全小慶，張存泰，呂家高，周洪蓮

我國每年死于心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的人數(shù)超過50萬，大約75%～80%的SCD是由于惡性心律失常引起的[1]。T波電交替（T-wave alternans，TWA）是指在規(guī)整的心律時，體表心電圖上T波形態(tài)、極性和振幅的逐搏交替變化。它是心電活動不穩(wěn)定的標(biāo)志，其與惡性室性心律失常以及SCD的發(fā)生有著極為密切的聯(lián)系[2]。既往我們的研究表明，在植入體內(nèi)自動除顫器（ICD）的心衰患者人群中，與微伏級T波電交替（MTWA）陰性患者相比較，MTWA異常患者發(fā)生惡性心律失常和死亡的危險度增加[3]。在未植入ICD的心衰患者中，MTWA是否仍可有效的評定心衰患者發(fā)生室性心律失常及SCD，尚不得而知。本研究采用Meta分析的方法，在未植入ICD的心衰患者人群中，對MTWA預(yù)測惡性心律失常和死亡的臨床價值進行進一步評價。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1文獻類型關(guān)于MTWA對惡性室性心律失常及SCD預(yù)測價值的前瞻性隊列研究，研究納入的病例數(shù)超過10人，隨訪時間大于1年。

1.1.2研究對象納入研究的患者存在左心功能不全，但未植入ICD。

1.1.3診斷措施應(yīng)用運動負荷試驗診斷納入的研究對象MTWA為陽性或陰性，對正常和異常的MTWA有明確的定義。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)文章中包含有效的臨床終點事件，比如：心源性猝死、全因死亡、室性心律失常、室顫等。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)①重要資料不全且聯(lián)系作者無回復(fù)者；②重復(fù)發(fā)表（以中英文發(fā)表，以會議論文及期刊論文發(fā)表）；③同一個機構(gòu)的兩個研究報道了相似的隨訪區(qū)間及相同的目標(biāo)結(jié)果時，納入質(zhì)量更好或信息更全面的報道，并聯(lián)系第一作者澄清分歧。

1.2文獻檢索檢索PubMed、EMBASE、Current Contents、Web of Science、Springer-link、ovid及中國知網(wǎng)、重慶維普網(wǎng)、萬方等中英文數(shù)據(jù)庫。英文采用“microvolt T-wave alternans”或“heart failure”或 “arrhythmia”；中文采用“微伏級T波電交替”或“心力衰竭”或“心律失?！钡汝P(guān)鍵詞查找。檢索時間段為1990年1月（臨床上第一次應(yīng)用MTWA正式發(fā)表文章的4年前[10]）至2013年6月，無語種限制，同時采用參考文獻追溯的方式進一步查找。

1.3資料提取由兩名研究者（全小慶，張存泰）對文獻進行篩查，有爭議時經(jīng)第三方（呂家高，周洪蓮）討論解決。內(nèi)容包括：納入研究的第一作者姓名、發(fā)表年限、研究對象情況（樣本量、年齡、性別等）、納入標(biāo)準(zhǔn)、觀察終點、結(jié)局指標(biāo)。缺乏的資料通過郵件與作者聯(lián)系進行補充。

1.4質(zhì)量評價由兩名研究者（全小慶，張存泰）按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1版偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行質(zhì)量評價，有爭議時經(jīng)第三方（呂家高，周洪蓮）討論解決。評價標(biāo)準(zhǔn)包括：①隨機分配方案的產(chǎn)生；②分配方案隱藏；③對患者和醫(yī)生實施盲法；④對結(jié)果評價實施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥無選擇性報告結(jié)果；⑦無其他偏倚來源?！癓ow risk”表示低偏倚風(fēng)險，“High risk”表示高偏倚風(fēng)險，“Unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性最??；部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則發(fā)生偏倚的可能性為中度；完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為高度。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析按照薈萃分析的要求提取、整理數(shù)據(jù)，并錄入數(shù)據(jù)庫，并根據(jù)需要進行整理和適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)轉(zhuǎn)化。用Stata 11.0統(tǒng)計分析軟件進行分析。首先應(yīng)用χ2統(tǒng)計量結(jié)合I2統(tǒng)計量對各研究的異質(zhì)性進行檢驗，當(dāng)P＞0.05，I2＜50%時，組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。若無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型（倒方差法）對效應(yīng)量進行合并，否則用隨機效應(yīng)模型（D-法）進行薈萃分析。利用Begg’s檢驗分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果及納入研究的一般特征初步檢索英文文獻125篇，中文文獻3篇。經(jīng)閱讀摘要并排除重復(fù)文獻、文摘、綜述及個案等進一步篩選，然后詳細閱讀全文，用納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進行衡量，對檢索到的重要文獻的參考文獻進行二次檢索，最終共納入文獻7篇[4-9,11]，均為英文文獻，累計樣本量2953例。表1顯示了各納入試驗的基本特征，包括樣本量、納入標(biāo)準(zhǔn)、既往心律失常病史、隨訪時間等。表2顯示了各納入試驗觀察終點、風(fēng)險比（HR）及運動負荷試驗檢測MTWA的陽性率、陰性率等。

2.2納入研究的質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，納入的7項研究基線具有可比性，所有研究均為低偏倚風(fēng)險。

2.3 Meta分析結(jié)果經(jīng)異質(zhì)性分析，各試驗間存在異質(zhì)性（P=0.019，I2= 60.4%），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。合并HR為4.51，95%可信區(qū)間（95%CI）為2.28～8.89（圖1）。對合并HR進行統(tǒng)計學(xué)檢驗P＜0.001，因此可以認為在MTWA異常的人群中，其發(fā)生惡性心律失常和死亡的風(fēng)險均高于MTWA陰性的人群，前者約為后者的4.51倍。

2.4發(fā)表偏倚評價和敏感性分析應(yīng)用Begg’s秩相關(guān)法進行發(fā)表偏倚分析，z=0.90（continuity corrected），Pr＞|z| =0.368 （continuity corrected），P＞0.05。對納入的研究進行敏感性分析，顯示納入文獻的穩(wěn)定性好。

表1 納入研究的基本情況

表2 MTWA對惡性心律失常和死亡的預(yù)測價值

3 討論

3.1納入研究的特征及質(zhì)量

本研究根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共納入7篇文獻，2953例研究對象。本研究納入的7項研究均屬于高質(zhì)量研究，同時不存在發(fā)表性偏倚。對納入的研究進行敏感性分析后表明納入文獻穩(wěn)定性好。

3.2本研究對臨床的指導(dǎo)意義

近年來大量研究表明TWA是預(yù)測發(fā)生惡性室性心律失常及SCD有力的獨立指標(biāo)[3-10]。TWA作為一項無創(chuàng)的心電檢測方法，逐漸成為臨床上的研究熱點。由于體表心電圖可觀察到的TWA并不常見，因此TWA的臨床應(yīng)用受到限制。近年來，隨著相關(guān)研究的不斷深入及信號處理技術(shù)的發(fā)展，可以在運動負荷試驗和動態(tài)心電圖中測量出不為肉眼分辨的微伏級TWA（MTWA）[2,11]。大量研究表明與電生理檢查（EPS）相比，MTWA對惡性室性心律失常及SCD的預(yù)測價值至少不低于EPS，有些報告甚至高于EPS[5-10]，但有部分研究顯示MTWA的預(yù)測價值不夠理想[4]。

圖1 運動負荷試驗時異常的MTWA與惡性心律失常和死亡風(fēng)險關(guān)系的森林圖

由于MTWA對惡性心律失常以及SCD的良好預(yù)測性及其無創(chuàng)性，MTWA有望成為臨床上預(yù)測惡性室性心律失常和SCD的一個可靠而實用的指標(biāo)。但關(guān)于MTWA 臨床預(yù)測價值問題上尚未達到完全一致，這與檢測方法的多樣、患者藥物的應(yīng)用（包括抗心律失常藥物）、患者基礎(chǔ)疾病的病種及嚴重程度、統(tǒng)計方法的應(yīng)用等相關(guān)。本研究按照嚴格、統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，查閱國內(nèi)外文獻，運用循證醫(yī)學(xué)薈萃分析方法，系統(tǒng)評價了未植入ICD的心衰患者，運動負荷試驗時異常的MTWA與惡性心律失常和死亡風(fēng)險的關(guān)系。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與MTWA陰性的患者比較，MTWA陽性的患者發(fā)生惡性心律失常和死亡的危險度增加了4.51倍。本研究分析結(jié)果表明MTWA可有效評定心衰患者發(fā)生室性心律失常及SCD危險性。

3.3本研究的局限性及未來臨床研究的方向本研究存在以下幾方面的局限性：①因TWA的臨床研究在國內(nèi)相對滯后，本系統(tǒng)研究所納入文獻均為國外文獻，研究對象僅為國外人群；②本研究僅納入了公開發(fā)表且被數(shù)據(jù)庫收錄的研究，未包括相關(guān)灰色文獻，可能會造成文獻選擇性偏倚；③納入的各個研究中患者發(fā)生室性心律失常及SCD危險性不一致，可能影響研究結(jié)果的臨床應(yīng)用，比如哪些患者應(yīng)行運動負荷試驗檢測MTWA。

TWA作為一種無創(chuàng)的心電檢測手段，已成為預(yù)警室性心律失常和SCD的重要指標(biāo)，具有很高的預(yù)測價值，有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但TWA產(chǎn)生的機制尚未完全明確，同時其與疾病對應(yīng)關(guān)系的確切機制、藥物干預(yù)TWA的靶點、建立更為統(tǒng)一的檢測標(biāo)準(zhǔn)、以及如何提高TWA的預(yù)警準(zhǔn)確率等方面，均需更深入的研究和探討。

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