劉 蕓 王繼榮 王科明 田 赟▲
1.南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院藥劑科,江蘇南京 210011;2.南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科,江蘇南京 210011
胃癌是我國常見惡性腫瘤之一,大多數(shù)胃癌患者癥狀不典型,近半數(shù)患者明確診斷時已屬晚期,失去手術治療機會,化療成為治療晚期胃癌的主要措施[1]?;煹闹饕康氖蔷徑獍Y狀、延長生存期及改善生存質量,但化療常出現(xiàn)白細胞、血小板下降等骨髓抑制表現(xiàn),惡心、嘔吐及肝腎功能損害等不良反應,致使生活質量明顯降低,甚至不能順利完成化療,影響臨床療效。為減輕化療不良反應,2009年1月~2012年6月,我科對比觀察胃癌患者,接受DCF方案,同時應用和不應用斑蝥酸鈉注射液,評價臨床療效及骨髓毒性、胃腸道反應等不良反應,現(xiàn)將研究結果報道如下。
選取2009年1月~2012年6月我科收治的胃腺癌患者48例,所有患者經(jīng)病理確診,不能手術或術后復發(fā)、轉移的Ⅲ、Ⅳ期。其中男26例,女22例,年齡在34~75歲之間,中位年齡60歲。48例患者分為聯(lián)合用藥組24例,對照組24例。兩組在年齡、性別KPS評分、分期等一般資料方面,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),有可比性。
(1)病理確診的胃癌患者;(2)有明確評價指標;(3)體能狀況KPS≥60分;(4)無心、肺等重要器官功能嚴重損害,血常規(guī)及肝、腎功能正常,無明顯化療禁忌;(5)預期生存時間≥3月;(6)本臨床觀察經(jīng)我院倫理委員會審查通過,所有患者均知情同意。
聯(lián)合治療組:DCF:DOX 75mg/m2,靜脈滴注,d1;DDP 20mg/m2,靜脈滴注,d1-5;5-Fu 750mg/m2持續(xù)靜脈泵入24h,d1-5,28d為1個周期;斑蝥酸鈉注射液(貴州金橋藥業(yè)有限公司,H52020602)使用方法:將0.5mg斑蝥酸鈉注射液加入生理鹽水250mL靜脈點滴,1次/日,2周為1個周期;化療第1天開始同時聯(lián)合使用斑蝥酸鈉注射液。對照組:單用DCF方案。28d為1個周期。DOX使用時口服地塞米松片8.0mg,2次/d,d1-3,減輕水腫。予托烷司瓊、奧美拉唑預防和減輕胃腸道反應。所有患者在每完成2個周期化療后評價療效,每例患者至少完成2個周期?;颊呙恐芷诨熐昂缶鶛z查血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。
治療前、每治療2周期后1月進行CT、MRI等影像學檢查測量腫瘤病灶大小,評定療效。采用實體瘤療效評價標準(RECIST)[2]評定療效:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)與進展(PD)。臨床有效率RR=CR+PR。生活質量評價依據(jù)Karnofsky(KPS)體力狀況評分標準,KPS上升10分及以上者為提高,減少10分及以上者為下降,介于兩者之間為穩(wěn)定,有效率=提高+穩(wěn)定。按WHO急性與亞急性不良反應和分級標準[3]對化療毒副反應進行判斷,分為0~Ⅳ度。
統(tǒng)計學分析使用SPSS16.0軟件進行。計量資料采用t檢驗,計數(shù)資料的比較采用x2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
48例患者分別完成2~6個周期,共212個周期,平均4.42個周期,其中聯(lián)合治療組共108個周期,平均4.5個周期,對照組共104個周期,平均4.33個周期,均可評價療效。聯(lián)合治療組24例,其中CR 0例(0%),PR 11例(45.83%),SD 9例(37.50%),PD 4例(16.67%),總有效率(CR+PR)45.83%;對照組 24例,CR 0例(0%),PR 10例(41.67%),SD 8例(33.33%),PD 6例(25.0%),總 有 效 率(CR+PR)41.67%,兩組間療效比較差異無顯著性(P>0.05),見表1。兩組患者治療后癥狀多有改善,Karnofsky評分比較:聯(lián)合治療組總有效率(提高+穩(wěn)定)為75.00%,對照組總有效率(提高+穩(wěn)定)為45.83%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。
表1 兩組間療效比較[n(%)]
表2 兩組間KPS評分比較[n(%)]
兩組毒副反應發(fā)生情況,見表3。
表3 兩組患者主要不良反應比較(%)
早期胃癌仍以手術治療為主,根據(jù)術后分期決定是否需要化療及放療等綜合治療手段。然而,局部復發(fā)或轉移的晚期胃癌以化療為主。隨著化療新藥的出現(xiàn),有效化療藥物及化療方案較多,如紫杉醇、培美曲塞、伊立替康、表阿霉素等。但DCF方案(多西紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶)是目前療效肯定的一線化療方案[4]。多西紫杉醇(DOX)是半合成的紫杉醇類抗腫瘤新藥,其作用部位主要在微管,多西紫杉醇C13位上的酯側鏈能特異結合到微管β位上,引起微管聚合,并抑制其解聚和正常重組,使游離微管減少,從而使腫瘤細胞不能正常分裂而停止在G2/M期,抑制有絲分裂的進行,使細胞發(fā)生壞死和凋亡。多西紫杉醇單藥治療進展期胃癌的有效率達15%~24%[4],聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑一線治療進展期胃癌的有效率達37%[5],但聯(lián)合方案的不良反應大、毒副作用重,Ⅲ~Ⅳ度化療不良反應發(fā)生率較高,使患者不能耐受化療而順利完成化療療程,嚴重影響化療的臨床療效。
中醫(yī)認為,腫瘤乃痼惡之疾、邪毒結于體內(nèi)而成,非攻不可,故常用有毒之物,借其性峻力猛以攻邪,即腫瘤治療中的“以毒攻毒”。斑蝥酸鈉是斑蝥中提取的抗癌活性物質“斑蝥素”的半合成衍生物,具有分子量小,容易進入細胞內(nèi),較早產(chǎn)生細胞毒作用,具有較強的抗癌作用。斑蝥酸鈉可直接抑制癌細胞內(nèi)DNA、RNA合成及前體的滲入,影響RNA和DNA的生物合成,從而抑制癌細胞蛋白質和核酸的合成,使癌細胞形態(tài)和功能發(fā)生變化,最終抑制癌細胞的分裂和生成,直接殺死癌細胞;斑蝥酸鈉可刺激淋巴細胞、巨噬細胞、多形核細胞產(chǎn)生細胞因子,增加免疫效應細胞對癌細胞的殺傷作用,從而提高機體免疫力,達到治療目的[6]。同時斑蝥酸鈉還能促進骨髓細胞DNA合成,增進骨髓造血功能,促進骨髓造血干細胞向粒-單細胞轉化,縮短血細胞在骨髓的成熟、釋放時間,加速邊緣池粒細胞的釋放,能對抗放化療中血細胞下降;降低腫瘤細胞內(nèi)c-AMP磷酸二酯酶活性,提高過氧化氫酶活性,改善患者的一般狀況[7]。
本組結果顯示,斑蝥酸鈉聯(lián)合或不聯(lián)合DCF方案化療,兩組患者的有效率無統(tǒng)計學差異;但在改善KPS評分方面(75.00% VS 45.83%),聯(lián)合治療組明顯高于對照組;毒副作用方面,斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合組白細胞下降的發(fā)生率(66.67% ),惡心嘔吐發(fā)生率(70.83%),顯著低于對照組白細胞下降(91.7%)及惡心嘔吐發(fā)生率(95.83%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。腹瀉、黏膜損害、肝腎功能損害等不良反應的發(fā)生兩組無明顯差異。由此認為,斑蝥酸鈉注射液與化療同時使用,既有殺滅和抑制腫瘤細胞的作用,又能對抗化療藥物對骨髓的抑制作用,維持外周血象穩(wěn)定、促進造血及提高機體免疫力。同時能改善患者的生活質量,對化療起到增效減毒的作用,值得臨床進一步推廣使用。
[1] Chen XL,Chen XZ,Yang C,et al.Docetaxel,cisplatin and fluorouracil (DCF)regimen compared with non-taxane-containing palliative chemotherapy for gastric carcinoma: a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One,2013,8(4):e60320.
[2] Fabel M,Wulff A,Heckel F,et al.Clinical lymph node staging Influence of slice thickness and reconstruction kernel on volumetry and RECIST measurements[J].Eur J Radiol,2012,81(11):3124-3130.
[3] 孫燕.內(nèi)科腫瘤學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:90.
[4] Inal A,Kaplan MA,Kucukoner M,et al.Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil compared with Modified Docetaxel,Cisplatin,and 5-Fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer:a retrospective analysis of single institution [J].Neoplasma,2012,59(2):233-236.
[5] Cutsem EV,Moiseyenko VM,Tjulandin S,et al.Phase Ⅲ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as firstline therapy for advanced gastric Cancer:a report of the V325 study group[J].JCO,2006, 24(31):4991-4997.
[6] 婁田田,杜娟,陳祥盛,等.斑蝥素及衍生物抗腫瘤機制的研究進展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2012,8(10):205-207.
[7] Liu D,Chen Z.The effects of cantharidin and cantharidin derivates on tumour cells[J].Anticancer Agents Med Chem,2009,9(4):392-396.