王權，何曦冉，蔣林，王啟榮，田金徽，楊克虎

Meta分析可增加效應量的強度，增強結果的精確性，得出更加可靠的結論，為臨床提供參考的信息；同時還可分析不同研究間的差異甚至產生新的假設[1]。

Meta分析依據其數(shù)據的來源可分為三類：基于原始研究結果的Meta分析、基于Meta分析的再分析以及基于個體患者資料的Meta分析（即IPD Meta分析）。不管何種Meta分析，選擇恰當?shù)男笜硕际且粋€重要環(huán)節(jié)。

生存資料若單純以事件發(fā)生率的比值作為測量指標并不足以描述真正事件發(fā)生時間的全過程。風險比（Hazard Ratio，HR）是一種專用于生存資料的效應指標，適用于原始研究及Meta分析。然而，當前國內同行對這個指標尚了解不足，本文擬對其進行簡要介紹。

1 為何要選擇風險比

生存資料的Meta分析，顧名思義，其基于的數(shù)據類型為生存資料。作為時間相關事件的數(shù)據（time-to-event data）主要類型之一，生存資料主要是一組既能記錄某一事件（如腫瘤死亡）的發(fā)生，同時也能反映出現(xiàn)這一結果所經歷時間的數(shù)據。該類數(shù)據的分析不僅考慮事件是否會出現(xiàn)，而且也考慮事件出現(xiàn)的時間長短[2]。其中，該類數(shù)據最具代表性的是生存時間分析，如腫瘤患者化療后的生存率，冠心病患者兩次發(fā)作之間的間隔，艾滋病患者從確診陽性到最后死于AIDS及其并發(fā)癥的時間等。通常，該類數(shù)據的來源是采用縱向觀察隨訪獲取，且其分布不服從正態(tài)分布，同時還存在著數(shù)據的刪失（Censoring）（即隨訪時間內未觀察到事件的發(fā)生）。

如有關腫瘤患者預后的Ⅲ期臨床試驗，主要的研究指標大多為總生存時間（Overall Survival，OS）或疾病無進展時間（Progress Free Survival，PFS）等生存相關的數(shù)據。這就要求在進行數(shù)據合并時不僅僅要考慮事件的發(fā)生，且還要考慮發(fā)生該事件所需要的時間。然而，當前有關生存資料Meta分析在多數(shù)情況下僅通過對納入研究中的事件發(fā)生數(shù)進行某一個時間點上的點估計，通過計算不同組間事件發(fā)生率的比值進行描述，即運用相對危險度（Relative Risk，RR）或者比值比（Odds Ratio，OR）進行分析。這樣單純地運用某一個固定時間點兩組的生存人數(shù)的事件發(fā)生率的比值來測量，并沒有完全考慮到所有的因素，根本無法描述該類數(shù)據的全貌[3,4]，且這種不全面的數(shù)據有可能會得出不恰當?shù)慕Y論[5]。這就要求我們需要一種既能記錄發(fā)生事件的結果，同時也能體現(xiàn)該事件發(fā)生所經歷的時間的測量指標---風險比（Hazard Ratio，HR）。

在Meta分析中，HR的意義是指某一種干預措施（試驗組）的應用所產生的風險率與不用該干預措施或者空白對照以及安慰劑等對照時所產生的風險率的比值。它本身是一個和時間無關的量。但是，相比于對中位生存時間進行T-檢驗或者線性回歸，運用HR生存分析考慮了刪失數(shù)據，且相對于單純使用RR、OR或者是Logistic回歸而言，運用HR生存分析考慮了時間因素，進而能盡可能真實地反映該類數(shù)據所代表的結果。

2 風險比的原理及意義

生存分析研究在原始研究的隨訪過程中，難免會出現(xiàn)數(shù)據的刪失。若原始數(shù)據中不存在刪失數(shù)據，則其生存率（Survival Probability）的計算公式為其時刻仍存活的患者數(shù)與觀察總例數(shù)的比值，此類數(shù)據雖表示生存的概率，但在大小上等同于該事件的發(fā)生率。若研究存在刪失數(shù)據，則需分段計算各時間段的生存概率，運用概率乘積原理將各個時段的生存概率進行累積相乘而得。因為各個時段的事件發(fā)生是獨立的，且每一個時段的事件發(fā)生的概率不全相等。對不同時段的不盡相同的生存概率進行累加，一方面考慮了事件的結局，同時也反映了發(fā)生該類事件的時間。

下面將用一個簡單的例子進行說明：表1表示某位神經外科大夫收集的10例惡性腫瘤患者術后接受某干預措施的隨訪生存時間的結果，以此來估計該組患者的生存率。

由表2可以知道，每一個時間段的生存概率不盡相同，且總的生存率是各個時間段的生存概率的乘積。該種不同時間段生存概率的累積方法，既考慮了事件的發(fā)生結果，同時也考慮了發(fā)生該事件所需的時間。故而，HR評價生存概率的效果優(yōu)于RR/OR。

HR的流行病學意義是指變量Xj暴露水平時的風險率（Hazard Rate）與非暴露水平時的風險率之比，即分別具有協(xié)變量的兩組個體，其風險函數(shù)（Hazard Function）的比值。且該風險函數(shù)與相對的生存函數(shù)（Survival Function）的對數(shù)之間存在負線性相關[2]。

3 RevMan 5.0中的實現(xiàn)

當前，對生存資料數(shù)據進行Meta分析時，Cochrane系統(tǒng)評價制作手冊[6]推薦使用風險比為測量指標對該類數(shù)據進行合并，并且一般推薦的是計算風險比的對數(shù)（logHR）以及其方差（Variance），用于計算風險比的95%可信區(qū)間，進而對該類數(shù)據進行描述。因為logHR是由兩組生存曲線計算而出的，既考慮到了結局事件，也考慮了隨訪期間數(shù)據的刪失[7]。

同時，Cochrane 協(xié)作網推薦的RevMan 5.0軟件提供了兩個實現(xiàn)該類數(shù)據重新分析的途徑[6]：當納入研究中能給出或者通過公式間接計算出O-E和V[5]，或者是直接通過IPD Meta分析的原始資料進行計算（其中，O是指試驗組觀察到的實際事件發(fā)生數(shù)，E是指Logrank下試驗組事件發(fā)生的期望數(shù)，V是指Logrank的方差），因此此類數(shù)據要求必須在原始研究中對以上兩變量的取值進行提取，進而在RevMan 5.0軟件中實現(xiàn)重分析（圖1）；從COX比例風險回歸模型中，可得到logHR及其標準誤（Standard errors，SE），在原始納入的研究中提取數(shù)據后計算以上兩個變量，進而通過RevMan 5.0軟件中的Generic Inverse-Variance Method實現(xiàn)（圖2）。不同的是，當前RevMan 5.0軟件提供的兩個途徑中，前者僅限于固定效應模型，而后者則可同時實現(xiàn)固定效應模型和隨機效應模型。

表1 該組患者的生存時間（周）

表2 該組患者的生存率的估計

以2011年國內發(fā)表的一篇有關培美曲塞聯(lián)合鉑類對比吉西他濱聯(lián)合鉑類治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析[8]為例，闡述HR在Meta分析時RevMan 5.0軟件中的實現(xiàn)。如原文圖3所示，結果提示，與吉西他濱相比，培美曲塞并不能增加試驗組患者的1年生存率（Fixed effects，OR=1.09，95%CI：0.91～1.29），運用HR后在RevMan 5.0軟件進行重新分析后，兩種途徑的結果如圖1和圖2所示。

4 當前國內外的應用現(xiàn)狀

筆者分別以“（肺癌 OR 肺腫瘤）And（化療 OR 藥物治療）And（Meta分析 OR 系統(tǒng)評價 OR 薈萃分析 OR 系統(tǒng)綜述）”為中文檢索詞檢索中國知網，隨機抽取得到肺癌化療相關的中文Meta分析50篇；以“（Lung cancer OR Lung carcinoma OR Lung tumor OR Lung neoplasm）And（Chemotherapy OR Drug treatment）And（Meta analysis OR Systematic review）”為英文檢索詞，運用主題詞與自由詞相結合的方法，檢索PubMed數(shù)據庫，同樣隨機抽取肺癌化療相關的英文Meta分析50篇。以上檢索均完成于2013年7月4日。兩位研究者分別對兩個樣本中，在生存資料Meta分析中使用HR的情況進行數(shù)據提取。其結果提示，英文Meta分析的50篇中，有35篇的生存分析中使用HR進行分析，使用OR和RR的篇數(shù)分別是9和4；中文的50篇中，僅有3篇提及使用HR進行分析，10個研究使用OR進行分析，11個研究使用RR進行生存資料分析，其余的都不明確。針對HR的使用情況進行卡方檢驗，結果提示二者之間存在明顯的統(tǒng)計學差異（Z=3.41，P=0.0006）。該統(tǒng)計結果提示，我國研究者在生存資料的合并分析時，缺乏對HR的系統(tǒng)認識，此點有待于引起研究者們注意。且本次抽樣的結果顯示，絕大多數(shù)的中文Meta分析在生存分析時，不妥當?shù)夭捎肦R或OR值。雖然此次抽樣結果會受到納入研究影響的可能性較大。但是，如何正確選用測量指標，以及更準確的運用原始研究中可獲取的數(shù)據進行合并，提高結果的準確性卻是我們亟需解決的問題。

圖1 運用Log HR和SE途徑實現(xiàn)的Meta分析的結果

圖2 運用O-E和V途徑實現(xiàn)的Meta分析的結果

5 結語

隨著Meta分析方法學的進一步完善，其影響范圍亦進一步增大。對于時間相關事件的數(shù)據進行合并分析，應用HR優(yōu)勢明顯；與此同時，國外的研究者已經對風險比合并前的具體計算方法均有明確的綜述[5,9,10]。但我國大多數(shù)研究者對該測量指標的認識有待提高，同時建議國內相關專業(yè)雜志在稿約中明確推薦生存資料Meta分析的測量指標選擇使用HR。

[1]楊克虎. 循證醫(yī)學[M]. 人民衛(wèi)生出版社,2007.

[2]孫振球,徐勇勇. 醫(yī)學統(tǒng)計學[J]. 第1版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社,2002,257.

[3]I Chalmers. The Cochrane collaboration: preparing, maintaining,and disseminating systematic reviews of the effects of health care[J].Annals of the New York Academy of Sciences,1993,703: 156-65.

[4]M Bhansali,Vaidya J,Bhatt R,et al. Chemotherapy for carcinoma of the esophagus:a comparison of evidence from meta-analyses of randomized trials and of historical control studies[J]. Annals of oncol ogy,1996,7(4):355-9.

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[6]CHH JPT,Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1. 0 [updated March 2011][J]. The Cochrane Collaboration, 2011.

[7]MK Parmar, Machin D. Survival analysis: a practical approach[M].John Wiley & Sons New York,1995.

[8]姜金,李倫,王曉晶,等. 培美曲塞聯(lián)合鉑類對比吉西他濱聯(lián)合鉑類治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析[J]. 中國肺癌雜志,2011,14(1): 43-8.

[9]JF Tierney,Stewart LA,Ghersi D,et al. Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis[J].Trials,2007,8:16.

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