汲廣巖，帥磊淵，王子衛(wèi)

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，重慶 400016；2.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院普外科，江津 402260）

乳腺癌是一種最常見的癌癥，致死率已升至癌癥中的第2位，其發(fā)生率在20年中日益增加，年齡、乳腺癌家族史、是否絕經(jīng)、乳腺良性疾病史、激素以及體質(zhì)量都是影響乳腺癌發(fā)生的因素［1］。糖尿病影響著人們的健康，在我國普通人群中糖尿病發(fā)生率為9.7%，其中2型糖尿病占90%～95%。糖尿病和乳腺癌具有某些共同的危險(xiǎn)因子，如年齡、肥胖等［2］。

糖尿病患者在早期以胰島素抵抗及高胰島素血癥為主要特征，已經(jīng)被認(rèn)為是肝癌、胰腺癌等一些癌癥的危險(xiǎn)因子［3］。在過去20年里有較多的文獻(xiàn)分析了2型糖尿病和乳腺癌之間的關(guān)系。越來越多的研究［1，2］表明2型糖尿病與乳腺癌中存在著復(fù)雜的聯(lián)系。以往糖尿病并未被認(rèn)為在乳腺癌的診治過程中起重要作用，NCI新版的《常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（common terminology criteria for adverse events，CTCAE，Version 3.0）彌補(bǔ)了這個(gè)不足。

1 乳腺癌和糖尿病的相互關(guān)系

1.1 糖尿病有助于乳腺癌的發(fā)生

高血糖、高胰島素血癥及胰島素樣生長因子對乳腺癌的發(fā)生以及發(fā)展具有重要作用。有學(xué)者搜集了意大利10 786例年齡波動(dòng)在35～69歲的婦女［4］，這些受選者中排出了既往診斷為癌癥或者存在激素治療史的特殊人群。收集患者晨起空腹血糖，隨訪5.5年發(fā)現(xiàn)144例乳腺癌患者。使用隊(duì)列內(nèi)病例對照研究方法，研究絕經(jīng)前婦女血糖和年齡、BMI等指標(biāo)對乳腺癌的致病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)：如果BMI＞26，則婦女乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與血糖、胰島素以及胰島素樣生長因子存在正相關(guān)。

此研究結(jié)論也被Stoll［5］證實(shí)，肥胖女性病人可以產(chǎn)生較多雌激素及游離的胰島素樣生長因子，繼而導(dǎo)致受體的激活，雌激素受體和胰島素樣生長因子受體的激活與乳腺癌的發(fā)生存在明顯關(guān)系。在絕經(jīng)前期，其激活后可以明顯增加正常和癌變?nèi)橄偕掀ぜ?xì)胞的增生；絕經(jīng)后期以及瀕臨絕經(jīng)的女性患者中，其導(dǎo)致癌癥的作用反而被削弱甚至顛倒。

Li等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在矯正其他因素后，糖尿病乳腺癌患者對側(cè)再發(fā)乳腺癌幾率明顯增加。Li統(tǒng)計(jì)了322例年齡波動(dòng)在40～79歲的繼發(fā)對側(cè)乳腺癌患者，通過與616例普通乳腺癌患者對比發(fā)現(xiàn)，糖尿病可使對側(cè)乳腺癌的發(fā)生增加2.2倍，在60歲之前的女性中尤其明顯。

1.2 糖尿病治療對乳腺癌的影響

糖尿病形成初期為胰島素拮抗期，此期患者體內(nèi)的胰島素水平較高，使用二甲雙胍等胰島素增敏劑來治療2型糖尿病既可以降低胰島素水平，又可以降低患者體內(nèi)血糖含量［7］。

Campagnoli等［8］篩選2 529例接受新輔助化療的乳腺癌患者，將其分為二甲雙胍組、非二甲雙胍組和非糖尿病組，結(jié)果顯示：二甲雙胍與新輔助化療藥物合用可使乳腺癌合并糖尿病患者的病理完全緩解，PCR率更高，而未接受二甲雙胍治療的乳腺癌合并糖尿病患者的PCR率是非糖尿病組的1/2，從而推測二甲雙胍應(yīng)用于乳腺癌的臨床治療是可行的。

在三陰性乳腺癌患者伴隨糖尿病的治療中，二甲雙胍同樣起到了積極的作用［9］。1 448例三陰性乳腺癌進(jìn)行新輔助化療的患者中，對比分析了63例存在糖尿病并使用二甲雙胍治療的乳癌患者、67例存在糖尿病未使用二甲雙胍治療的患者以及1 318例無糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)患糖尿病的乳腺癌患者往往年齡較大，絕大部分伴隨糖尿病的乳腺癌患者為絕經(jīng)后或肥胖女性。在隨訪的62個(gè)月中，5年無復(fù)發(fā)生存率、無轉(zhuǎn)移生存率以及生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在一些非糖尿病患者中，如其體內(nèi)胰島素水平增加，同樣有增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的可能。體外實(shí)驗(yàn)表明，甘精胰島素與人自身胰島素相比較可明顯提高細(xì)胞有絲分裂潛能，因?yàn)楦示葝u素在注射后自身結(jié)構(gòu)得到破壞，其在體內(nèi)是否具有類似作用未得到證實(shí)，相關(guān)研究未能得到使用甘精胰島素控制糖尿病會(huì)使患者癌癥幾率增加的結(jié)論，故美國FDA以及美國糖尿病協(xié)會(huì)均表示患者在有明確證據(jù)表明兩者存在關(guān)系之前，可以繼續(xù)使用甘精胰島素控制血糖。2011年有Meta分析［10］提示，在糖尿病患者的治療過程中使用胰島素并不能增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，但可以增加胰腺癌以及結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 乳腺癌治療過程中對糖尿病的影響

乳腺癌是一種全身性疾病，即使早期糖尿病也可能存在微小轉(zhuǎn)移灶，在進(jìn)行手術(shù)的同時(shí)，多輔以化療，腺癌患者通過手術(shù)，其殘存的癌細(xì)胞將被促進(jìn)進(jìn)入細(xì)胞周期，表現(xiàn)對化療的敏感性。綜合治療可以明顯降低乳腺癌病死率以及相對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對提高乳腺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存率有重要意義，但由化療引起的毒副作用的預(yù)防和治療也需要更多關(guān)注和研究。化療對糖代謝的影響與化療方案有關(guān)，以紫杉類為主的化療更易引起糖代謝異常。

Srokowski等［11］研究了糖尿病對新輔助化療使用規(guī)律、毒副作用以及乳腺癌預(yù)后影響發(fā)現(xiàn)：統(tǒng)計(jì)70 781例年齡66歲及以上的乳腺癌男女患者，其乳腺癌多集中在1～3期，有14 414例患者存在糖尿病，其中使用化學(xué)治療的11 826例患者中有21%的糖尿病患者，使用蒽環(huán)類和紫杉醇類化療藥物的糖尿病發(fā)生率較少，糖尿病與化療期間的不良反應(yīng)存在明顯關(guān)系，使發(fā)燒、感染、白細(xì)胞下降、貧血的幾率明顯增加，化療后血糖水平異常與療程數(shù)有關(guān)，多發(fā)生在第3、4個(gè)周期。糖尿病和化療對乳腺癌患者的病死率有明顯影響，在乳腺癌糖尿病患者和非糖尿病患者中，如不接受化療，則其病死率無明顯區(qū)別；如接受化療，乳腺癌伴糖尿病的患者病死率較高。

乳腺癌患者較多使用內(nèi)分泌治療，其中他莫昔芬是一種重要的內(nèi)分泌治療藥物。近日有研究者［12］調(diào)查了使用此類藥物在乳腺癌治療后期導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)在14 360例乳腺癌患者中采取隊(duì)列內(nèi)病例對照分析，平均年齡為74.9歲，隨訪5.2年之后有1 445例患者發(fā)生糖尿病，與非內(nèi)分泌治療的患者相比，其發(fā)病率明顯升高。

2 乳腺癌中糖尿病患者的發(fā)生率

Schrauder等［13］在4 056例乳腺癌患者中對比分析了糖尿病患者和非糖尿病患者的生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率，從中發(fā)現(xiàn)了276例糖尿病乳腺癌患者，與非糖尿病乳腺癌患者相比，其年齡普遍較大，淋巴結(jié)陽性率較高。隨訪5年，在矯正了年齡等因素后發(fā)現(xiàn)糖尿病乳腺癌患者的病死率較對照組稍增高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究中，Cojocaru等［14］對53名乳腺癌伴糖尿病患者和391名乳腺癌非糖尿病患者中診斷治療的對比發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者伴隨糖尿病的發(fā)生率約為12%。乳腺癌女性絕經(jīng)期在糖尿病患者中為48.71歲，乳腺癌非糖尿病患者的絕經(jīng)期為49.87歲，乳腺癌糖尿病患者BMI 32.18。多數(shù)乳腺癌是分化較好的，但是68%的乳腺癌患者腫瘤屬于T2期，且小葉性和混合型腫瘤較多。

糖尿病導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論在許多研究中得到證實(shí)。Michels等［15］研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后期的糖尿病患者與非糖尿病患者相比，可以增加16%的患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，同樣的研究結(jié)果［16］在加拿大也得到了證實(shí)，排除了年齡、收入等情況后，糖尿病患者可提高乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Hardefeldt等［17］總結(jié)了43份研究報(bào)告后發(fā)現(xiàn)，糖尿病可以增加女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是此類風(fēng)險(xiǎn)主要增加了絕經(jīng)后期婦女乳腺癌的發(fā)生率，絕經(jīng)前的婦女較絕經(jīng)后期發(fā)生率少。

以上參考文獻(xiàn)中所敘述的發(fā)生率可能存在偏差，主要由以下原因?qū)е拢?）有些研究中的乳腺癌患者糖尿病發(fā)生率是根據(jù)患者自身匯報(bào)，并無客觀依據(jù)；2）有些研究并未區(qū)分1型糖尿病和2型糖尿?。?）有些作者在研究乳腺癌和糖尿病關(guān)系時(shí)并未將體質(zhì)量、年齡、激素水平等影響因子排除。

3 乳腺癌伴糖尿病患者的預(yù)后

近年來有多項(xiàng)研究表明糖尿病與乳腺癌病死率相關(guān)。1995～2006年在我國臺(tái)灣地區(qū)總共有14 230例年齡＞25歲的乳腺癌患者去世，其中482例為糖尿病患者，病死率為45.7/10萬，對比正常人群，在55～64歲年齡組中其相對危險(xiǎn)度為1.37，而在25～54歲年齡組中為2.43［18］。

美國的一項(xiàng)調(diào)查研究［19］表明，在467 922例男性癌癥患者和588 321例女性癌癥患者中，經(jīng)過16年的隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)糖尿病明顯增加結(jié)腸癌、胰腺癌患者的病死率，在男性患者中其明顯增加肝癌以及膀胱癌患者的病死率，乳腺癌女性患者的病死率在糖尿病中也得到明顯增加。

在癌癥患者中，伴隨糖尿病往往可以縮短其生存周期，以惡性程度較低的腫瘤患者明顯，這是因?yàn)樵谌橄侔┗颊咧?，患者預(yù)后相對較好，生存時(shí)間較長，如果病人存在糖尿病，則病人死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)反而大大增加。有學(xué)者［20］在112 408位癌癥患者中發(fā)現(xiàn)了8 392位2型糖尿病患者，其病死率得到明顯升高，其中以乳腺癌及前列腺癌明顯，但在肺癌患者中其病死率風(fēng)險(xiǎn)比為0.84。

Wolf等［21］統(tǒng)計(jì)了79名糖尿病和158名非糖尿病乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)患者年齡、生育次數(shù)、經(jīng)濟(jì)情況、是否伴隨其他疾病等不存在明顯異常；但是糖尿病乳腺癌患者的BMI明顯增高，腫瘤的大小和分期明顯較非糖尿病乳腺癌患者高，大多數(shù)病人存在激素受體陰性表現(xiàn)。

4 治療進(jìn)展

在乳腺癌的診治過程中，應(yīng)積極監(jiān)測血糖，控制糖尿病患者血糖水平；在對糖尿病的診治過程中，統(tǒng)計(jì)不同治療方案對病死率的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，多種糖尿病藥物綜合治療較單一藥物治療降低患者病死率，在單一藥物治療時(shí)，二甲雙胍類藥物對于降低病死率較磺脲類及胰島素類藥物效果明顯，并且使用二甲雙胍也可以降低非2型糖尿病癌癥患者的病死率。故目前糖尿病患者推薦常規(guī)使用二甲雙胍治療［8］。

有學(xué)者為證實(shí)連接糖尿病和腫瘤的橋梁是高胰島素血癥，在建立2型糖尿病轉(zhuǎn)基因小鼠模型后，小鼠身上種植乳腺癌細(xì)胞株，之后給予小鼠肌注胰島素，檢測小鼠癌株生長。發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)胰島素增加時(shí)，癌細(xì)胞生長較快，給予小鼠胰島素拮抗劑或給予小鼠胰島素受體阻滯劑后，癌細(xì)胞生長速度得到明顯抑制。以上證據(jù)［22，23］表明，高胰島素血癥可能是導(dǎo)致糖尿病患者中發(fā)生乳腺癌的最主要因素之一。胰島素往往是經(jīng)過雷帕霉素受體來調(diào)節(jié)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，之前有較多的研究［24，25］表明使用雷帕霉素抑制劑能明顯降低不伴糖尿病人群乳腺癌發(fā)生率，目前有研究表明，在2型糖尿病轉(zhuǎn)基因小鼠中，雷帕霉素受體抑制劑同樣對乳腺癌細(xì)胞有抑制作用，但是此類藥物會(huì)帶來糖水化合物以及脂質(zhì)代謝障礙。

5 總結(jié)

目前的研究表明，在絕經(jīng)后的糖尿病患者中，需十分警惕乳腺癌的發(fā)生，患者需乳腺外科門診隨訪或定期行乳腺彩超以及乳腺鉬靶檢查；在乳腺癌患者中也需要積極控制血糖，糖尿病的發(fā)生不但是乳腺癌的影響因子，同時(shí)對乳腺癌的預(yù)后也存在較大影響，糖尿病可作為年齡和體質(zhì)量之外的影響乳腺癌發(fā)生的重要因素，但其確切發(fā)病機(jī)制以及乳腺癌患者中糖尿病的發(fā)生率仍不清楚，需進(jìn)一步完善相關(guān)研究明確其發(fā)病機(jī)理。

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