腺疾病的治療，對(duì)于女性用藥的不良反應(yīng)以及對(duì)子代的影響尚不明確，因此其廣泛用于難治性多囊卵巢綜合征的治療有待進(jìn)一步大樣本臨床驗(yàn)證。

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