陳榮華 甘思林

1.鄭州人民醫(yī)院血液科，河南鄭州 450003；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南鄭州 450052

慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)是一種起源于骨髓造血干細(xì)胞，以攜帶費(fèi)城染色體(Ph)、異常造血細(xì)胞克隆擴(kuò)增為特征的骨髓增殖性疾病。CML為血液系統(tǒng)常見的惡性疾病，發(fā)病率為1.6/10萬，占成人白血病的15%，男性多于女性，其嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅患者的生命[1]。BCR-ABL融合蛋白是CML發(fā)病和疾病進(jìn)展的分子基礎(chǔ)，其具有很強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，使一系列信號蛋白發(fā)生持續(xù)性磷酸化，影響細(xì)胞的增殖分化、凋亡及黏附。伊馬替尼是臨床用于一線治療CML的酪氨酸激酶抑制劑，其能夠靶向的抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，從而抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，已顯示較好的臨床療效；但隨著其在臨床廣泛應(yīng)用，藥物的不耐受和治療后CML問題逐漸顯現(xiàn)，且部分患者療效欠佳[2]。達(dá)沙替尼是第二代酪氨酸激酶抑制劑，其對BCR-ABL蛋白活性的抑制作用顯著強(qiáng)于伊馬替尼，且能夠抑制引起伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變，已被批準(zhǔn)用于CML的一線治療[3]，但其用于治療CML的確切療效目前仍不是十分清楚。本研究通過對比分析伊馬替尼和達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML患者的臨床資料，來探討達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月—2011年12月我院診治的初發(fā)性CML患者26例。根據(jù)治療方案的不同，將患者分為達(dá)沙替尼組和伊馬替尼組。其中，達(dá)沙替尼組14例，男8例，女6例；年齡25～66歲，平均(43.5±6.85)歲。伊馬替尼組12例，男7例，女5例；年齡26～68歲，平均(44.1±7.08)歲。所有患者均經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)CML、骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)Ph+或其變異體，未接受針對CML的系統(tǒng)治療，在初次確診后1個月入院治療。排除肝腎功能異常、心臟功能異常、對治療藥物過敏的患者。所有患者均簽署書面知情同意書，自主選取治療方案。兩組患者在性別、年齡方面無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 達(dá)沙替尼組：口服達(dá)沙替尼片100 mg/d，1次/d；治療過程中，根據(jù)療效和不良反應(yīng)情況進(jìn)行劑量調(diào)整或短暫停藥，最高劑量不得超過180 mg/d。伊馬替尼組：口服伊馬替尼片400 mg/d，1次/d；治療過程中，根據(jù)療效和不良反應(yīng)情況進(jìn)行劑量調(diào)整或短暫停藥，最高劑量不得超過800 mg/d?；颊咧委熀?個月未獲得血液學(xué)完全緩解(CHR)，6個月未獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR)，12個月未獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)，18個月未獲得主要分子學(xué)反應(yīng)(MMR)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的血液學(xué)或其它嚴(yán)重不良反應(yīng)時，可增加藥物劑量。如果治療過程中，出現(xiàn)嚴(yán)重的血液學(xué)或其它嚴(yán)重不良反應(yīng)，則需減少藥物劑量，甚至停藥。

1.2.2 療效觀察和評價 治療過程中密切觀察患者癥狀、體征以及行為狀態(tài)的變化。所有患者分別于治療前，治療后第1個月，以后每3個月行血液學(xué)、血液生化、尿液常規(guī)、生命體征的檢測；記錄治療過程中不良反應(yīng)的情況。療效評價包括治療前后骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體核型和分子學(xué)反應(yīng)；主要療效參數(shù)為CHR 率、CCyR率、PCyR率、MMP率，次要療效參數(shù)為達(dá)到CCyR時間、CCyR持續(xù)時間。比較兩組患者療效參數(shù)差異和不良反應(yīng)情況。

表1 兩組患者療效參數(shù)比較比較[n(%)]

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以(±s)表示。采用的統(tǒng)計學(xué)方法為兩隨機(jī)樣本的t檢驗和χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效參數(shù)比較

兩組患者療效參數(shù)比較見表1 達(dá)沙替尼組患者CCyR率、MMP率、達(dá)到CCyR時間和CCyR持續(xù)時間顯著高于伊馬替尼組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者在CHR率和PCyR率方面無顯著性差異(P>0.05)。

本研究患者接受治療直至CML疾病進(jìn)展、出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)或其它嚴(yán)重不良反應(yīng)、出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。隨訪截止日期為2013年02月28號，達(dá)沙替尼組仍有13例患者繼續(xù)服用藥物，劑量100 mg/d；伊馬替尼組仍有10例患者繼續(xù)服用藥物，劑量400mg/d。兩組均未出現(xiàn)失訪和死亡的病例。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

非血液學(xué)不良反應(yīng)：達(dá)沙替尼組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為57.1% (8/14)，主要為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、低磷血癥、低鉀血癥等，均為1～2級不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)因不良反應(yīng)停藥情況。伊馬替尼組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為83.3%(10/12)，主要為低磷血癥、低鎂血癥、低鉀血癥、低鈣血癥和水腫等；1～2級不良反應(yīng)6例，3～4級4例，1例因不良反應(yīng)停藥。達(dá)沙替尼組患者非血液學(xué)不良反應(yīng)程度、發(fā)生率顯著低于伊馬替尼組(P<0.05)。

血液學(xué)不良反應(yīng)：達(dá)沙替尼組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為50%(7/14)，主要為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等；1～2級不良反應(yīng)3例，3～4級4例，1例因不良反應(yīng)停藥。伊馬替尼組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為75%(9/12)，主要為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等；1～2級不良反應(yīng)3例，3～4級不良反應(yīng)6例，1例因不良反應(yīng)停藥。達(dá)沙替尼組患者血液學(xué)不良反應(yīng)程度、發(fā)生率顯著低于伊馬替尼組(P<0.05)。

3 討論

CML是一種惡性克隆性血液系統(tǒng)疾病，其實質(zhì)為9號染色體上C-ABL原癌基因移位至22號染色體，與22號染色體斷裂點(diǎn)集中區(qū)BCR連接，形成BCR-ABL融合基因，該基因編碼的蛋白具有極強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，影響細(xì)胞的增殖分化、凋亡及黏附，導(dǎo)致CML發(fā)生[4]。及時采取有效的治療措施，可以使抑制CML疾病的進(jìn)展，使患者獲得CHR、CCyR和MMP。作為一種有效抑制BCR-ABL活性的酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼給CML患者帶來了治愈的希望，但此藥物的不良反應(yīng)較多、耐受性較差、治療后易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，影響了該藥物治療CML的療效。因此，尋找一種有效控制和治療CHC的方法亟待解決。

達(dá)沙替尼是第二代酪氨酸激酶特異性抑制劑，可以靶向的作用于BCR-ABL基因，抑制BCR-ABL蛋白活性，阻斷BCR-ABL依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化；其次，達(dá)沙替尼還能夠抑制引起伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變，甚至可以強(qiáng)力抑制PDGFR、ephrin受體激酶和Src家族激酶，從而達(dá)到治療CML的目的[5]，但目前有關(guān)達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML的療效仍不十分清楚。Aguilera等[6]報道稱，84例耐伊馬替尼的CML患者接受達(dá)沙替尼治療平均13月后，69例患者的癥狀得到明顯改善，產(chǎn)生完全血液學(xué)反應(yīng)率為93%，總細(xì)胞應(yīng)答率為35%，且治療較為持久。周勵等[7]對37例CML患者接受達(dá)沙替尼或伊馬替尼治療研究顯示，達(dá)沙替尼患者的MMP率為76%，顯著高于伊馬替尼患者的37%，兩者在CCyP率和疾病無進(jìn)展生存率方面無明顯差異；而達(dá)沙替尼患者達(dá)CCyP和MMP的中位時間均明顯短于伊馬替尼患者。本研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼組患者CCyR率、MMP率、達(dá)到CCyR時間和CCyR持續(xù)時間顯著高于伊馬替尼組。與上述研究結(jié)果不盡一致，提示達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML療效優(yōu)于伊馬替尼，是治療初發(fā)性CML患者較理想的選擇。

Kantarjian等[8]報道稱，達(dá)沙替尼治療CML發(fā)生的非血液學(xué)不良反應(yīng)和血液學(xué)不良反應(yīng)多為1～2級，3～4級不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。Kim等[9]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼治療CML患者主要非血液學(xué)不良反應(yīng)為頭痛、腹瀉、發(fā)熱、痤瘡和肝功能的改變，而血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血是血液學(xué)最常見的不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼組患者主要非血液學(xué)不良反應(yīng)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、低磷血癥、低鉀血癥等，均為1～2級不良反應(yīng)；主要血液學(xué)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，1～2級不良反應(yīng)3例，3～4級4例。與上述研究結(jié)果不盡一致，說明達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML仍有一定比例的非血液學(xué)不良反應(yīng)和血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生，但其確切的不良反應(yīng)情況仍需進(jìn)一步研究。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼組患者常見的非血液學(xué)和血液學(xué)不良反應(yīng)與伊馬替尼患者相似，但達(dá)沙替尼組患者非血液學(xué)和血液學(xué)不良反應(yīng)的程度、發(fā)生率均顯著低于伊馬替尼組，提示達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML不良反應(yīng)輕于伊馬替尼，是一種相對安全治療初發(fā)性CML的方法。

由于達(dá)沙替尼在我國應(yīng)用于臨床的時間較短，有關(guān)達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML的長期療效和安全性仍有待于進(jìn)一步隨訪研究。此外，如何降低達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML的血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)也是一個亟待解決的問題。

綜上所述，達(dá)沙替尼治療初發(fā)性CML療效顯著，具有較好的安全性和耐受性，是治療初發(fā)性CML較理想的選擇。

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