徐芬娟 ，沈飛霞 ，張青森 ，宣少平 ，朱娟飛 (1.溫州醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 35035；.桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院，浙江 桐鄉(xiāng) 314500；3.溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 35035)

2型糖尿病患者初診時(shí)都伴有胰島素分泌部分不足，隨著病程進(jìn)展，胰島功能日趨衰退，常常需要胰島素治療。胰島素治療 2型糖尿病方案很多，有基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素、多次胰島素治療等。而預(yù)混胰島素治療在國內(nèi)最為常用，可以單用預(yù)混胰島素治療，也可以是預(yù)混胰島素聯(lián)合二甲雙胍或阿卡波糖等口服降糖藥進(jìn)行治療。文獻(xiàn)顯示這幾種不同的治療方法均能有效的控制血糖，但對(duì)全天候的血糖波動(dòng)性以及費(fèi)用等經(jīng)濟(jì)性方面進(jìn)行頭對(duì)頭研究的文獻(xiàn)則報(bào)道極少。本研究對(duì)2型糖尿病患者分別采用門冬胰島素30、門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍、門冬胰島素30聯(lián)合阿卡波糖進(jìn)行治療，比較不同方案對(duì)血糖漂移、安全性、方便性及經(jīng)濟(jì)指標(biāo)等的影響，為臨床治療的決策提供依據(jù)。

1 對(duì)象

2012年4—11月筆者所在醫(yī)院住院的2型糖尿病患者36例，2例因服二甲雙胍后胃腸道反應(yīng)剔除，1例因未按規(guī)定治療剔除，共33例入組。符合1999年WTO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有入組患者均簽訂知情同意書并經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

包括新發(fā)糖尿病(HbA1c>9.0%)及口服降糖藥失效者(含有1種促泌劑的2種或2種以上口服降糖藥聯(lián)用6月后，HbA1c>7.0%)；年齡30~70歲；BMI 20~28 kg·m-2；半年內(nèi)未使用胰島素者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①1型糖尿?。虎谌焉锾悄虿』蛱悄虿『喜⑷焉?；③特殊類型糖尿?。虎芎喜⑷魏晤愋透腥?；⑤糖尿病急性代謝紊亂：如糖尿病酮癥酸中毒，糖尿病高滲狀態(tài)等；⑥合并有嚴(yán)重心、肝、腎、腦血管等合并癥；⑦手術(shù)或其他應(yīng)激狀態(tài)；⑧正在服用影響血糖的藥物：如皮質(zhì)類固醇激素，避孕藥、甲狀腺素類藥物、精神類藥物等；⑨入院前半年內(nèi)使用過任何類型胰島素者。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

未按規(guī)定治療，治療過程中因不良反應(yīng)或其他原因終止試驗(yàn)者，資料不全者。

2 方法

2.1 分組

入院后隨機(jī)分為3組：①門冬胰島素30組：諾和銳30(諾和諾德中國制藥公司，批號(hào)：CP50284，規(guī)格：300 U·支-1)每日2次起；②門冬胰島素 30聯(lián)合二甲雙胍組(簡稱二甲雙胍組)：諾和銳 30每日2次起，同時(shí)加二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥公司，批號(hào)：1108101，規(guī)格：500 mg·片-1)500 mg，3次·d-1；③門冬胰島素30聯(lián)合阿卡波糖組(簡稱阿卡波糖組)：諾和銳30每日2次起，同時(shí)加阿卡波糖(拜唐蘋，拜耳醫(yī)藥保健公司，批號(hào)：BJ11574，規(guī)格：500 mg·片-1)50 mg，3 次·d-1。初發(fā)糖尿病患者和口服降糖藥失效患者比例 3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 胰島素調(diào)整方案

所有患者入院當(dāng)天及第 2天?？诜堤撬帲朐旱?天查胰島素及C肽釋放試驗(yàn)，第3天晚餐前起降糖治療[1]。體重指數(shù)(BMI)<24 kg·m-2，日胰島素 0.4 U·kg-1起量，BMI≥24 kg·m-2，胰島素0.5 U·kg-1起量，早晚餐前胰島素比1∶1。胰島素用量根據(jù)三餐前和臨睡前血糖水平進(jìn)行調(diào)整。每2 d調(diào)整1次，每個(gè)不達(dá)標(biāo)的血糖點(diǎn)可每次加2~4 U， 血糖<10 mmol·L-1加 2 U，血糖≥10 mmol·L-1則加4 U。若患者出現(xiàn)低血糖，首先明確低血糖原因，若非人為原因，則每個(gè)出現(xiàn)低血糖的血糖點(diǎn)每次減2 U。3組調(diào)整胰島素劑量，若晚餐前不達(dá)標(biāo)，中餐前加諾和銳30(即諾和銳30每日3次治療)8 U起，調(diào)整至晚餐前達(dá)標(biāo)。血糖控制目標(biāo)：三餐前和睡前指尖血糖 4.4~7.0 mmol·L-1。

2.3 觀察指標(biāo)

①監(jiān)測入院第2天(治療前)及血糖達(dá)標(biāo)后第2天(達(dá)標(biāo)后)三餐前、三餐后2 h血糖、22：00、2：00共8個(gè)指尖血糖，計(jì)算8個(gè)血糖平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE)、餐后血糖波動(dòng)幅度(PPGE)。LAGE=血糖最大值和最小值之差，PPGE=三餐后血糖分別減去三餐前血糖的絕對(duì)值的平均值。指尖血糖統(tǒng)一由同一個(gè)羅氏卓越血糖儀檢測。②低血糖發(fā)生率，指尖血糖<3.9 mmol·L-1的發(fā)生人數(shù)/實(shí)驗(yàn)組總?cè)藬?shù)。③達(dá)標(biāo)時(shí)間、達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素日用量及日費(fèi)用。日費(fèi)用包括胰島素+口服降糖藥+胰島素注射針頭費(fèi)用。④胰島素每日2次注射患者的百分比。

2.4 統(tǒng)計(jì)方法

3 結(jié)果

3.1 一般資料

3組患者年齡、BMI、腰臀比、病程、糖化血紅蛋白、入院后次日空腹血漿血糖(FBG)、血壓進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表1。

3.2 血糖比較

治療前3組比較，各點(diǎn)血糖及8個(gè)點(diǎn)平均血糖差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表2。達(dá)標(biāo)后 3組比較，僅晚餐后及 2：00血糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.018和0.030)，其余各點(diǎn)血糖及8個(gè)點(diǎn)的平均血糖差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩兩比較達(dá)標(biāo)后晚餐后血糖，門冬胰島素 30組>二甲雙胍組>阿卡波糖組，但后2者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；達(dá)標(biāo)后 2：00血糖門冬胰島素 30組較二甲雙胍組高(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表1 一般資料比較Tab 1 Comparison of general data in 3 groups

表2 治療前8個(gè)點(diǎn)血糖比較Tab 2 Comparison of 8 points blood glucose in 3 groups before treatment

表3 達(dá)標(biāo)后8個(gè)點(diǎn)血糖比較Tab 3 Comparison of 8 points blood glucose in 3 groups after treatment

3.3 血糖波動(dòng)情況

日內(nèi)血糖波動(dòng)情況包括全天血糖標(biāo)準(zhǔn)差、LAGE、PPGE及低血糖發(fā)生率。治療前3組間8個(gè)點(diǎn)血糖標(biāo)準(zhǔn)差、LAGE、PPGE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。達(dá)標(biāo)后各組 8個(gè)點(diǎn)血糖標(biāo)準(zhǔn)差、LAGE、PPGE與同組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。達(dá)標(biāo)后8個(gè)點(diǎn)血糖標(biāo)準(zhǔn)差、LAGE、PPGE 3組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較，達(dá)標(biāo)后 8個(gè)點(diǎn)血糖標(biāo)準(zhǔn)差和 LAGE，后 2組與門冬胰島素 30組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但二甲雙胍組與阿卡波糖組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PPGE門冬胰島素30組>二甲雙胍組>阿卡波糖組，僅阿卡波糖組與門冬胰島素 30組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 3組治療前后血糖波動(dòng)比較Tab 4 Comparison of blood glucose fluctuations in 3 groups before and after treatment

3.4 達(dá)標(biāo)時(shí)間、安全性、方便性及經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)

3組達(dá)標(biāo)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，兩兩比較，門冬胰島素30組較二甲雙胍組和阿卡波糖組長(P分別為0.009和0.004)，后2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。低血糖發(fā)生率，3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。每日2次胰島素比例二甲雙胍組>阿卡波糖組>門冬胰島素30組，3組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組達(dá)標(biāo)后胰島素日用量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較，門冬胰島素 30組與阿卡波糖組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組均>二甲雙胍組(P<0.05)。達(dá)標(biāo)后日費(fèi)用阿卡波糖組>其他2組(均P<0.05)，但二甲雙胍組和門冬胰島素 30組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表5。

表5 3組達(dá)標(biāo)時(shí)間、低血糖事件、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)比較(±s )Tab 5 Comparison of the compliance time, hypoglycemic events, economic indicators in 3 groups(±s )

表5 3組達(dá)標(biāo)時(shí)間、低血糖事件、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)比較(±s )Tab 5 Comparison of the compliance time, hypoglycemic events, economic indicators in 3 groups(±s )

注：與門冬胰島素30組比較，1)P<0.05；與二甲雙胍組比較，2)P<0.05；與阿卡波糖組比較，3)P<0.05Note: Compared with insulin Aspart 30 group, 1)P<0.05; compared with the group of insulin Aspart 30 plus metformin, 2)P<0.05; compared with the group of Insulin Aspart 30 plus acarbose, 3)P<0.05

指 標(biāo) (n=12)(n=11)(n=10)三組間比較P達(dá)標(biāo)時(shí)間/d 7.42±1.62 5.58±1.701) 5.3±1.321) <0.05門冬胰島素30組 二甲雙胍組 阿卡波糖組低血糖發(fā)生率 7/12 6/11 5/10 >0.05每日2次胰島素比例/% 0 72.7 30.0 <0.05胰島素日用量/U 40.83±8.972) 31.36±8.42 34.30±7.932) <0.05達(dá)標(biāo)后日費(fèi)用/元 15.92±2.523) 15.08±2.793) 20.62±2.59 <0.05

4 討論

2型糖尿病患者早時(shí)相胰島素分泌缺陷引起餐后血糖明顯升高。糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展不僅與整體血糖水平升高有關(guān)，還與血糖水平的過度波動(dòng)有關(guān)，血糖漂移過度可加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，血管內(nèi)皮功能的損傷是糖尿病大血管及微血管病變的始動(dòng)環(huán)節(jié)和病理生理基礎(chǔ)[2]。糖尿病血糖波動(dòng)對(duì)并發(fā)癥的危害性可能超過血糖絕對(duì)水平[3]。門冬胰島素30是由30%的可溶性門冬胰島素(Aspart)和70%的魚精蛋白結(jié)晶體門冬氨酸胰島素組成的混合液。目前對(duì)其研究頗多[4]，與常規(guī)預(yù)混人胰島素相比，門冬胰島素30達(dá)峰時(shí)間提前了30%~50%，且峰濃度亦增加了30%~50%[5]。對(duì)餐后血糖的控制方面，研究發(fā)現(xiàn)在 2型糖尿病患者中，門冬胰島素30餐后5 h血糖漂移與常規(guī)預(yù)混人胰島素相比，下降了 17%[6]。加之其餐前即時(shí)使用的方便，有代替常規(guī)人胰島素的趨勢，但仍存在血糖波動(dòng)大、中餐后血糖控制不佳、餐前和夜間低血糖等棘手問題[7]。為此，需采用門冬胰島素30每日3次注射，或與二甲雙胍及阿卡波糖聯(lián)用等方法達(dá)到更穩(wěn)定的血糖控制。二甲雙胍通過增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，增強(qiáng)糖酵解，降低糖異生，減少肝糖輸出，使PPAR-g活性增強(qiáng)，達(dá)到降糖及改善胰島素抵抗的作用[8]。同時(shí)，二甲雙胍在小腸細(xì)胞抑制葡萄糖攝取和膽固醇的合成，胃腸道反應(yīng)較常見，影響食欲，這一反應(yīng)有利于體質(zhì)量下降，但也限制了它在部分患者中的使用，故主張小劑量起始量。本研究設(shè)計(jì)方案中起始劑量較大，治療初期胃腸道反應(yīng)相對(duì)明顯，故2例患者不能耐受胃腸道反應(yīng)退出試驗(yàn)。阿卡波糖能延緩a-糖苷酶將淀粉和雙糖分解為葡萄糖，延緩混合性食物在胃的排空而減慢葡萄糖的吸收速度，改善餐后血糖波動(dòng)及低血糖事件，達(dá)到消峰去谷的作用。門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍或阿卡波糖對(duì)血糖影響，文獻(xiàn)報(bào)道不少，但 3組對(duì)血糖波動(dòng)的比較，文獻(xiàn)報(bào)道很少。

本研究通過門冬胰島素30、門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍、門冬胰島素30聯(lián)合阿卡波糖3組頭對(duì)頭的比較，在控制餐前血糖基線一致的情況下，觀察 3組達(dá)標(biāo)情況、血糖漂移、安全性及經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍和阿卡波糖血糖波動(dòng)較單用門冬胰島素30小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9-10]。而門冬胰島素30聯(lián)合阿卡波糖較聯(lián)合二甲雙胍波動(dòng)更小，特別是控制餐后血糖波動(dòng)效果更明顯。研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖降低餐后血糖，但不影響夜間血糖的降低，與馬艷榮文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。

本研究還發(fā)現(xiàn)門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍或阿卡波糖可縮短達(dá)標(biāo)時(shí)間，減少胰島素用量。本研究設(shè)定餐前及睡前血糖4.4~7.0 mmol·L-1，而門冬胰島素30每日2次注射時(shí)下午血糖控制往往不夠理想，需每日3次餐前注射來控制午餐后血糖，使用不方便，而聯(lián)用二甲雙胍和阿卡波糖在達(dá)標(biāo)的前提下能明顯減少胰島素注射次數(shù)，以聯(lián)用二甲雙胍最佳，給患者提供極大的方便。3種治療方法低血糖事件類似，無嚴(yán)重低血糖發(fā)生。3種治療方法達(dá)標(biāo)后日費(fèi)用以門冬胰島素30聯(lián)合阿卡波糖較高。

總之，門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍或阿卡波糖在改善血糖漂移、縮短療程、減少胰島素用量及治療方便性方面均優(yōu)于單用門冬胰島素 30，取長補(bǔ)短，削峰填谷，是不錯(cuò)的搭配。特別是阿卡波糖在控制餐后血糖波動(dòng)時(shí)有更佳療效，但費(fèi)用較貴。本研究例數(shù)較少，尚有待大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]SHI Q, GU H X, XU J H. The effect of a short-term insulin intensification therapy on B-cell function in preliminary diagnosed diabetes disease [J]. Mod Prev Med(現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)),2011, 38(9): 1798-1799.

[2]KOHNERT K D, AUGSTEIN P, ZANDER E, et al. Glycemic variability correlates strongly with postprandial beta-cell dysfunction in a segment of type 2 diabetic patients using oral hypoglycaemic agents [J]. Diabetes Care, 2009, 32(6):1058-1062.

[3]MONNIER L, MAS E, GINET C, et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuation compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes [J]. JAMA, 2006, 295(14): 1681-1687.

[4]SINGH S R, AHMAD F, LAL A. et al. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis [J]. CMAJ, 2009, 180(4): 385-397.

[5]JACOBSEN L V, SOGAARD B, RIIS A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a premixed formulation of soluble and protamine-retarded insulin aspart [J]. Eur J Clin Pharmacol,2000, 56(5): 399-403.

[6]HERMANSEN K, COLOMBO M, STORGAARD H, et al.Improved postprandial glycemic control with biphasic insulin aspart relative to biphasic insulin lispro and biphasic human insulin in patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Care, 2002,25(5): 883-888.

[7]QU J C, DOU J T, ZHU K S. Evaluation of effectiveness of BIAsp30 combined with acarbose by CGMS [J]. Chin J Med Guide(中國醫(yī)藥導(dǎo)刊), 2011, 13(1): 54-55.

[8]QIU S Y, KANG B, WANG Z X, et al. Metformin mechanism of insulin resistance in qvariectormized female rats [J]. Chin J Mod Appl Pharm(中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)), 2013, 30(3): 243-245.

[9]PALA L, MANNUCCI E, DICEMBRINI I, et al. A comparison of mealtime insulin aspart and human insulin in combination with metformin in type 2 diabetes patients [J].Diabetes Res Clin Pract, 2007, 78(1): 132-135.

[10]SU J, WANG X Q, CHEN J F, et al. Glycemic variability in insulin treated type 2 diabetes with well-controlled hemoglobin A1c and its response to further treatment with acarbose [J]. Chin Med J, 2011, 124(1): 144-147.

[11]MA Y R, GE J P, YI W, et al. Adding acarbose to intensive insulin therapy could reduce the night-required insulin dose and decrease night hypoglycaemic attacks in T2DM patients[J]. Chin J Diabetes(中國糖尿病雜志), 2010, 18(9): 688-689.