孫曉靜 趙少寧 張占鵬 杜 昊 劉海英 關(guān)旭鷗 梁 勇

(河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院六病區(qū)，河北 廊坊 065000)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS) 是一組源于造血干/祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，以骨髓無效造血、長(zhǎng)期進(jìn)行性難治性血細(xì)胞減少及高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征，至今尚無理想的治療方法。但患者的自然臨床過程和轉(zhuǎn)歸差異極大，對(duì)于大多數(shù)病程平穩(wěn)、主要表現(xiàn)頑固性血細(xì)胞減少，而基本上沒有惡性表征的患者，如難治性貧血(RA)的治療目標(biāo)應(yīng)是提高血細(xì)胞數(shù)量和保持較好的生活質(zhì)量，不宜過早使用風(fēng)險(xiǎn)很大的強(qiáng)烈化療手段。2011-10—2012-10，我們應(yīng)用補(bǔ)脾益腎復(fù)元湯聯(lián)合司坦唑醇片治療MDS-RA 60例，并與西醫(yī)治療60例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)[1]。危險(xiǎn)度評(píng)定參照MDS的國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)[2]。RA診斷標(biāo)準(zhǔn)：外周血表現(xiàn)為貧血，無原始細(xì)胞或罕見；骨髓象僅有紅系發(fā)育異常，原始細(xì)胞<5%，環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞<15%[2]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①凡符合以上MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)并自愿接受治療者；②未同時(shí)參加其他臨床研究者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重心、肝、腎及周圍神經(jīng)病變者；②不能配合用藥的治療者；③妊娠、哺乳期女性。

1.2 一般資料 全部120例均為我院血液科患者，門診48例，住院72例，隨機(jī)分為2組。治療組60例，男32例，女28例；年齡18～65歲，平均(55.6±11.2)歲；病程3～122個(gè)月，平均(56.5±21.2)個(gè)月。對(duì)照組60例，男31例，女29例；年齡15～68 歲，平均(54.6±12.6)歲；病程2～136 個(gè)月，平均(57.8±23.6)個(gè)月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 司坦唑醇片(廣西南寧百會(huì)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H45020728)2 mg，每日3次口服。合并肝損害者停用司坦唑醇片，改為十一酸睪丸酮膠丸(Catalent France Beinheim S.A，國藥準(zhǔn)字J20100060)40 mg，每日2次口服。同時(shí)給予支持治療：血紅蛋白(Hb)<60 g/L時(shí)輸注濃縮紅細(xì)胞；體溫>38.5℃，選用適當(dāng)?shù)目股亍?/p>

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)脾益腎復(fù)元湯。藥物組成：人參10 g，丹參20 g，靈芝10 g，黃芪30 g，白術(shù)10 g，山藥10 g，熟地黃15 g，枸杞子15 g，女貞子15 g，補(bǔ)骨脂15 g，冬凌草15 g，苦參20 g，甘草10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均3個(gè)月為1 個(gè)療程，治療1個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》中的療效標(biāo)準(zhǔn)擬訂?；揪徑猓贺氀?、出血癥狀消失；外周血象中Hb達(dá)100 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)達(dá)4.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)達(dá)(80～100)×109/L，分類無幼稚細(xì)胞；骨髓中原加早幼粒細(xì)胞<5%，維持至少6個(gè)月。部分緩解：貧血及出血癥狀消失，二系血細(xì)胞有一定恢復(fù)，血中原加早幼粒細(xì)胞<5%，骨髓中原加早幼粒細(xì)胞較前減少50%，維持至少3個(gè)月。進(jìn)步：貧血、出血癥狀好轉(zhuǎn)，不輸血而Hb較治療前1個(gè)月內(nèi)常見值增加30 g/L，骨髓中原加早幼粒細(xì)胞數(shù)較前減少。無效：經(jīng)充分治療仍不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后、外周血WBC、Hb、PLT及T細(xì)胞亞群變化。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后WBC、Hb及PLT比較 見表1。

表1 2組治療前后WBC、Hb及PLT比較

表1 2組治療前后WBC、Hb及PLT比較

治療組(n=60)治療前治療后對(duì)照組(n=60)治療前治療后WBC(×109/L)2.43±0.733.69±0.89*△2.39±0.693.08±0.98*Hb(g/L)57.83±8.5874.55±11.58*△59.98±7.1966.33±12.57*PLT(×109/L)56.85±22.6182.83±35.10*△58.05±26.0975.87±47.43*

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后WBC、Hb及PLT與本組治療前比較均升高(P<0.05)；2組治療后WBC、Hb及PLT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組WBC、Hb及PLT均高于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群變化比較 見表2。

表2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群變化比較

表2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群變化比較

治療組(n=60)治療前治療后對(duì)照組(n=60)治療前治療后CD40.41±0.060.47±0.06*△0.41±0.060.44±0.06*CD80.28±0.040.22±0.04*△0.28±0.040.24±0.04*CD4 /CD81.47±0.332.18±0.52*△1.49±0.361.85±0.44*

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后CD4、CD4 /CD8 比值與本組治療前比較均升高(P<0.05)，2組治療后CD8較本組治療前下降(P<0.05)；治療組治療后CD4、CD4 /CD8 比值均高于對(duì)照組治療后(P<0.05)，治療組CD8均低于對(duì)照組治療后(P<0.05)。

2.3 2組臨床療效比較 治療組60例，基本緩解16例，部分緩解14例，進(jìn)步20例，無效10例，總有效率83.3%；對(duì)照組60例，基本緩解6例，部分緩解13例，進(jìn)步14例，無效27例，總有效率55.0%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

3 討 論

MDS是一組不均一的造血干/祖細(xì)胞克隆性疾病。其發(fā)病機(jī)制亦非均一，可能涉及干細(xì)胞基因異常、造血微環(huán)境、免疫過程的參與及基因甲基化等多方面。司坦唑醇雄性激素類藥物，對(duì)紅系造血有促進(jìn)作用，可以刺激MDS殘存的正常造血干細(xì)胞造血，改善RA患者的貧血癥狀。已有不斷增加的證據(jù)支持MDS的發(fā)病機(jī)制中存在自身免疫的過程。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫過程是MDS的一個(gè)特征[4]。因此，我們采用補(bǔ)脾益腎復(fù)元湯聯(lián)合司坦唑醇片治療MDS-RA除了觀察臨床療效、外周血象外，也將T細(xì)胞亞群作為觀察對(duì)象。

現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，MDS屬于髓毒勞范疇，“髓”代表病位，“毒”代表病性，“勞”代表病狀。我們認(rèn)為，MDS-RA以正虛為主，邪氣輕微。腎為先天之本，主骨生髓藏精，精血同源，腎臟虧虛，精不化血，可導(dǎo)致血虛、氣不攝血等表現(xiàn)；脾為后天之本，氣血生化之源，脾主升清，運(yùn)化水谷精微，脾虛氣血生化乏源，亦可導(dǎo)致血虛、氣不攝血等表現(xiàn)。這與MDS “骨髓無效造血、長(zhǎng)期進(jìn)行性難治性血細(xì)胞減少”的特征完全相符。對(duì)于RA司坦唑醇片可以刺激MDS殘存的正常造血干細(xì)胞造血，改善RA患者的貧血癥狀。我們?cè)趹?yīng)用司坦唑醇片基本上，以健脾補(bǔ)腎、扶正固本為法，可改善患者體質(zhì)，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力，控制出血，促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的增殖分化，是治療MDS之根本治法。補(bǔ)脾益腎復(fù)元湯方中人參、黃芪、白術(shù)、山藥、甘草健脾益氣生血；熟地黃、枸杞子、女貞子、補(bǔ)骨脂、靈芝滋養(yǎng)腎氣；丹參養(yǎng)血活血以防瘀滯；冬凌草、苦參清熱為反佐。陳信義[4]認(rèn)為，MDS的辨治要結(jié)合西醫(yī)的病理和現(xiàn)代中藥學(xué)的研究成果，常用補(bǔ)脾益腎、益氣養(yǎng)陰之品。益氣健脾藥有黃芪、黨參、人參、白術(shù)、茯苓、黃精等，這些藥具有調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)作用；滋腎藥分養(yǎng)陰和溫腎兩類，如生地黃、熟地黃、山茱萸、女貞子、墨旱蓮、枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、龜版、阿膠、何首烏、馬戟天、仙茅、淫羊藿、紫河車等，具有刺激骨髓干細(xì)胞發(fā)育效應(yīng)。觀察結(jié)果表明，2組治療后較治療前外周血象及T淋巴細(xì)胞亞群有明顯改善(P<0.05)，且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，說明補(bǔ)脾益腎復(fù)元湯可一定程度改善骨髓造血，改善臨床癥狀，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)。本研究為中醫(yī)藥治療MDS-RA進(jìn)行了新的有益探索，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] Brunning R，Bennett J，F(xiàn)landrin G et al.Pathology and Genetics：Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues(World Health Organization Classification of Tumours)[M].Lyon：IARC Press，2001：61-73.

[2] Cheson BD，Bennett JM，Kantarjian H，et al.Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes[J].Blood，2000，96(12)：3671-3674.

[3] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3 版.北京：科學(xué)出版社，2007：160-161.

[4] Epperson DE，Nakamura R，Saunthararajah Y，et al.Oligoclonal T cell expansion in myelodysplastic syndrome：evidence for an autoimmune process[J].Leuk Res，2001，25(12)：1075-1083.

[5] 陳信義.骨髓增生異常綜合征中西醫(yī)結(jié)合治療思路[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，23(4)：252-253.