李 相 鄒洪斌 于金宇 劉 思 張 立 (濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 濟(jì)寧 272029)

心腦血管疾病是終末期腎病(ESRD)血液透析患者死亡的主要原因，其發(fā)生率高達(dá)60%，是普通人群的10～20倍;其中因冠狀動脈阻塞致死的發(fā)生率是正常人的2～5倍〔1〕，而血管鈣化又是老年人心腦血管疾病發(fā)生的主要關(guān)聯(lián)性因素。引起血管鈣化的因素中除高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)因素，還有鈣磷代謝、氧化應(yīng)激等非傳統(tǒng)因素。各因素之間互為因果，通過相同或不同的機(jī)制互相影響、互相疊加，進(jìn)一步加速血管鈣化及其他重要器官衰竭。本文擬觀察ESRD老年患者血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科慢性腎臟病(CKD)5期年齡＞60歲并需行上肢動靜脈內(nèi)瘺的住院患者59例，男42例，女17例，男女比例為2.47:1，平均年齡(68.25±7.17)歲。原發(fā)病因?yàn)槁阅I小球腎炎30例(50.8%)，糖尿病腎病7例(11.9%)、高血壓腎病5例(8.5%)、慢性間質(zhì)性腎炎5例(8.5%)、其他及原因不明確12例(20.3%，其中包括紫癜性腎炎、系統(tǒng)性小血管性腎病、缺血性腎病、ANCA相關(guān)性血管炎性腎病各1例)。

1.2 方法 患者均行頭靜脈-橈動脈端側(cè)吻合脈內(nèi)瘺，術(shù)中取橈動脈組織少許(0.1 cm×0.1 cm)。去除血管外脂肪和結(jié)締組織，生理鹽水輕柔洗滌，清除管腔內(nèi)殘余的血細(xì)胞，避免損傷內(nèi)膜和管壁。用10%中性甲醛溶液固定24 h后，脫水、透明、浸臘、石蠟包埋、切片(厚度3 μm)、脫蠟后分別進(jìn)行HE染色、硝酸銀(Von Kossa)染色，觀察動脈鈣化程度，并根據(jù)鈣鹽沉積情況分級。將血管鈣鹽沉積的程度分為0～4級〔2〕。0級:無鈣鹽沉積;1級:點(diǎn)狀沉積;2級:單個節(jié)段鈣鹽沉積;3級:多部位鈣鹽沉積;4級:彌漫、環(huán)繞管壁的沉積，并將＜1級定義為無鈣化;1～2.5級為輕、中度鈣化;＞2.5級為重度鈣化。每只標(biāo)本染3張切片，取其平均值。所得結(jié)果與一般資料、化驗(yàn)指標(biāo)及心臟彩超結(jié)果進(jìn)行比較和統(tǒng)計學(xué)分析，最后得出血管鈣化的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS18.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布計量資料用單因素方差分析，組間兩兩比較進(jìn)行LSD檢驗(yàn)或Dunnett t檢驗(yàn)。計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。偏態(tài)分布連續(xù)性計量用秩和檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis法)。采用有序多分類回歸分析法分析血管鈣化的危險因素。

2 結(jié)果

2.1 血管鈣化與一般資料 重度鈣化組9例、中度鈣化組10例、輕度鈣化組21例，無鈣化組19例，4組間男女比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。無鈣化組年齡明顯小于輕度鈣化組、中度鈣化組、重度鈣化組(P＜0.01)，但輕、中、重三鈣化組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。59例患者中，有長期高血壓病史患者占76.27%，組間總體差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，輕度鈣化組與無鈣化組之間比較，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。長期吸煙患者35.59%，組間比較具有顯著差異(P＜0.01)。長期飲酒患者占13.79%，其中組間總體，各組間兩兩比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P均＞0.05)?；颊咭话銧顩r與患者血管鈣化程度行Spearman相關(guān)分析得出結(jié)果，年齡、長期吸煙史、高血壓病史呈顯著正相關(guān)(P＜0.01)，與長期飲酒史無明顯相關(guān)關(guān)系(P＞0.05)。見表1。

2.2 血管鈣化與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 4組間膽固醇、血磷、鈣磷乘積、超敏C反應(yīng)蛋白總體差異有顯著性差異(P＜0.01)。4組間低密度脂蛋白(LDL-C)、纖維蛋白原、血鈣等差異顯著(P＜0.05)，4組間血肌酐、尿酸、尿蛋白定量、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL-C)、血鉀、血鈉、血氯、二氧化碳結(jié)合力(LOSP)、總體差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 血管鈣化與心臟彩超 4組間主動脈根部內(nèi)徑(ARD)、左室心肌重量(LVM)、左室短軸縮短率(FS)、射血分?jǐn)?shù)(EF)有顯著差異(P＜0.01);4組間室間隔厚度(IVST)、左室舒張末徑(LVDd)總體差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。左室內(nèi)徑、右室內(nèi)徑、左室后壁厚度、相對室壁厚度、E峰、A峰等值總體差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

2.4 血管鈣化相關(guān)因素有序多分類回歸分析 血管鈣化程度與年齡、長期吸煙史、高血壓病史、膽固醇、纖維蛋白原、血磷、鈣磷乘積、超敏C反應(yīng)蛋白、呈顯著正相關(guān)(P＜0.01);與血尿酸、血鈣水平呈正相關(guān)(P＜0.05);與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。有序多分類回歸分析顯示年齡為ESRD患者血管鈣化程度的危險因素(P＜0.05)。見表4。

表1 4組一般情況比較(s)

表1 4組一般情況比較(s)

與無鈣化組比較:1)P＜0.01，2)P＜0.05

變量 無鈣化組 輕度鈣化組 中度鈣化組 重度鈣化組 P值性別(男/女，n)218 10/9 15/6 9/1 8/1 0.098年齡(歲)41.89±14.72 53.95±13.771) 55.30±10.822) 59.56±15.561) 0.007高血壓病史(年)2.00±3.02 6.26±8.952) 6.90±7.23 7.00±4.77 0.112吸煙史(年)7.52±2.15 19.27±3.841) 11.86±3.452) 8.30±3.67 0.007飲酒史(年)8.54±6.58 10.38±4.25 7.52±3.21 6.85±1.81 0.

表2 4組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(s)

表2 4組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(s)

與無鈣化組比較:1)P＜0.01，2)P＜0.05;與輕度鈣化組比較:3)P＜0.05

變量 無鈣化組(n=9)輕度鈣化組(n=10)中度鈣化組(n=21)重度鈣化組(n=19)P值77鈉(mmol/L)138.59±3.18 140.24±3.96 137.79±6.31 137.80±2.39 0.636氯(mmol/L)102.01±6.64 105.73±5.91 104.26±4.48 103.77±5.00 0.635 CO2CP(mmol/L)23.17±5.60 20.01±4.92 20.37±4.12 21.01±4.71 0.017超敏C反應(yīng)蛋白(mg/L)3.21(2.02～5.23)3.80(1.69～7.54)12.64(4.90～134.75)1) 43.70(2.91～58.22)1) 0.000磷(mmol/L)1.37±0.44 2.23±0.701) 1.98±0.401) 2.22±0.501) 0.002鈣(mmol/L)1.74±0.28 1.91±0.36 1.92±0.22 1.88±0.322) 0.028鈣磷乘積 29.72±11.41 52.06±18.341) 45.02±12.882) 56.52±15.781) 0.007肌酐(μmol/L)834.63±338.98 1 050.97±541.27 920.24±527.99 768.53±196.54 0.318尿酸(μmol/L)292.74±158.22 305.57±120.34 326.60±130.92 415.22±122.842)3) 0.156尿蛋白定量(g/24 h)2.28±1.30 2.25±1.94 1.89±1.20 3.34±4.91 0.575 PTH(pg/ml)383.10±85.31 269.70±45.27 146.85±54.36 403.57±68.93 0.123 TG(mmol/L)1.45±0.73 1.55±0.692) 1.43±0.742) 2.18±1.032) 0.109 TC(mmol/L)4.27±1.45 4.23±1.171) 4.96±1.28 6.09±1.22 0.003 LDL-C(mmol/L)3.00±0.86 2.58±0.731) 2.65±0.782) 3.58±1.10 0.027 HDL-C(mmol/L)1.37±0.53 1.00±0.44 1.31±0.79 1.03±0.59 0.148纖維蛋白原(g/L)3.47±0.811)鉀(mmol/L)4.78±0.95 4.70±0.94 4.64±0.69 4.76±0.80 0.0 3.75±0.83 4.08±0.69 4.38±1.02 0.046

表3 4組心臟結(jié)構(gòu)及功能比較(s)

表3 4組心臟結(jié)構(gòu)及功能比較(s)

與無鈣化組比較:1)P＜0.01，2)P＜0.05;與輕度鈣化組比較:3)P＜0.01，4)P＜0.05

變量 無鈣化組(n=9)輕度鈣化組(n=10)中度鈣化組(n=21)重度鈣化組(n=19)P值A(chǔ)RD(mm)29.26±1.76 33.24±3.401) 34.90±2.331) 33.78±3.031)0左房內(nèi)徑(mm)36.21±4.53 36.67±4.49 39.70±5.68 37.67±5.59 0.303右室內(nèi)徑(mm)19.05±2.12 20.38±2.87 19.90±3.60 20.00±2.06 0.483 IVST(mm)10.21±1.48 10.76±1.73 10.90±0.74 12.00±1.412)3) 0.038 LVDd(mm)46.79±3.97 48.71±4.82 52.30±6.382) 50.56±3.90 0.026左室后壁厚度(mm)9.79±1.58 10.10±1.41 10.70±1.49 9.896±1.70 0.485 LVM(g)191.38±42.27 219.44±59.97 259.19±54.541) 251.07±59.161) 0.006相對室壁厚度(mm)0.43±0.08 0.43±0.08 0.42±0.07 0.43±0.05 0.966 FS(%)35.79±3.71 34.19±4.58 28.90±3.451)4) 30.56±5.051)3) 0 EF(%)65.37±5.19 62.71±5.89 57.10±6.701)3) 58.56±6.191) 0.002 E峰 83.68±23.57 5.00±25.41 86.40±20.39 78.22±14.87 0.865 A峰 105.42±16.37 106.95±14.30 101.40±18.48 105.56±13.68 0.835

表4 老年患者橈動脈鈣化程度危險因素有序多分類回歸分析

3 討論

血管鈣化不僅與老年ESRD患者的心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，還直接影響老年透析病人血液透析通路的建立及血透通路壽命。臨床上，鈣化嚴(yán)重的血管壁較無鈣化患者彈性差、脆性大，行動靜脈內(nèi)瘺吻合術(shù)中?？梢姲咨|(zhì)硬顆粒，術(shù)后較無鈣化患者更易出現(xiàn)管腔內(nèi)血栓、吻合口不愈合等并發(fā)癥。透析時較無鈣化患者穿刺后出血更難控制，更易形成血腫、血栓等。本研究59例老年ESRD患者原發(fā)病因與西方國家所報道慢性腎衰竭病因構(gòu)成中以糖尿病腎病為首要原因不同，與崔紅云等〔3〕339例慢性腎衰竭糖尿病腎病114例(33.63%)居首位，慢性腎小球腎炎81例(29.90%)也不同。分析原因，可能與各研究的內(nèi)容不同有關(guān)，因糖尿病腎病、高血壓腎病等疾病并發(fā)癥較多，臨床癥狀較危重，本研究又設(shè)定了排除嚴(yán)重并發(fā)癥等標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致入組ESRD患者原發(fā)病分布與既往流行病學(xué)統(tǒng)計有差異的原因。另外不排除統(tǒng)計樣本量較小有關(guān)。

依賴的血管鈣化是獨(dú)立于血壓及其他危險因素的。Al Humoud等〔4〕的研究也表明，對于透析時間不長的ESRD患者，年齡是血管鈣化的危險因素。

心臟疾病并發(fā)癥為老年ESRD患者主要死亡原因。有研究〔5〕發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)的幾何學(xué)改變、動脈粥樣硬化及周圍動脈硬化三種心血管疾病在CKD患者中發(fā)生率較普通人高。腎功能減退易導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化，明顯增加心力衰竭病死率，引起缺血性心臟病以及腦血管疾病、外周血管疾病等。慢性腎衰竭與血管硬化相互影響，血管鈣化可加重腎臟缺血，加速腎臟疾病進(jìn)展，而腎功能全是動脈粥樣硬化及血管鈣化的危險因素。高血壓、鈉水潴留、貧血等為慢性腎衰患者主要臨床癥狀。這些癥狀引起左室壓力負(fù)荷過重，導(dǎo)致心室壁異常增厚，心腔增大，心室壁向心性或離心性肥厚。本研究中老年ESRD患者心臟結(jié)構(gòu)以左心室的改變?yōu)橹?，主要表現(xiàn)為LVPWT增加、LVM增加、升主動脈內(nèi)徑增大等，這些改變與血管鈣化程度呈正相關(guān)，支持了血管鈣化是心臟結(jié)構(gòu)改變的危險因素的結(jié)論。ESRD患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能受損，進(jìn)一步加重血流動力學(xué)異常及心臟供血異常，反過來進(jìn)一步加重腎臟損害，最終形成惡性循環(huán)。反映心臟結(jié)構(gòu)和功能的超聲心動圖的各個指標(biāo)在CKD患者病情進(jìn)展的過程中出現(xiàn)相應(yīng)的變化，說明心臟結(jié)構(gòu)和功能的惡化與腎臟疾病的進(jìn)展是相一致的。

鈣磷代謝紊亂是非傳統(tǒng)心血管疾病危險因素之一，有資料顯示鈣磷乘積的增加可導(dǎo)致冠狀動脈、心肌等多組織的鈣化沉積，并引起心血管組織的結(jié)構(gòu)和功能異常〔6〕。主要機(jī)制可能為鈣、磷誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)成骨細(xì)胞樣的基因表達(dá)，并直接誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子-核心結(jié)合因子-1(Cbfa-1)等〔7，8〕的表達(dá)。體外研究也支持高磷在血管鈣化中的作用。Jono等〔8〕的研究表明，體外培養(yǎng)血管平滑肌細(xì)胞時，當(dāng)培養(yǎng)液的磷濃度達(dá)到210 mmol/L時，可以誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)鈣化，進(jìn)一步導(dǎo)致血管重塑和血管順應(yīng)性下降。甲狀旁腺激素(PTH)為終末期腎臟疾病患者的一種心臟毒素，體內(nèi)PTH的集聚可誘導(dǎo)心肌肥厚、心肌間質(zhì)纖維化、增加心肌間質(zhì)體積及心血管鈣化等改變〔9，10〕，是ESRD患者心血管病變的主要原因之一。但也有學(xué)者認(rèn)為PTH與血管鈣化之間無明顯相關(guān)關(guān)系〔9〕，或認(rèn)為〔11〕可以抑制血管平滑肌的鈣化。本研究結(jié)果支持鈣磷代謝紊亂與血管鈣化之間的關(guān)系。本研究表明PTH與血管鈣化無明顯相關(guān)一致，但不排除本研究樣本量較小所致統(tǒng)計偏倚的有關(guān)。C反應(yīng)蛋白作為一種非特異性炎癥反應(yīng)蛋白，是慢性炎癥狀態(tài)的最敏感而特異的指標(biāo)。何朝生等〔12〕的研究發(fā)現(xiàn)在規(guī)律血液透析的尿毒癥患者中C反應(yīng)蛋白水平升高與心血管事件的發(fā)生率密切相關(guān)，是心血管事件的獨(dú)立危險因子。本研究發(fā)現(xiàn)，超敏C反應(yīng)蛋白與橈動脈鈣化程度呈顯著相關(guān)。這與陳觀生等〔13〕利用CT檢測60例維持性腹膜透析或血液透析的尿毒癥患者的冠狀動脈鈣化情況，得出的冠狀動脈鈣化與C反應(yīng)蛋白等因素密切相關(guān)的結(jié)論相符合，從而進(jìn)一步證明機(jī)體微炎癥狀態(tài)在血管鈣化發(fā)展中的作用。

1 Sarnak MJ.Cardiovascular complications in chronic kidney disease〔J〕.Am J Kidney Dis，2003;41(5):11-7.

2 Eguchi M，Tsuchihashi K，Takizawa H，et al.Detection of cardiac calcinosis in hemodialysis patients by whole-body scintigraphy with 99m-technetium methylene diphosphonate〔J〕.Am J Nephrol，2000;20(4):278-82.

3 崔紅云，王宗謙，王準(zhǔn)證.339例慢性腎衰竭的病因分析〔J〕.醫(yī)學(xué)信息:手術(shù)學(xué)分冊，2009;21(11):982-3.

4 Al Humoud H，Al-Hilali N，Ahmad AA，et al.Vascular calcification in dialysis patients〔J〕.Transplant Proc，2005;37(10):4183-6.

5 張 翥.慢性腎臟病的心血管并發(fā)癥〔J〕.國外醫(yī)學(xué)·泌尿系統(tǒng)分冊，2004;24(3):402-5.

6 Capomolla S，F(xiàn)ebo O，Gnemmi M，et al.(beta)-Blockade therapy in chronic heart failure:diastolic function and mitral regurgitation improvement by carvedilol〔J〕.Am Heart J，2000;139(4):596-608.

7 Moe SM，Duan D，Doehle BP，et al.Uremia induces the osteoblast differentiation factor Cbfa1 in human blood vessels〔J〕.Kidney Int，2003;63(3):1003-11.

8 Jono S，McKee MD，Murry CE，et al.Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification〔J〕.Circ Res，2000;87(7):E10-17.

9 戎 殳，葉朝陽，牛曉萍，等.血液透析患者心臟瓣膜鈣化及其危險因素〔J〕.中華腎臟病雜志，2004;20(5):56-8.

10 Rostand SG，Drüeke TB.Parathyroid hormone，vitamin D，and cardiovascular disease in chronic renal failure〔J〕.Kidney Int，1999;56(2):383-92.

11 王政通，王 莉.終末期腎臟病患者血管鈣化危險因素及其調(diào)節(jié)因子〔J〕.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2001;8(5):168-71.

12 何朝生，史 偉，梁馨苓，等.尿毒癥患者微炎癥狀況與心血管事件的相關(guān)性研究〔J〕.中華血液凈化，2010;7(5):256-9.

13 陳觀生，欣 洲，鄭 磊，等.尿毒癥透析患者冠狀動脈鈣化的相關(guān)因素分析〔J〕.海南醫(yī)學(xué)，2006;17(10):5-7.