彭發(fā)全

（上饒市第五人民醫(yī)院病理科，江西 上饒 334000）

軟組織多形性透明變性血管擴(kuò)張性腫瘤（pleomorphic hyalinizing angiectatic tumor ofsoftparts，PHAT）是一種比較少見的軟組織腫瘤，由Smith等［1］于1996年首先報(bào)道并命名。2002年新版WHO軟組織腫瘤分類中界定它是一種分化未明、生物學(xué)行為低度惡性的不轉(zhuǎn)移性軟組織腫瘤，但對(duì)其性質(zhì)未注明編碼。本瘤局部復(fù)發(fā)率高，約33%～50%病例復(fù)發(fā)，有些病例甚至多次復(fù)發(fā)［2］。 范欽和［3］以中間型血管腫瘤對(duì)其作了介紹。筆者在工作中遇到2例PHAT，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)該腫瘤的臨床表現(xiàn)、病理特征、組織起源、鑒別診斷及治療預(yù)后等方面進(jìn)行復(fù)習(xí)總結(jié)，旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及指導(dǎo)實(shí)際臨床病理診斷，以利于今后臨床治療及預(yù)后判斷。

1 材料與方法

上饒市第五人民醫(yī)院2012年6月及江西省腫瘤醫(yī)院2005年8月收治2例PHAT患者。標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，4 μm厚重切蠟塊，HE染色，并鏡下觀察。免疫組化標(biāo)記，所用抗體包括 CD34、VEGF、CD31 和 S-100、SMA、Des、CD68、Ki-67及PV-9000檢測(cè)系統(tǒng)，抗體均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)公司。采用PV系列通用型二步法操作，高壓鍋修復(fù)，DAB顯色，蘇木素復(fù)染。同時(shí)進(jìn)行PSA/AB黏液染色。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

例1，男，36歲，左大腿根部腫塊2年余，近2個(gè)月緩慢增大；例2，男，45歲，左足踇趾腫塊4個(gè)月余，無(wú)明顯疼痛不適。觸診2例腫瘤境界欠清，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。

2.2 病理特征

巨檢:腫塊境界欠清，無(wú)包膜，大小分別為3.5×2 cm×1.5 cm和直徑1.5 cm，切面灰白，灰紅色，局灶區(qū)域暗紅色。鏡檢:腫瘤與周圍組織境界欠清，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，浸潤(rùn)周圍肌肉及脂肪組織，主要由大量成簇分布的薄壁血管和多形性腫瘤細(xì)胞構(gòu)成。血管大小不等，周圍透明變性，部分血管擴(kuò)張，擴(kuò)張的血管內(nèi)襯梭形內(nèi)皮細(xì)胞（封三圖1A）。腫瘤細(xì)胞多形性，呈短梭形、卵圓形或星形，胞質(zhì)豐富，核膜清晰，核染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，可見有小核仁，并可見雙核或多核瘤巨細(xì)胞，未見明顯核分裂像（封三圖1B）。間質(zhì)疏松，部分區(qū)域透明變性明顯，成片圍繞血管壁形成“袖套”樣結(jié)構(gòu)（封三圖1C），腫瘤邊緣還可見黏液樣疏松區(qū)，與腫瘤中央病變區(qū)相移行；黏液樣疏松區(qū)瘤細(xì)胞形態(tài)單一，呈短梭形，異型性小，排列稀疏，可見散在灶狀瘤細(xì)胞密集區(qū)，間質(zhì)見多少不等的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)并有淋巴濾泡形成 （封三圖1D）。免疫表型:腫瘤細(xì)胞表達(dá)Vim彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性，S-100、SMA、Des、CD68均陰性。血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá) CD34和CD31，陽(yáng)性率100%，VEGF陽(yáng)性率約60%。瘤細(xì)胞Ki-67表達(dá)微弱，約1%，表明細(xì)胞增殖活性較低。透明變性物質(zhì)PAS/AB染色部分區(qū)域陽(yáng)性。

圖1 PHAT病理表現(xiàn)

3 討論

3.1 臨床表現(xiàn)

文獻(xiàn)報(bào)道的PHAT以成人為主，年齡10～86歲［4］，平均54歲，多為中老年，性別差異不大。腫瘤發(fā)生部位以四肢、軀干的皮下或淺筋膜為主，以下肢為多見，依次為上肢、陰部、臀部、胸腹壁、背部、頸部、腋窩、腹股溝及髂部等，很少見于深部肌肉組織內(nèi)，也可見于頰黏膜［4］和后腹膜［5］。 臨床上多數(shù)患者表現(xiàn)為局部緩慢生長(zhǎng)的腫塊，病程較長(zhǎng)，從2個(gè)月至38年不等，呈良性經(jīng)過。腫瘤無(wú)真性包膜，邊緣多呈局限性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，少數(shù)病例腫瘤周圍境界清楚，與周圍組織無(wú)粘連，手術(shù)可完整切除。臨床一般診斷為良性纖維組織來源性腫瘤，比如纖維瘤、血管瘤等多種良性病變。

3.2 病理特征

3.2.1 巨檢

腫瘤多為圓形或卵圓形，部分可呈分葉狀，無(wú)真性包膜，部分有纖維性假包膜，與周圍組織境界欠清。大小為0.3～19.7 cm，平均約5.6 cm，多彩狀，灰紅色，褐色，淡黃色，部分呈灰白色，蜂窩狀，質(zhì)硬或韌，常有灶性出血及囊性變，部分可見少量細(xì)小的囊腔和裂隙。腫瘤邊緣呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，可見周圍組織被包入腫瘤組織之中。

3.2.2 鏡檢

目前關(guān)于PHAT的最大的一項(xiàng)研究是由Folpe等［2］報(bào)道的，并將其分為早期PHAT和典型PHAT 2個(gè)亞型，兩者之間有廣泛的組織學(xué)重疊，在同一病變內(nèi)2種結(jié)構(gòu)常混合存在。早期PHAT形態(tài)主要表現(xiàn)為單形性的梭形細(xì)胞，瘤細(xì)胞少到中等量呈編織狀排列包繞脂肪細(xì)胞巢，有含鐵血黃素沉積和核內(nèi)包涵體、黏液樣基質(zhì)，血管有擴(kuò)張及纖維素沉積。Folpe等［2］認(rèn)為這些形態(tài)改變是PHAT的前驅(qū)病變。Brim等［6-8］也證實(shí)了間質(zhì)黏液變性及透明變性的細(xì)胞稀少區(qū)是PHAT的前驅(qū)病變。另外早期PHAT還可見到溫和的梭形細(xì)胞含有大量的含鐵血黃素、血管壁之間的多形性瘤細(xì)胞聚集、核內(nèi)假包涵體以及腫瘤周圍小的損害的血管和異常血管堆積［9］。典型PHAT 的組織學(xué)改變主要有以下 3 個(gè)特征［1－14］:1）大量成簇分布的薄壁血管，血管大小不等，部分明顯擴(kuò)張，散在性分布于腫瘤內(nèi)，擴(kuò)張的血管內(nèi)襯梭形內(nèi)皮細(xì)胞，部分血管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞和（或）淡紅染血漿，有時(shí)血管腔內(nèi)可見有血栓。2）呈片狀或條索狀密集或稀疏分布于擴(kuò)張性血管之間的腫瘤細(xì)胞，有明顯的多形性，瘤細(xì)胞呈胖梭形，圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富，核多形性，深染或空泡狀，有時(shí)可見小核仁，并見散在核大深染的雙核或多核瘤巨細(xì)胞，易與惡性纖維組織細(xì)胞瘤混淆，核分裂像很少見，不超過3個(gè)/50HPF。?？梢姷胶藘?nèi)包涵體，局部擴(kuò)張血管周圍瘤細(xì)胞內(nèi)可見含鐵血黃素沉著。3）血管壁、血管周圍及瘤細(xì)胞之間基質(zhì)呈嗜伊紅性透明變性，部分區(qū)域透明變性明顯，成片，圍繞血管壁形成“袖套”，并同時(shí)向周圍腫瘤組織延伸，部分薄壁血管被擠壓成裂隙狀。其本質(zhì)為無(wú)定型嗜酸性物質(zhì)，PAS、Masson三色及PTAH染色顯示由膠原纖維組成。另外，在腫瘤邊緣和部分腫瘤中還可見黏液樣疏松區(qū)，與腫瘤中央病變區(qū)表面不完全相同，基質(zhì)呈黏液樣，也可見聚集的薄壁血管。瘤細(xì)胞形態(tài)較為單一，呈梭形，異型性小，排列稀疏，可見散在灶狀瘤細(xì)胞密集區(qū)。瘤細(xì)胞間和部分血管周圍可見淡嗜伊紅玻璃樣物質(zhì)，黏液樣疏松區(qū)與腫瘤中央病變區(qū)相移行。腫瘤外周致密玻璃樣變性纖維組織中可見灶性淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞聚集并有淋巴濾泡形成。除上述典型和早期改變外，PHAT還可見到其他改變，且常被誤診為其他病變，包括:梭形細(xì)胞增生浸潤(rùn)至周圍脂肪；血管壁上有較多再通微小管道；腫瘤間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及肥大細(xì)胞浸潤(rùn)灶；有同心圓或?qū)訝钼}化；腫瘤局灶性點(diǎn)狀壞死。Folpe等［2］認(rèn)為早期PHAT是典型PHAT的先驅(qū)病變，其理由是:1）至少70%典型PHAT的周邊或局灶區(qū)域出現(xiàn)早期PHAT改變；2）早期PHAT盡管在組織學(xué)上與典型PHAT表現(xiàn)有所不同，但卻存在許多微妙的相似性；3）最直接的證據(jù)是早期PHAT的復(fù)發(fā)病例演變成典型PHAT表現(xiàn)，這些表現(xiàn)支持早期PHAT是PHAT一種早期的、固有的病變部分，而不是簡(jiǎn)單的一種晚期繼發(fā)性改變。

3.2.3 免疫組化

腫瘤細(xì)胞Vim部分或彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性，血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá) CD34、VEGF、NSE、CD31 和 FⅧRag，少量圓形細(xì)胞表達(dá)CD99，梭形細(xì)胞則陰性，血管壁SMA陽(yáng)性，CD117肥大細(xì)胞陽(yáng)性，瘤細(xì)胞Ki-67表達(dá)0.2%～3.5%［8,13］，增殖活性較低。透明變性物質(zhì)PAS及PTAH染色部分陽(yáng)性，腫瘤稀疏區(qū)小灶梭形細(xì)胞內(nèi)和腫瘤組織中Perls染色含鐵血黃素陽(yáng)性。S-100、SMA、Des、CD68、BCL-2、EMA 均陰性。

3.3 組織起源

PHAT組織起源目前尚不清楚。2002年WHO在軟組織腫瘤與骨腫瘤的病理學(xué)與遺傳學(xué)分類中將PHAT列入不能確定分化的良性腫瘤［10］。關(guān)于其組織起源有3種學(xué)說。1）血管源學(xué)說。Groisman等［8］支持血管源學(xué)說，注意到在大量增生的非透明變性的血管內(nèi)有大量的毛細(xì)血管滲入，研究認(rèn)為在PHAT的形成過程中血管的形成發(fā)揮著重要的作用。首先，通過組織學(xué)觀察，大量的新生血管主要在腫瘤的周圍區(qū)域；其次，除了透明變性的簇狀血管外，免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞以及局灶性壞死區(qū)域VEGF強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。研究分析認(rèn)為，在腫瘤的形成過程中，VEGF直接地和選擇性地刺激內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，在腫瘤組織和周圍壞死區(qū)由于組織缺氧誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)。Smith等［1］也提出2種可能的機(jī)制解釋:首先，腫瘤浸潤(rùn)造成的組織損傷導(dǎo)致肥大細(xì)胞產(chǎn)生血管活性物質(zhì)釋放，增加了血管的通透性；其次，腫瘤的不斷生長(zhǎng)侵蝕正常血管引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和血漿成分的滲出，血管周圍透明物質(zhì)的沉積，導(dǎo)致透明變性血管的形成。Groisman等［8］的免疫組化研究結(jié)果排除了內(nèi)皮、神經(jīng)、組織細(xì)胞和肌源性的來源，認(rèn)為這些腫瘤細(xì)胞是未分化的原始間葉細(xì)胞，可能與間質(zhì)內(nèi)纖維母細(xì)胞有關(guān)。腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為Vim和CD34彌漫陽(yáng)性，F(xiàn)ⅧRag和CD99局灶性陽(yáng)性。CD99通常在幼稚的間葉組織細(xì)胞中陽(yáng)性表達(dá)，雖然并非是特異性抗原，但可以推測(cè)陽(yáng)性表達(dá)CD99的腫瘤本質(zhì)可能是原始的，未分類的間葉細(xì)胞來源的。2）原始間葉組織來源學(xué)說。多數(shù)作者［11］認(rèn)為軟組織腫瘤若不是全部也是部分來源于原始多潛能間葉細(xì)胞，只是在腫瘤形成過程中，因基因變異的不同，使受損的原始間葉細(xì)胞向某一種成分細(xì)胞系分化，結(jié)果出現(xiàn)了種類繁多的軟組織腫瘤。PHAT部分區(qū)域見CD99強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，這表明支持原始間葉組織來源學(xué)說。3）纖維組織細(xì)胞學(xué)說。有研究［12-13］顯示CD34表達(dá)于早期淋巴造血干/祖細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、胚胎纖維母細(xì)胞和某些神經(jīng)組織的細(xì)胞。CD34表達(dá)在神經(jīng)內(nèi)皮而并非雪旺細(xì)胞，因此對(duì)普通型與彌漫型神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘膜瘤CD34陽(yáng)性［11］。PHAT的組織表現(xiàn)主要是以梭形細(xì)胞為主的多形性腫瘤細(xì)胞，及其相連的血管變化，后者既是腫瘤組織成分，也可以是腫瘤間質(zhì)內(nèi)增生血管伴透明變性。PHAT的血管樣改變?cè)诠铝⑿岳w維性腫瘤和巨細(xì)胞血管纖維瘤內(nèi)并不少見，也并非是PHAT的特異性變化。1997年Silverman等［14］報(bào)道1例PHAT，除免疫表型Vimentin和CD34陽(yáng)性外尚有20%～40%梭形細(xì)胞FⅧRAg陽(yáng)性，認(rèn)為來源于纖維組織細(xì)胞腫瘤，同時(shí)認(rèn)為PHAT是由微血管CD34陽(yáng)性的樹突狀細(xì)胞和間質(zhì)FⅧRAg陽(yáng)性的指突狀細(xì)胞組成的纖維組織細(xì)胞腫瘤。Husek等［15］通過電鏡發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有中間絲，提示該腫瘤起源于間質(zhì)纖維母細(xì)胞，像孤立性纖維性腫瘤或巨細(xì)胞血管纖維瘤一樣，F(xiàn)ukunaga等［7］認(rèn)為三者屬同一家族低度惡性潛能腫瘤。

3.4 鑒別診斷

孤立性纖維性腫瘤（SFP）可發(fā)生在全身各部位，腫瘤由梭形細(xì)胞和不同比例的膠原纖維組成，增生的間葉梭形細(xì)胞被蟹足腫樣膠原纖維隔開為特點(diǎn)。細(xì)胞稀少區(qū)和細(xì)胞豐富區(qū)交替分布，兩者之間有粗的玻璃樣膠原和分支狀血管外周細(xì)胞瘤樣血管分隔。間質(zhì)和血管周圍可見玻璃樣及黏液變性，局灶見肥大細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化CD99及CD34陽(yáng)性。

巨細(xì)胞血管纖維瘤（GCA）大多位于中年人的眶區(qū)和眼瞼，也可發(fā)生在眶外，如口腔、大腿等部位，屬于低度惡性潛能腫瘤。形態(tài)特征是豐富的圓形或梭形細(xì)胞呈一致性排列，可見單核或散在多核巨細(xì)胞，瘤細(xì)胞之間基質(zhì)可伴有不同程度的膠原變性和黏液變性，瘤細(xì)胞表達(dá)Vim和CD34。有些瘤細(xì)胞形成假血管樣結(jié)構(gòu)或血管腔隙，內(nèi)襯斷續(xù)排列的畸形多核巨細(xì)胞，這種形態(tài)在PHAT中不見。

巨細(xì)胞性纖維母細(xì)胞瘤（GCF）主要由2種細(xì)胞構(gòu)成:一種為多形性核的星狀或梭形纖維母細(xì)胞，另一種為具有診斷意義的怪異的多核巨細(xì)胞，相似于杜頓巨細(xì)胞。腫瘤中可見血管擴(kuò)張樣腔隙或假性血管腔形成，分布于黏液樣基質(zhì)中，腔隙大小不等，可含有紅細(xì)胞或富于透明質(zhì)酸的、灰藍(lán)色無(wú)細(xì)胞的顆粒狀物，與PHAT有相似之處，但腔壁襯覆多形性梭形細(xì)胞或多核巨細(xì)胞，不被覆血管內(nèi)皮細(xì)胞。免疫 組 化 標(biāo) 記 :Vim、CD68、HHF-35 陽(yáng) 性 ，CD34、CD31、FⅧRAg陰性。

血管瘤樣惡性纖維組織細(xì)胞瘤（AMFH）瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，大小不一，核深染，有核仁，部分瘤細(xì)胞可見吞噬含鐵血黃素，可見多核瘤巨細(xì)胞。間質(zhì)見黏液變性及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。具有診斷意義的是出血灶所形成的囊腔，形狀不規(guī)則，充滿血性內(nèi)容物，囊壁內(nèi)襯覆多層瘤細(xì)胞，細(xì)胞呈血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記陰性［16］。

3.5 治療及預(yù)后

PHAT是一種具有顯著臨床病理特征的潛在或低度惡性腫瘤，具有局部高復(fù)發(fā)率（33%～50%），有時(shí)具有侵襲性，臨床多采用局部擴(kuò)大手術(shù)，但至目前為止尚無(wú)轉(zhuǎn)移報(bào)道。Smith等［1］報(bào)道的14例患者中，隨訪8例，其中4例局部復(fù)發(fā)，1例呈明顯的侵襲性生長(zhǎng)而做截肢手術(shù)，另1例多次復(fù)發(fā)。Folpe等［2］報(bào)道的41例中，有完整隨訪資料的18例（隨訪時(shí)間平均84個(gè)月，最長(zhǎng)時(shí)間420個(gè)月），其中6例復(fù)發(fā)，手術(shù)切除腫瘤后，16例無(wú)瘤生長(zhǎng)，2例帶瘤生長(zhǎng)。陳易華等［17］報(bào)道的1例隨訪2年多后局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)腫瘤組織形態(tài)與原發(fā)腫瘤相似。

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