王 瑛，馮杰雄，楊繼鑫

(1.洛陽市婦女兒童醫(yī)療保健中心兒外科 河南洛陽 471000;2.華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院兒外科 湖北武漢 430074)

BA是嬰兒期最常見的嚴(yán)重肝臟疾病，以肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維性梗阻為特征，導(dǎo)致膽汁淤積以及進(jìn)行性肝纖維化［1］。盡管目前BA確切的病因及病理大部分還不是很清楚，但多數(shù)臨床和試驗(yàn)研究表明，BA是一種病毒誘導(dǎo)的自身免疫性疾病［2］。當(dāng)前BA的標(biāo)準(zhǔn)治療是，對于Ⅲ型BA患兒應(yīng)進(jìn)行早期的Kasai手術(shù)。BA患兒自體肝長期存活，而不需要肝移植，很大程度上依賴于成功的早期Kasai手術(shù)。盡管在過去的幾十年中，研究表明激素可以減少免疫介導(dǎo)的肝膽損傷，改善膽汁引流，減少返流性膽管炎的發(fā)生，進(jìn)一步改善BA患兒Kasai手術(shù)的預(yù)后，但是目前仍存在爭議。本文研究的目的是系統(tǒng)回顧相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析，以探討Kasai術(shù)后輔助激素治療是否可以改善BA病人的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過數(shù)據(jù)庫檢索(包括萬方數(shù)據(jù)庫，Medline，Pubmed，EMBASE 和 Cochrane databases)途徑收集國內(nèi)外1969年至2011年公開發(fā)表的文章。首先，輸入檢索詞包括 biliary atresia，bile ducts，hepatoportoenterostomy/portoenterostomy，以及 Kasaiprocedure。然后用下述檢索詞進(jìn)一步檢索，包括steroids，corticosteroids，dexamethasone，methylprednisolone，hydrocortisone。

1.2 資料提取 僅比較Kasai術(shù)后兩組(激素組及非激素組)預(yù)后的文章資料入選，并且研究需提供資料來計(jì)算RR或OR值，或至少能提供足夠的資料來進(jìn)行計(jì)算。最后，文章需提供有意義的結(jié)果，包括Kasai術(shù)后6個(gè)月的黃疸清除率以及Kasai術(shù)后1 a的肝移植率。不符合要求的文章皆被排除。激素被限定為在Kasai術(shù)后的任何時(shí)間使用任何類型的激素。

1.3 資料分析 用隨機(jī)效應(yīng)模型來計(jì)算合并的OR值及95%的可信區(qū)間，因?yàn)檫@一特殊模型代表了一個(gè)比較保守的方法［3］。由于BA是一種罕見的疾病，病例對照的OR值接近于隊(duì)列研究的RR值。因?yàn)楫愘|(zhì)性分析說明異質(zhì)性不明顯，故把隊(duì)列研究和病例對照研究放在一起做Meta分析。當(dāng)選擇的文獻(xiàn)數(shù)量比較少時(shí)，異質(zhì)性檢驗(yàn)的效能就比較低，采用I2這一統(tǒng)計(jì)量，可以定量說明它的異質(zhì)性，在此基礎(chǔ)上決定是否把這些文獻(xiàn)的研究結(jié)果綜合分析。Meta分析使用Review manager 5.0 軟件。

2 結(jié)果

2.1 納入文章 檢索發(fā)現(xiàn)18個(gè)臨床觀察研究和1個(gè)隨機(jī)控制試驗(yàn)，其中5個(gè)臨床觀察研究中的194個(gè)病人以及1個(gè)隨機(jī)控制試驗(yàn)中的73個(gè)病人符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 激素對于6個(gè)月黃疸清除率的效果 使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，激素對6個(gè)月的黃疸清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。合并的OR值為1.77(95%的可信區(qū)間為 0.83 ～3.77);異質(zhì)性檢驗(yàn) P=0.06;I2=52%?？傂?yīng)量檢驗(yàn)結(jié)果:Z=1.47，P=0.14 ＞0.05，合并效應(yīng)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見圖1。

圖1 Kasai術(shù)后應(yīng)用激素對6個(gè)月黃疸清除率的效果

2.4 激素對于早期肝移植率的效果 Meta分析表明激素對于早期肝移植率有一些影響，然而差異卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并的OR值為0.59(95%的可信區(qū)間為0.21 ～1.72);異質(zhì)性檢驗(yàn) P=0.17;I2=43%?？傂?yīng)量檢驗(yàn)結(jié)果:Z=0.96，P=0.34 ＞0.05，合并效應(yīng)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見圖2。由于Petersen等所報(bào)道的肝移植率是術(shù)后2 a而不是1 a，所以未被納入 Meta分析［4］。

圖2 Kasai術(shù)后應(yīng)用激素對早期肝移植率的效果

3 討論

自從Kasai手術(shù)于1959年被日本文獻(xiàn)報(bào)道以來，Kasai術(shù)后輔助激素治療能夠改善Kasai手術(shù)預(yù)后及術(shù)后自體肝生存率這一理論即已被認(rèn)可。然而，目前仍無充分的證據(jù)支持激素治療可以作為BA病人術(shù)后的常規(guī)治療方案。

本文對1969年至2011年的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)19篇關(guān)于BA術(shù)后應(yīng)用激素的文章。其中，共有6篇文章被納入本文的Meta分析。因?yàn)樗鼈冇袑φ战M，允許計(jì)算RR或OR值，而且報(bào)道了有意義的結(jié)果。本文Meta分析證實(shí)激素治療不能改善BA病人術(shù)后的預(yù)后，因?yàn)槲覀儗z索到的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧及Meta分析后，并未發(fā)現(xiàn)輔助激素治療在提高BA術(shù)后6個(gè)月的黃疸清除率以及術(shù)后1 a的肝移植率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

本文所納入的文獻(xiàn)有明顯的差異，包括患兒接受Kasai手術(shù)時(shí)的年齡以及激素治療的劑量及持續(xù)時(shí)間，以及其它的輔助治療(如抗生素、利膽藥物和營養(yǎng)支持)等方面。

本文的系統(tǒng)回顧有部分局限性，因?yàn)榇蟛糠旨{入研究的臨床觀察本質(zhì)決定了它們傾向于存在選擇性偏差。盡管通過嚴(yán)格限制納入標(biāo)準(zhǔn)使這些影響達(dá)到了最小化，但是這些影響因素仍不能被忽視。例如，在大多數(shù)研究中選擇病人為激素組或非激素組并不是基于事先制定好的標(biāo)準(zhǔn)，而是由各治療機(jī)構(gòu)決定是否進(jìn)行激素治療，并自行選擇治療劑量。目前還不清楚本研究的陰性結(jié)果是否僅僅是由于選擇或?qū)嵤┢钏?，還是兼有激素本身的影響，亦不清楚不同劑量的激素對于Kasai術(shù)后BA患兒的預(yù)后是否有影響。

基于本文的研究，雖然給予激素治療無法進(jìn)一步改善Kasai術(shù)后BA患兒的預(yù)后，然而筆者推測，由于治療方式不同，包括不同的激素給藥方式、劑量，開始、持續(xù)時(shí)間，可能會(huì)造成統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。當(dāng)前，美國正進(jìn)行大樣本含量的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，這一特殊研究的設(shè)計(jì)是使用中等劑量的靜脈用甲基強(qiáng)的松龍(4 mg/kg)而非小劑量，并開始于Kasai術(shù)后1～3 d，本研究推測這項(xiàng)研究可能會(huì)克服上述問題。

一個(gè)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)难芯考に亟o藥時(shí)間、劑量、持續(xù)時(shí)間、劑型等因素對預(yù)后影響的前瞻性實(shí)驗(yàn)是迫切需要的。大規(guī)模的隨機(jī)前瞻性雙盲對照研究也許可以解釋激素應(yīng)用能否改善BA短中期預(yù)后這一問題。

［1］Sokol R J，Shepherd R W，Superina R，et al.Screening and outcomes in biliary atresia:summary of a National Institutes of Health Workshop［J］.Hepatology，2007，46(2):566-581.

［2］Sokol R J，Mack C.Etiopathogenesis of biliary atresia［J］.Semin Liver Dis，2001，21(4):517-524.

［3］DerSimonian R，Laird N.Meta-analysis in clinical trials［J］.Control Clin Trials，1986，7(3):177-188.

［4］Petersen C，Harder D，Melter M，et al.Postoperative high-dose steroids do not improve mid-term survival with native liver in biliary atresia［J］.Am J Gastroenterol，2008，103(3):712-719.