許 光

楊 旭2 YANG Xu

宋麗萍3 SONG Liping

劉錦東1 LIU Jindong

張奎權(quán)1 ZHANG Kuiquan

1.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院腫瘤放射治療科遼寧錦州 121001

2.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院放射科 遼寧錦州 121000

3.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 遼寧錦州 121000

肺癌是全世界癌癥死亡的首要原因，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上[1]，其預(yù)后不良，主要原因是腦轉(zhuǎn)移，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者死亡率明顯高于無轉(zhuǎn)移患者[2]。放療技術(shù)的出現(xiàn)延長了肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期，改善了生活質(zhì)量[3]。然而，幾乎所有的放療患者都有不同程度的放射性腦損傷，使放療不能正常進(jìn)行，患者因不能耐受而被迫終止放療，從而降低了放療對腫瘤病灶的治療效果，影響了患者的生活質(zhì)量和生存率[4]。近年來，越來越多的臨床醫(yī)師應(yīng)用不同放療劑量，在減少放射性腦損傷的同時控制病情的發(fā)展[5]。實體瘤的療效評估標(biāo)準(zhǔn)越來越多地應(yīng)用于臨床[6]，而2009年修訂的實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1用于評估腦轉(zhuǎn)移瘤及與WHO標(biāo)準(zhǔn)、RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)在評價NSCLC腦轉(zhuǎn)移方面的一致性研究較少。因此，本研究擬比較兩種放療分割模式，以尋找較理想的治療方案，并探討3種實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)的一致性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2009-06～2012-03遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院腫瘤放射治療科經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診的83例NSCLC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①Kanofsky評分＞60分；②根據(jù)臨床癥狀、體征和CT、MRI等影像學(xué)表現(xiàn)確診為腦轉(zhuǎn)移；③根據(jù)RECIST，至少有1個可以測量的腫瘤客觀病灶（指腫瘤病灶最長徑及其最大垂直徑均可測量，頭部螺旋CT顯示最長直徑≥1 cm）。其中男50例，女33例；年齡44～74歲，中位年齡59歲。83例患者按照不同放療分割模式分為A組（39例）和B組（44例）。本研究經(jīng)遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核同意，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 X線模擬定位機(jī)（山東新華醫(yī)療器械股份有限公司SL-IE）；CT模擬定位機(jī)（Toshiba Aquilion 64）；治療計劃系統(tǒng)（Topslane Venus TPS）；醫(yī)用電子直線加速器（Siemens Primus M）。

1.2.2 治療方案 患者治療開始前1周內(nèi)行頭部螺旋CT掃描，層厚6 mm，掃描范圍自顱頂至顱后窩底，測量腫瘤最長徑和最大垂直徑，記錄不可測量的病灶。所有患者均行全腦放療（WBRT）加局部推量。放療采用常規(guī)分割，每周照射5次。A組患者WBRT單次處方劑量（DT）為 3 Gy，DT 30 Gy/10 次 /2 周后局部推量 DT 30 Gy/15 次 /3 周，總治療劑量達(dá) DT 60 Gy ；B 組患者 WBRT 單次處方劑量為 2 Gy，DT 40 Gy/20 次 /4 周后局部推量DT 20 Gy/10次/2周，總治療劑量達(dá)DT 60 Gy?；颊哐雠P于X線模擬機(jī)下，選擇合適的頭枕，擺正體中線，調(diào)整雙側(cè)外耳孔體位，使面部平行于床面，顱底線垂直于床面后熱塑面罩固定。全腦照射采用頭顱兩側(cè)對穿野，野下界沿眉弓上緣至外耳孔水平連線包括顱前窩、顱中窩、顱后窩。全腦照射選用6 MV X線。局部推量采用三維適形放療技術(shù)，以熱塑面罩固定患者頭顱后，行顱腦螺旋CT掃描，圖像傳輸至Venus治療計劃系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)，腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume, GTV）外放 6 mm 為臨床靶區(qū)（clinical target volume, CTV），CTV 外放 3 mm 為計劃靶區(qū)（planning target volume, PTV），95% 等劑量曲線覆蓋 PTV。采用醫(yī)用電子直線加速器，選擇6 MV X線，2 Gy/F，局部推量后總治療劑量達(dá)DT 60 Gy。同時給予地塞米松、甘露醇脫水、降顱壓治療。放療后6周復(fù)查頭部CT，測量腫瘤的最長徑和最大垂直徑，并記錄不可測量病灶，進(jìn)行放療療效評價（圖1～3）。

1.3 療效評價[7,8]治療后療效分為完全緩解（CR）：所有已知病灶消失；部分緩解（PR）：WHO標(biāo)準(zhǔn)定義為腫瘤雙徑乘積之和減少50%，RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)定義為腫瘤最大單徑之和減少30%；疾病進(jìn)展（PD）：WHO標(biāo)準(zhǔn)定義為雙徑乘積之和增加25%或出現(xiàn)新病灶，RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)定義為最大單徑之和增加20%或出現(xiàn)新病灶；病灶穩(wěn)定（SD）：除CR、PR、PD之外的其他病灶。以CR+PR計算反應(yīng)率（RR%），以PD計算進(jìn)展率（PD%）。

圖1 患者女，48歲，肺鱗癌。A.放療前1周內(nèi)頭部CT測量目標(biāo)病灶（箭）大??；B.行WBRT DT 40 Gy/20次/4周后局部推量DT 20 Gy/10次/2周后頭部CT示目標(biāo)病灶縮?。?，WHO標(biāo)準(zhǔn)評定為PR，RECIST 1.0/1.1標(biāo)準(zhǔn)評定為SD

圖2 患者男，58歲，肺腺癌。A.放療前1周內(nèi)頭部CT測量目標(biāo)病灶（箭）大小，并記錄1個直徑＜1 cm病灶（箭頭）；B.行WBRT DT 40 Gy/20次/4周后局部推量DT 20 Gy/10次/2周后頭部CT示目標(biāo)病灶（箭）穩(wěn)定，WHO、RECIST 1.0/1.1標(biāo)準(zhǔn)評定為SD

圖3 患者男，71歲，肺鱗癌。A.放療前1周內(nèi)頭部CT測量目標(biāo)病灶（箭）大?。籅.行WBRT DT 30 Gy/10次/2周后局部推量DT 30 Gy/15次/3周后頭部CT示目標(biāo)病灶（箭）大小，WHO標(biāo)準(zhǔn)評定為PD，RECIST 1.0/1.1標(biāo)準(zhǔn)評定為SD

1.4 隨訪 所有患者放療后6個月左右進(jìn)行隨訪，通過臨床癥狀、體征及頭部影像檢查的改變，觀察患者放療后的急性毒性反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件，以Wilcoxon秩和檢驗評估放療療效，采用Kappa檢驗比較3種標(biāo)準(zhǔn)評價放療療效的一致性，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種放療分割模式療效比較 根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，B組療效優(yōu)于A組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=－3.597,P＜0.01），見表1。放療后，A 組5例發(fā)生急性放射性腦水腫，其中腦白質(zhì)水腫較灰質(zhì)更為明顯；3例神經(jīng)癥狀；20例出現(xiàn)頭部一般癥狀，以頭暈、頭痛、乏力為主要表現(xiàn)；B組18例出現(xiàn)頭部一般癥狀，包括嗜睡、厭食、情緒淡漠、頭痛、眩暈等。

表1 兩組患者經(jīng)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)療效評估比較[n(%)]

2.2 3種標(biāo)準(zhǔn)評估NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療療效的一致性WHO標(biāo)準(zhǔn)與RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)、RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)（Kappa=0.945、0.945,P＜0.05）、RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)與RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)（Kappa=1,P＜0.05）評估 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移放療療效的一致性較好。WHO、RECIST 1.0、RECIST 1.1的RR%和PD%分別為36.1%、37.3%、37.3%和27.7%、24.1%、24.1%。3例WHO標(biāo)準(zhǔn)評價為PD，而RECIST 1.0/1.1標(biāo)準(zhǔn)評價1例為PR，2例為SD。

3 討論

3.1 NSCLC腦轉(zhuǎn)移兩種放療分割模式比較 進(jìn)展期肺癌患者通常會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，提示腫瘤細(xì)胞經(jīng)血液轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官。腦是最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，而且通常會伴隨顱外器官轉(zhuǎn)移。NSCLC的腦轉(zhuǎn)移率為20%～30%，低于小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移率（50%）[2]。腦轉(zhuǎn)移常出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀，是導(dǎo)致患者死亡的直接原因。對于多個病灶或單個不能手術(shù)的病灶，WBRT是最常用、最有效的治療方法，可以迅速減輕腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，改善患者的神經(jīng)功能，延長患者的無進(jìn)展生存期。然而，大劑量WBRT可以造成放射性腦損傷，甚至引起腦萎縮和腦實質(zhì)壞死[2]。因此，放療劑量如何分割能達(dá)到最佳療效、減輕患者的毒性反應(yīng)，引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。

本研究結(jié)果顯示，行全腦照射DT 40 Gy/20次/4周后局部推量DT 20 Gy/10次/2周治療后，患者近期療效優(yōu)于行全腦照射DT 30 Gy/10次/2周后局部推量DT 30 Gy/15次/3周的患者。治療后6個月內(nèi)，A組5例患者發(fā)生急性放射性腦水腫，其中腦白質(zhì)水腫較灰質(zhì)更為明顯；3例表現(xiàn)為小腦神經(jīng)損害癥狀；20例以頭暈、頭痛、乏力為主要癥狀。B組18例表現(xiàn)為嗜睡、厭食、情緒淡漠、頭痛、眩暈等癥狀，毒性反應(yīng)明顯輕于A組。造成兩組患者毒性反應(yīng)不同的主要原因是劑量分割不同，其次是因為患者對射線的敏感度及病灶的單發(fā)與多發(fā)不同。在局部控制近期療效方面，B組優(yōu)于A組。WBRT加局部推量可以使腦轉(zhuǎn)移受照射劑量大于全腦照射，使患者取得更大的臨床獲益，尤其是預(yù)期壽命較長的患者，提高放療劑量可以改善局部控制率和總體生存率[9]。

3.2 WHO、RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療療效的一致性 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)WHO、RECIST 1.0和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)對肺癌腦轉(zhuǎn)移放療的療效評估一致性較好，盡管WHO標(biāo)準(zhǔn)與RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)存在差異，3例WHO標(biāo)準(zhǔn)評價為PD，而RECIST 1.0/1.1標(biāo)準(zhǔn)評價1例為PR，2例為SD，但三者反應(yīng)率相近（RR%分別為36.1%、37.3%、37.3%）。WHO 標(biāo) 準(zhǔn) 與 RECIST 1.0、RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)對PD的定義不同，當(dāng)腦轉(zhuǎn)移瘤瘤體最長徑變化不大、而橫徑變化大時，WHO標(biāo)準(zhǔn)則與RECIST 1.0、RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)存在差異。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)無差別，與既往研究[10]結(jié)果不同，其可能原因為RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定短軸值＞1.5 cm的淋巴結(jié)是可以檢測和評估的目標(biāo)病灶[7]。本研究僅評估了腦轉(zhuǎn)移放療療效的一致性，肺內(nèi)原發(fā)病灶及其他轉(zhuǎn)移病灶不計，故未將淋巴結(jié)作為目標(biāo)病灶，而 RECIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)和 RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別在于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)中的腫大淋巴結(jié)，故RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估無差別。

本研究的局限性在于病例數(shù)少、隨訪時間短，只能比較兩種放療劑量分割模式的近期療效和急性毒性反應(yīng)，未能觀察長期療效。因此，有待于進(jìn)一步深入研究，既能提高生存率又能控制毒性反應(yīng)的具體放療劑量。

總之，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者采用全腦放療DT 40 Gy/20次/4周后局部推量DT 20 Gy/10次/2周的治療方案近期療效較優(yōu)，且放療后急性毒性反應(yīng)較低；WHO、RECIST 1.0、RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)每兩種評價標(biāo)準(zhǔn)間均有較好的一致性。

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