曾憲濤，田國祥，張超，魏萬林

自Karl Pearson于1904年使用Meta分析的方法將不同研究的相關系數(shù)進行合并以來[1,2]，Meta分析方法在醫(yī)學領域得到了廣泛的傳播與應用，特別是隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，Meta分析已成為循證決策的良好依據(jù)[3]。Meta分析的結果為循證決策提供了重要證據(jù)，Meta分析的理論與方法學也隨著需求而不斷發(fā)展。

1 Meta分析相關術語

與Meta分析相關的英文術語有多個，其中文翻譯也有多個（表1）。隨著對Meta分析本質(zhì)理解的不斷深入，現(xiàn)中文建議使用“Meta分析”，英文為“meta-analysis”。其中，Meta人種學分析（meta-ethnography）與Meta整合（meta-synthesis）用于質(zhì)性研究，在醫(yī)學領域中的護理學科中常用[4]。

表1 Meta分析的術語及其中文翻譯（非左右一一對應關系）

2 Meta分析的類型

Meta分析從開始的合并P值至今，根據(jù)實踐需求及統(tǒng)計學方法的突破，已經(jīng)有了多種類型[2]。從統(tǒng)計學派來講，有基于經(jīng)典統(tǒng)計學派的Meta分析方法和基于貝葉斯統(tǒng)計學派的Meta分析方法[5]。在此闡述的Meta分析的類型不按統(tǒng)計學派來劃分，可將其劃分為表2所示類型。

3 Meta分析的方法

每一種類型的出現(xiàn)，都離不開相應的方法學支持。除了傳統(tǒng)Meta分析[2]之外，當前還存在的Meta分析方法有：

①間接證據(jù)比較的Meta分析[2,6]；

②合并了直接與間接證據(jù)比較的網(wǎng)狀Meta分析[2,6]；

③IPD（individual patient data）的Meta分析[2]；

④前瞻性Meta分析（prospective meta-analysis，PMA）[2]；

表2 Meta分析的類型

⑤序貫Meta分析（sequential meta-analysis）或試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）[7-10]。

前4種Meta分析方法已在系列之一中進行了簡介，本文簡要介紹下TSA。TSA屬于序貫Meta分析的兩種方法之一，其原理是將Meta分析中納入的每一個研究視為臨床原始試驗中的一個研究對象，每一個研究的納入視為一次期中分析（interim analysis）。其目的有兩個：期望及時得到該類試驗是否需要繼續(xù)開展及最大限度的控制Ⅰ類錯誤（α）。因此，序貫Meta分析是為了克服傳統(tǒng)的Meta分析，特別是累積Meta分析的不足，將每次的Meta分析視為一次期中分析，直至出現(xiàn)統(tǒng)計學差異或者試驗數(shù)目達到期望的樣本量。欲進一步了解TSA的讀者，請參閱TSA軟件的說明書（http://www.ctu.dk/tsa/files/tsa_manual.pdf）及參考文獻[7-10]。

4 Meta分析的軟件

Meta分析的軟件為各類Meta分析的實現(xiàn)提供了重要保證。當前，Meta分析的軟件種類繁多，基于的操作系統(tǒng)及其功能也各不相同[11]。表3呈現(xiàn)了當前常見的Meta分析軟件。http://www.um.es/metaanalysis/software.php是了解Meta分析軟件的較佳網(wǎng)站。

系列之二[11]已經(jīng)給出了大部分軟件的網(wǎng)址；此外，TSA的官方網(wǎng)址為http://www.ctu.dk/tsa/，ADDIS和GeMTC的官方網(wǎng)址為http://drugis.org/home，ITC的官方網(wǎng)址為http://www.cadth.ca/en/resources/about-this-guide/download-software，WinBUGS/OpenBUGS的官方網(wǎng)址為http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/bugs/，StatsDirect的官方網(wǎng)址為http://www.statsdirect.com/Default.aspx，JAGS的官方網(wǎng)址為http://mcmc-jags.sourceforge.net/，Stan的官方網(wǎng)址為http://mc-stan.org/。

5 Meta分析的報告規(guī)范

為了提高系統(tǒng)評價和Meta分析的報告質(zhì)量，研究者制定了相關的報告規(guī)范[12,13]。自1999年首個報告規(guī)范QUROM（Quality of Reporting of Meta-analyses）[14]研發(fā)以來，現(xiàn)已有多種報告規(guī)范[15-24]，詳見表4。

“提高醫(yī)療衛(wèi)生研究的質(zhì)量和透明性工作網(wǎng)”（Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research Network，EQUATOR Network；http://www.equator-network.org/）[25]和美國國家圖書館研究報告指南與方案（NLM’s Research Reporting Guidelines and Initiatives: By Organization；http://www.nlm.nih.gov/services/research_report_guide.html）是查找各類研究報告指南的很好的兩個資源，讀者可以在這兩個網(wǎng)站上查閱相關的報告規(guī)范及其更新情況。

表3 Meta分析常用軟件

6 Meta分析的注冊平臺

2010年，國際循證醫(yī)學大家Sharon Straus和David Moher聯(lián)合發(fā)文呼吁所有的系統(tǒng)評價/Meta分析都應該進行注冊，以達到減少其發(fā)表偏倚、促進制作過程的透明化和合作化的目的[26]。進行注冊同時可以提高Meta分析的質(zhì)量，更能避免重復工作造成的寶貴的人力及物力浪費。

當前，Meta分析可在Cochrane協(xié)作網(wǎng)（http://www.cochrane.org/）相關的小組注冊[5]，亦可在PROSPERO（International prospective register of systematic reviews；http://www.crd.york.ac.uk/prospero/）注冊[27]。兩者相比，Cochrane協(xié)作網(wǎng)注冊更為嚴格、繁瑣，當前只接受隨機試驗、診斷準確性研究和方法學的Meta分析[17,18]；PROSPERO注冊較為簡單、審核亦不是很嚴格，當前接受治療、預防、診斷、監(jiān)測、危險因素和遺傳關聯(lián)的Meta分析注冊。

7 Meta分析的質(zhì)量評價工具

制作Meta分析的目的是為了使用。但因制作者的水平良莠不齊，在使用之前需要對Meta分析的質(zhì)量進行評價。前述的報告規(guī)范可以用來對Meta分析的報告質(zhì)量進行評價[14-24]，但報告質(zhì)量不等于方法學質(zhì)量。當前，存在的較為公認的Meta分析方法學質(zhì)量評價工具有AMSTAR（A measurement tool for the 'assessment of multiple systematic reviews'）量表、OQAQ（Overview Quality Assessment Questionnaire）量表、SQAC（Sacks Quality Assessment Checklist）量表、CASP（critical appraisal skill program）清單和NICE（National Institute for Health and Care Excellence）清單；其中AMSTAR為當前推薦使用的方法學質(zhì)量評價工具[28,29]。

8 原始研究的質(zhì)量評價工具

Meta分析是基于原始研究制作的，因此其質(zhì)量必定受到原始研究的質(zhì)量影響。根據(jù)原始研究的類型不同，其對應的質(zhì)量評價工具也各不相同。同樣，原始研究的質(zhì)量分為報告質(zhì)量和方法學質(zhì)量，其報告質(zhì)量可以使用報告規(guī)范評價[5]，方法學質(zhì)量則需使用專用的工具。當前，已經(jīng)研發(fā)的有隨機對照試驗、非隨機實驗性研究、動物實驗、診斷準確性試驗、隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究的方法學質(zhì)量評價工具[29-33]。

9 相關思考

Meta分析理論與方法學的發(fā)展，為循證實踐及決策帶來了更多的證據(jù)，但仍有需要完善的地方。

第一，注冊平臺。當前動物實驗的系統(tǒng)評價/Meta分析尚無注冊的平臺，各國的3Rs（Replacement, Refinement and Reduction）[34]組織均未提供全球性的注冊平臺。

第二，原始研究的質(zhì)量評價工具。當前最為成熟的為隨機對照試驗的方法學質(zhì)量評價工具。在動物實驗的方法學質(zhì)量評價方面，當前使用的工具主要是為卒中動物實驗[32]研發(fā)的，盡管可以通過更改有關條目以適用于其他疾病，但尚無普適性的質(zhì)量評價工具。觀察性研究中的描述性研究仍無適宜的質(zhì)量評價工具。診斷準確性研究的評價工具QUADAS-2[33]仍需進一步簡化流程。基因遺傳研究、細胞研究及其他體外研究尚缺乏相關的評價工具。

第三，報告規(guī)范。當前有較多報告規(guī)范，但研發(fā)的過程及權威性并不相同。首推Cochrane Handbook[17,18]和PRISMA[15]，CRD’s指南[19]和JBI手冊[23]也是較佳的規(guī)范。大體來講，PRISMA適合所有與人體相關的臨床與流行病學研究。動物實驗盡管已有報告規(guī)范[16]，但其權威性較差且有些條目值得商榷。基因遺傳研究、細胞研究及其他體外研究尚缺乏相關的報告規(guī)范。

第四，證據(jù)等級評定。各種類型的Meta分析均可進行證據(jù)等級的評定，且不同的組織均給出了相關的規(guī)定[3,35]。但因為各種評價工具幾乎都是基于研究設計類型制定的，對于合并前瞻性研究（隨機試驗及前瞻性隊列研究）、直接與間接證據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析、合并各種研究設計類型的Meta分析，當前無任何一種證據(jù)等級評定工具適用。

第五，軟件方面。當前，對于網(wǎng)狀Meta分析，仍缺乏一款操作簡單、普適性好的友好軟件[6]。TSA為隨機試驗是否獲得結論性的結論提供了很好的參考[8,9]，根據(jù)其原理，TSA應該可以用于任何有對照組的研究設計，如病例-對照研究，但當前尚未有文獻指導如何用于非隨機對照試驗。

第六，Meta分析的使用。當前，如何有效的應用Meta分析指導實踐及決策，仍是需要研究的。根據(jù)海恩斯“5S”模型[36,37]，當前只做到了第四層“綜合證據(jù)”，如BMJ Clinical Evidence；第五層“計算機決策支持系統(tǒng)”尚待研發(fā)。而第五層恰恰是臨床醫(yī)務工作者進行循證實踐最為需要的。

10 結語

因為需求而產(chǎn)生，因為不完善而不斷發(fā)展。Meta分析的出現(xiàn)至今，是一個隨著需求不斷更新及完善的發(fā)展過程。因此，即便當前已十分成熟的方面隨著實踐的不斷深入仍有需要研發(fā)提高的地方。不管未來如何，當前我們要做的是，制作Meta分析時應根據(jù)推薦的報告規(guī)范進行；并不斷跟進Meta分析的相關進展，及時地學習、思考、研究。

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