熊江輝，聶舒媛，李瑩輝

(1.中國(guó)航天員科研訓(xùn)練中心航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100094;2.武漢大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢 430072;3.香港中文大學(xué)深圳研究院，廣東深圳 518057)

藥物發(fā)現(xiàn)的中心任務(wù)是確定人體基因/分子組成與疾病表型之間的依賴關(guān)系。而疾病的表型可由個(gè)體的基因決定，干擾這些基因的表達(dá)可能導(dǎo)致表型的改變，如從疾病到正常的轉(zhuǎn)變。復(fù)雜疾病一般依賴于多種基因而非單一基因的改變。因此，研究與同一表型相關(guān)的多個(gè)基因之間的相互作用十分重要。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)通過(guò)解析分子網(wǎng)絡(luò)中多種組分之間的相互關(guān)系來(lái)研究疾病條件下的特征性網(wǎng)絡(luò)改變，并研究藥物作用下該網(wǎng)絡(luò)受到擾動(dòng)的模式，從而實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)層面上的藥物作用機(jī)制研究[1]。

協(xié)同致死(synthetic lethality)是腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中的一個(gè)重要概念。協(xié)同致死是指兩個(gè)基因間一種特定的相互關(guān)系:兩基因中任一基因發(fā)生突變，細(xì)胞仍可存活，但若同時(shí)突變便會(huì)使細(xì)胞死亡[2]。利用協(xié)同致死原理有利于發(fā)現(xiàn)更為有效的癌癥治療方案。例如，ADP－核糖聚合酶〔poly(ADP－ribose)phosphatase，PARP〕與乳腺癌Ⅰ型敏感性蛋白(breast cancer typeⅠ susceptibility protein，BRCA)是某癌癥中協(xié)同致死的兩個(gè)基因，通過(guò)抑制PARP可開(kāi)發(fā)出針對(duì)BRCA突變型腫瘤的靶向藥物[3]。一項(xiàng)最近的綜述表明，基于協(xié)同致死原理的處于臨床開(kāi)發(fā)階段的藥物已超過(guò)21種，而基于PARP和BRCA協(xié)同致死原理進(jìn)行的臨床試驗(yàn)已超過(guò)63個(gè)[4]。通過(guò)基因測(cè)試檢測(cè)BRCA突變情況，據(jù)此選擇是否采用PARP抑制劑給藥治療是一種典型的個(gè)體化治療策略[5]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，藥物組合聯(lián)用可明顯提高單一腫瘤藥物的敏感性[6－8]。將此方法擴(kuò)展到全基因組網(wǎng)絡(luò)層面上，即通過(guò)篩選基因之間的協(xié)同致死關(guān)系，建立協(xié)同致死的基因網(wǎng)絡(luò)，識(shí)別多個(gè)節(jié)點(diǎn)的擾動(dòng)，可能成為一種藥物組合理性設(shè)計(jì)的方法。

1 基于基因表達(dá)模式的藥物組合理性設(shè)計(jì)方法

Lamb等[9]設(shè)計(jì)的 CMAP項(xiàng)目(Connectivity Map)是最早利用基因表達(dá)譜來(lái)建立小分子、基因和疾病之間相互關(guān)系的成功案例。通過(guò)CMAP可指導(dǎo)設(shè)計(jì)藥物組合及個(gè)體化治療。以地塞米松為例，地塞米松為治療急性淋巴細(xì)胞白血病藥物，作者首先通過(guò)基因芯片實(shí)驗(yàn)，得到地塞米松敏感細(xì)胞系和耐受性細(xì)胞系之間的差異基因表達(dá)譜，然后通過(guò)查詢各種小分子化合物處理時(shí)細(xì)胞基因表達(dá)譜的變化，成功地識(shí)別出可逆轉(zhuǎn)地塞米松耐藥性(提高地塞米松敏感性)的藥物西羅莫司。

該方法的基本過(guò)程(圖1)如下:

步驟1:首先選擇對(duì)某疾病有治療效果的藥物1，通過(guò)敏感細(xì)胞系和耐受細(xì)胞系的比較，或者藥敏患者與耐受患者的比較研究，得到藥物敏感性相關(guān)的基因表達(dá)譜。如圖1所示，圖中基因1為與藥物1敏感性呈正相關(guān)的基因(圖1A)，基因2為負(fù)相關(guān)基因(圖1B)。

步驟2:CMAP數(shù)據(jù)庫(kù)中包含有多種小分子化合物處理引起的細(xì)胞基因表達(dá)譜變化模式。因此，在數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找篩選與藥物1敏感性正相關(guān)的藥物2。如圖1C所示，若藥物2能上調(diào)基因1，并同時(shí)下調(diào)基因2，則藥物2即為提高藥物1藥敏性的候選藥。

作者同時(shí)給出證據(jù)證實(shí)，藥物1和藥物2聯(lián)用比單獨(dú)藥物1處理?xiàng)l件下對(duì)腫瘤細(xì)胞的療效更顯著(圖1D)。

值得注意的是，該方法使用全基因組表達(dá)譜尋找最佳藥物組合，而不是顯示地使用基因網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行藥物組合理性設(shè)計(jì)，該種方法實(shí)際上是“基于基因表達(dá)標(biāo)簽(signature)的方法”而非“基于網(wǎng)絡(luò)的方法”。

圖1 基于基因表達(dá)譜的藥物組合理性設(shè)計(jì)[10].A:基因1是與藥物1敏感性呈正相關(guān)的基因;B:基因2是與藥物1敏感性呈負(fù)相關(guān)的基因;C:以藥物1藥敏性為查詢條件，尋找能上調(diào)基因1同時(shí)下調(diào)基因2的藥物作為候選組合藥物;D:藥物1(地塞米松)與藥物2(西羅莫司)的組合確實(shí)可以提高藥物敏感性.

2 基于協(xié)同致死進(jìn)行藥物組合理性設(shè)計(jì)

通過(guò)遺傳篩選(genetic screening)尋找與已知化合物有協(xié)同致死效應(yīng)的基因，可以發(fā)現(xiàn)與已知藥物敏感性顯著相關(guān)的新基因，從而通過(guò)靶向這些新基因的藥物，可以發(fā)現(xiàn)有效的化合物組合，從而增強(qiáng)單個(gè)藥物的療效。Whitehurst等[8]將高通量和高內(nèi)涵的細(xì)胞篩選平臺(tái)與全基因組RNA干抗(RNA interference，RNAi)文庫(kù)技術(shù)相結(jié)合，建立了一個(gè)與紫杉醇相關(guān)的協(xié)同致死基因篩選實(shí)驗(yàn)體系，發(fā)現(xiàn)并鑒定了一系列紫杉醇處理?xiàng)l件下能選擇性降低細(xì)胞存活率的基因靶標(biāo)。這些靶標(biāo)基因的功能分類(lèi)主要涉及蛋白酶體、微管相關(guān)和細(xì)胞黏附等生物學(xué)過(guò)程。值得注意的是，對(duì)某些新識(shí)別出來(lái)的靶標(biāo)的干擾可以使肺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性提高1000倍。由本例可以看出，協(xié)同致死策略能給藥物組合設(shè)計(jì)提供一個(gè)有效的途徑:將靶向紫杉醇協(xié)同致死基因的藥物與紫杉醇聯(lián)用，從而使腫瘤細(xì)胞致死(圖2)。據(jù)此可設(shè)計(jì)蛋白酶體抑制劑和紫杉醇的藥物組合。事實(shí)上，硼替佐米(蛋白酶體抑制劑)與紫杉醇聯(lián)用的藥物組合已應(yīng)用于臨床研究中[11]。

圖2 基于協(xié)同致死的藥物組合設(shè)計(jì)原理[10].

協(xié)同致死也可用于通過(guò)藥物組合，提高靶向藥物的療效，抑制其耐藥性。Astsaturov等[12]通過(guò)集成多種數(shù)據(jù)集建立了以表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)為中心的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而通過(guò)RNAi文庫(kù)篩選，得到了對(duì)EGFR抑制劑具有增敏作用的基因集合。以該基因集合中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducerand activator of transcription 3，STAT3)基因?yàn)槔?，作者將針?duì)STAT3的抑制劑stattic與厄洛替尼(一種針對(duì)EGFR的酪氨酸激酶抑制劑)組合，證實(shí)藥物組合可協(xié)同降低腫瘤細(xì)胞的存活率，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3 基于協(xié)同致死概念設(shè)計(jì)個(gè)性化治療

Luo等[5]設(shè)計(jì)了基于協(xié)同致死篩選設(shè)計(jì)個(gè)體化癌癥治療的方法。通過(guò)全基因組RNAi篩選，作者鑒定了一系列與癌基因KRAS(一種常見(jiàn)的突變型人類(lèi)癌癥基因)具有協(xié)同致死效應(yīng)的基因。這些基因主要涉及與有絲分裂激酶PLK1(Polo－like kinase 1)和蛋白酶體相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。抑制這些通路可導(dǎo)致Ras突變型細(xì)胞死亡。從上述角度出發(fā)可設(shè)計(jì)個(gè)體化治療策略，以細(xì)胞分裂周期蛋白16(cell division cycle protein 16，CDC16)為例，其設(shè)計(jì)過(guò)程如下(圖3):

第一步:分析Ras正常型癌癥患者群體中CDC16基因的表達(dá)值與預(yù)后的相關(guān)性。如圖3A所示，CDC16高表達(dá)(紅線)與CDC16低表達(dá)(藍(lán)線)患者的生存曲線無(wú)明顯的差別，Log－rank分析的P值為0.67，表明在Ras正常型患者中，CDC16基因表達(dá)與患者的預(yù)后無(wú)關(guān)。因此，在這組患者中進(jìn)行針對(duì)CDC16的靶向治療可能無(wú)效。

第二步:分析Ras突變型癌癥患者群體中CDC16基因表達(dá)值與預(yù)后的關(guān)系。如圖3B所示，CDC16高表達(dá)(紅線)與CDC16低表達(dá)(藍(lán)線)患者的生存曲線具有顯著差別，Log－rank分析的P值為0.02，表明在Ras突變型患者中，CDC16基因表達(dá)與預(yù)后顯著相關(guān)，推測(cè)對(duì)這組患者進(jìn)行針對(duì)CDC16的靶向治療可能有效。

第三步:綜合以上分析結(jié)果，可設(shè)計(jì)如下個(gè)體化治療策略，在進(jìn)行CDC16靶向治療前，對(duì)患者Ras基因突變情況進(jìn)行檢測(cè)。如果結(jié)果為陽(yáng)性即Ras突變型，可推薦CDC16靶向治療;若為陰性，則不考慮采用CDC16靶向治療。

圖3 基于協(xié)同致死設(shè)計(jì)個(gè)體化治療的原則[8]

類(lèi)似地，Scholl等[13]使用高通量RNAi篩選確定了癌癥細(xì)胞中與KRAS協(xié)同致死的基因，并發(fā)現(xiàn)絲氨酸/蘇氨酸激酶33(serine/threonine kinase 33，STK33)可以作為KRAS突變型癌癥患者的治療靶標(biāo)。然而，在癌癥細(xì)胞系或者初期癌癥患者樣本中STK33并沒(méi)有結(jié)構(gòu)異?；虮磉_(dá)異常，這說(shuō)明STK33并不是一個(gè)傳統(tǒng)意義上的致癌基因。最近有研究表明，癌癥的發(fā)生不僅僅依賴于驅(qū)動(dòng)癌變的傳統(tǒng)意義上的“癌基因”的突變，還取決于一些“正?！被?，該現(xiàn)象被稱為“非致癌基因成癮”(non－oncogene addiction)[14－15]。實(shí)際上，上述協(xié)同致死基因的篩選即為鑒定“非致癌基因成癮”現(xiàn)象提供了一種有效的方式。

4 協(xié)同決定預(yù)后(synergistic outcome determination，SOD)——一種與協(xié)同致死類(lèi)似的遺傳相互作用

最近，本課題組提出了一種新的遺傳相互作用，稱為“SOD”。SOD與協(xié)同致死類(lèi)似，是指由一對(duì)基因協(xié)同影響癌癥患者的預(yù)后表型，而單個(gè)基因的表達(dá)與患者預(yù)后無(wú)顯著的相關(guān)性[16]。如圖4所示，基因(基因A和基因B)的表達(dá)及與表型(預(yù)后)的關(guān)系如下:①基因A和基因B都有低表達(dá)和高表達(dá)兩種狀態(tài);② 紅色三角形代表“預(yù)后差”的患者(生存時(shí)間較短或轉(zhuǎn)移)，綠色矩形代表“預(yù)后好”的患者(存活時(shí)間更長(zhǎng)或非轉(zhuǎn)移);③單個(gè)基因的表達(dá)與患者的預(yù)后無(wú)關(guān)，基因A為低表達(dá)時(shí)，所有基因A低表達(dá)的患者都分布在兩個(gè)簇，50%分布在“預(yù)后差”(圖4中的“左下”象限)，50%分布在“預(yù)后好”(圖4中的“左上”象限);④ 集成兩個(gè)基因的表達(dá)信息可確定患者的預(yù)后情況，若基因A為低表達(dá)、同時(shí)基因B為高表達(dá)時(shí)(圖4中的“左上”象限)，所有的患者都為“預(yù)后好”。

圖4 協(xié)同決定預(yù)后(SOD)的概念[16].

在上述方法中，協(xié)同決定患者預(yù)后的基因－基因之間的配對(duì)可用一種基于信息學(xué)的算法來(lái)確定[16]。SOD與協(xié)同致死有幾個(gè)不同的特征(表1):①“協(xié)同致死”涉及的表型在細(xì)胞水平(如細(xì)胞死亡)，而SOD涉及的表型在生理層面(如患者的生存期等表型)。因此，SOD可以建立“基因?qū)印笔录团R床表型之間的直接聯(lián)系。②由于倫理受限，無(wú)法在人體內(nèi)通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選協(xié)同致死的基因。目前，高通量協(xié)同致死篩選僅僅局限于體外培養(yǎng)人體細(xì)胞系[8]。而SOD可通過(guò)患者預(yù)后信息及其腫瘤組織的基因表達(dá)數(shù)據(jù)計(jì)算得出。③協(xié)同致死篩選使用的是體外細(xì)胞系的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，而SOD使用的是源自體內(nèi)的腫瘤組織的基因表達(dá)數(shù)據(jù)。理論上，SOD能夠捕捉“組織層面”的事件，而不僅是“細(xì)胞層次”事件。這對(duì)于腫瘤學(xué)研究十分重要，因?yàn)閺哪[瘤組織中得到的基因表達(dá)譜實(shí)際上包括上皮細(xì)胞及微環(huán)境中其他細(xì)胞混合物的表達(dá)信息。

表1 SOD與協(xié)同致死的概念比較

5 基于SOD進(jìn)行藥物組合理性設(shè)計(jì)

基于SOD理論，可以建立與預(yù)后等臨床表型相關(guān)的基因－基因間協(xié)同作用網(wǎng)絡(luò)?；诖嘶颍蜷g相互依賴關(guān)系，可將藥物敏感性基因映射到SOD網(wǎng)絡(luò)中，從而建立一種藥物組合設(shè)計(jì)的方法，其原理與計(jì)算過(guò)程如下:

第一步:計(jì)算某癌癥特異SOD網(wǎng)絡(luò)中每個(gè)基因節(jié)點(diǎn)受到某特定藥物擾動(dòng)的擾動(dòng)值，從而將藥物對(duì)網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)信息通過(guò)藥物敏感性基因投射到基因網(wǎng)絡(luò)中[16]。如圖5A，主藥物有4個(gè)敏感性基因(基因1，2，3和4)，標(biāo)記“1”，表示主藥物的作用模式。

第二步:計(jì)算某特定藥物對(duì)網(wǎng)絡(luò)中的“邊”的擾動(dòng)情況。SOD網(wǎng)絡(luò)中的邊表示2個(gè)基因之間存在協(xié)同關(guān)系。只有當(dāng)兩節(jié)點(diǎn)同時(shí)標(biāo)記為“1”，此擾動(dòng)邊才能被標(biāo)記為“1”，反映藥物對(duì)2個(gè)基因的共同擾動(dòng)。如圖5A中主藥物同時(shí)擾動(dòng)基因1和基因4，因此，基因1和基因4之間的邊可標(biāo)記為“1”。

第三步:通過(guò)以下公式計(jì)算藥物對(duì)全局網(wǎng)絡(luò)的擾動(dòng)系數(shù)(perturbation index，PI):

其中，N為網(wǎng)絡(luò)中總的邊數(shù);M為網(wǎng)絡(luò)中總的基因節(jié)點(diǎn)數(shù);Di為基因節(jié)點(diǎn)i的擾動(dòng)值;Dj為邊j的擾動(dòng)值。舉例如下:① 如圖5A所示，主藥物擾動(dòng)1個(gè)邊(基因1和基因4間的連接)和4個(gè)節(jié)點(diǎn)，因此，主藥物的PI為1/4=0.25;②考慮輔藥物1與主藥物的組合，其作用模式如圖5B所示。輔藥物1增加了一個(gè)對(duì)基因5的擾動(dòng)，從而改變了基因5相關(guān)的三條邊(基因1和基因5之間的連接，基因2和基因5之間的連接，基因3和基因5之間的連接)，因此，該藥物組合的PI為4/5=0.8;③ 考慮另一候選輔藥物2，主藥物與輔藥物2組合的作用模式如圖5C所示，輔藥物2增加了對(duì)基因6的擾動(dòng)，但是只改變了一條邊(基因3和基因6之間的連接)，該藥物組合的PI為2/5=0.4;④ 藥物組合(主藥物+輔藥物1)的PI高于組合(主藥物+輔藥物2)，因此，主藥物+輔藥物1的組合要優(yōu)于主藥物+輔藥物2。

上述例子中，候選輔藥物1和輔藥物2都擾動(dòng)了一個(gè)基因，但是結(jié)果卻顯著不同。原因在于，輔藥物1擾動(dòng)的基因5與其他基因有較多的協(xié)同作用。

6 結(jié)論和展望

圖5 基于SOD進(jìn)行藥物組合理性設(shè)計(jì)[10].

綜上所述，在用藥物對(duì)抗疾病的“戰(zhàn)役”中，以描述基因和疾病表型之間依賴關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)可以成為藥物組合理性設(shè)計(jì)與個(gè)體化治療設(shè)計(jì)的“作戰(zhàn)地圖”。除了通過(guò)RNAi等功能篩選實(shí)驗(yàn)得到的協(xié)同致死網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)生物信息學(xué)方法計(jì)算得到的遺傳相互關(guān)系網(wǎng)絡(luò)亦可用于測(cè)試藥物組合的協(xié)同效果。在有關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的早期文獻(xiàn)中討論了許多基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的研究，而本文中討論的通過(guò)計(jì)算得到的遺傳相互作用網(wǎng)絡(luò)則極大地豐富了“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作戰(zhàn)地圖”的內(nèi)涵，理論上，可以通過(guò)各種層面定義這種遺傳相互作用網(wǎng)絡(luò)。①一種表型確定一種遺傳相互作用。協(xié)同致死關(guān)系是通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)中細(xì)胞存活率來(lái)決定，該關(guān)系中涉及的細(xì)胞表型可以是模式生物(如酵母菌)或體外培養(yǎng)的人體細(xì)胞的生。長(zhǎng)情況也可以通過(guò)藥物與基因之間的相互作用來(lái)定義新的遺傳相互作用。例如，某腫瘤藥的藥敏性依賴于某個(gè)基因，該基因可通過(guò)該藥物處理下的RNAi實(shí)驗(yàn)而篩選獲得[8]。該種遺傳相互作用中涉及的表型是細(xì)胞在藥物和RNAi雙重干擾下的細(xì)胞存活率。②生物系統(tǒng)中不同系統(tǒng)層面事件可以定義不同的遺傳相互作用。由于復(fù)雜的生物系統(tǒng)可分成多種層面，因而不同層面上各事件(如基因水平、基因模塊水平和細(xì)胞水平等)之間的相互作用研究也很重要。例如，在基因模塊水平，可通過(guò)某協(xié)同算法推算出決定疾病表型的異常基因模塊之間的相互作用關(guān)系[8]，進(jìn)而可應(yīng)用于藥物組合設(shè)計(jì)[16]。在組織水平，不同細(xì)胞之間的依賴性與表型有關(guān)，以組織微環(huán)境內(nèi)細(xì)胞間的相互關(guān)系(如癌癥細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞[16－17]，腫瘤干細(xì)胞及其生態(tài)位[18])為靶標(biāo)的藥物組合將有可能逆轉(zhuǎn)體內(nèi)癌癥藥物的耐藥性。

以蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)相互作用為代表的物理相互作用(physical interaction)本身不包含表型方面的信息，而遺傳相互作用(genetic interaction)是“基因－基因－表型”(或“基因－藥物－表型”)三元組之間的一個(gè)特定關(guān)系。在這種關(guān)系中，由于特定表型信息的引入，使得遺傳相互作用更適于藥理學(xué)研究。生物體不同系統(tǒng)層面中可以定義不同的表型，表型的多樣性給定義新型的遺傳相互作用提供了極大的創(chuàng)新空間。可以預(yù)見(jiàn)，遺傳相互作用網(wǎng)絡(luò)將在基于網(wǎng)絡(luò)的藥理學(xué)研究中發(fā)揮更大、更廣泛的作用。

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