郭維新

（廣東省梅州市人民醫(yī)院化療一科，梅州 514031）

三陰乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體－2（HER－2）均為陰性的乳腺癌亞型。此類乳腺癌惡性度高，易于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，不能從內(nèi)分泌治療和赫賽汀靶向治療中獲益，一線治療常應(yīng)用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類化療方案，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性TNBC需更換化療方案［1，2］。本研究對(duì)40例轉(zhuǎn)移性TNBC患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱化療方案，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集本院2009年3月～2011年9月收治的40例女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌復(fù)治病例，入選患者均經(jīng)免疫組織化學(xué)方法證實(shí)為ER、PR、HER－2陰性。年齡38～75歲，平均（59.4±6.1）歲。40例患者中26例曾進(jìn)行手術(shù)治療。病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌35例，浸潤性小葉癌5例。轉(zhuǎn)移部位：骨轉(zhuǎn)移24例，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移25例。入選患者以往均為接受過化療（其中30例既往接受過紫杉類化療方案），后出現(xiàn)病情進(jìn)展的晚期乳腺癌患者，其中20例患者既往接受過放療，體力狀況（KPS）評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，無化療禁忌癥，至少有1個(gè)可評(píng)價(jià)病灶。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 吉西他濱1g／m2靜脈滴注，d1、8；卡培他濱1g／m2口服，2次／d，d1～14。以上治療方案3w為1個(gè)周期。化療前給予地塞米松、格拉司瓊止吐，化療4個(gè)周期后評(píng)價(jià)臨床療效及毒性反應(yīng)。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。總有效率（RR）＝（CR＋PR）／總例數(shù)×100%。根據(jù) WHO抗癌藥急性毒性反應(yīng)進(jìn)行毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)。腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）指從化療開始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

本組CR 2例，PR 16例，SD 14例，PD 8例，RR為45.0%。不同病理類型、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為單個(gè)和多個(gè)、絕經(jīng)和未絕經(jīng)、既往應(yīng)用紫杉類和不含紫衫類藥物患者的有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。所有患者均隨訪至2012年12月，失訪3例，中位TTP 6.1個(gè)月。

表1 吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期TNBC的療效

2.2 毒性反應(yīng)

主要毒性反應(yīng)包括骨髓抑制、手足綜合征，次要毒性反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、口腔炎、發(fā)熱、脫發(fā)（見表2）。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有100多萬人被診斷為乳腺癌，TNBC是其中的1種亞型。在西方TNBC占乳腺癌患者的15%左右，亞洲女性發(fā)病率與西方女性相似［3，4］。TNBC細(xì)胞分化差且有高度侵襲性，對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，對(duì)靶向藥物治療療效不佳，目前化療是TNBC的全身治療手段。蒽環(huán)類和紫杉類藥物在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療中療效明顯，但發(fā)生轉(zhuǎn)移后缺乏有效的化療藥物。目前，較多臨床和基礎(chǔ)研究對(duì)各種化療藥物在TNBC治療中的療效及安全性進(jìn)行了探索［5－7］，但仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。吉西他濱為廣譜抗癌藥物，在晚期非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等實(shí)體瘤的臨床治療中療效得到廣泛驗(yàn)證。

表2 毒性反應(yīng)發(fā)生情況

近年來，很多學(xué)者將吉西他濱聯(lián)合某種化療方案應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性TNBC的治療中。Albain等［8］在2008年的研究顯示，乳腺癌治療中吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案（GT方案）與單用紫杉醇比較，總緩解率較高，TTP較長，中位生存期延長?？梢奊T方案相對(duì)于紫杉醇單藥治療乳腺癌具有顯著優(yōu)勢(shì)。Chan等［9］研究比較了吉西他濱聯(lián)合多西他賽（GD方案）和卡培他濱聯(lián)合多西他賽（XD方案）在乳腺癌治療中的療效和安全性，結(jié)果表明，GD方案組患者較XD方案組治療失敗時(shí)間明顯延長。

TNBC常伴有基因突變，進(jìn)而導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂修復(fù)功能缺失，鉑類藥物可通過與雙鏈DNA交聯(lián)阻滯DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，是治療TNBC的有效選擇［10］。吉西他濱為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，與順鉑聯(lián)用可增強(qiáng)細(xì)胞毒作用，同時(shí)克服順鉑耐藥性［11］。除了與鉑類藥物聯(lián)合外，也有學(xué)者將吉西他濱與非鉑類藥物聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性TNBC。Aogi等［12］研究了吉西他濱聯(lián)合紫杉醇一線治療局部晚期乳腺癌的療效及安全性，結(jié)果表明客觀有效率為35.7%，中位TTP為6個(gè)月。Aogi提出，作為晚期乳腺癌的有效治療方案之一，吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案可用于轉(zhuǎn)移性TNBC的治療。本研究將吉西他濱聯(lián)合卡培他濱應(yīng)用于晚期TNBC的治療中，臨床總有效率為45.0%，中位TTP為6.1個(gè)月，且毒性反應(yīng)可耐受。

綜上所述，吉西他濱對(duì)于TNBC患者為有效的聯(lián)合治療藥物，其聯(lián)合卡培他濱治療TNBC的近期臨床效果滿意，毒性反應(yīng)可耐受。吉西他濱與其他各種化療藥物聯(lián)合治療方案的療效和安全性亟待進(jìn)一步驗(yàn)證。

［1］Chu IM，Lai WC，Aprelikova O，et al.Expression of GATA3 in MDA－MB－231Triple－negative Breast Cancer Cells Induces a Growth Inhibitory Response to TGFβ［J］.PLoS one，2013，8（4）：e61125.

［2］Stevens KN，Vachon CM，Couch FJ.Genetic susceptibility to triple－negative breast cancer［J］.Cancer Res，2013，73（7）：2025－2030.

［3］Spina A，Sapio L，Esposito A，et al.Inorganic Phosphate as a Novel Signaling Molecule with Antiproliferative Action in MDA－MB－231Breast Cancer Cells［J］.Biores Open Access，2013，2（1）：47－54.

［4］Gil M，Seshadri M，Komorowski MP，et al.Targeting CXCL12／CXCR4signaling with oncolytic virotherapy disrupts tumor vasculature and inhibits breast cancer metastases［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（14）：E1291－E1300.

［5］Koh M，Lee JC，Min C，et al.A novel metformin derivative，HL010183，inhibits proliferation and invasion of triplenegative breast cancer cells［J］.Bioorg Med Chem，2013，21（8）：2305－2313.

［6］Singel SM，Cornelius C，Batten K，et al.A targeted RNAi screen of the breast cancer genome identifies KIF14and TLN1 as genes that modulate docetaxel chemosensitivity in triplenegative breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2013，19（8）：2061－2070.

［7］Yu G，Liu G，Dong J，et al.Clinical implications of CIP2A protein expression in breast cancer［J］.Med Oncol，2013，30（2）：524.

［8］Albain KS，Nag SM，Calderillo－Ruiz G，et al.Gemcitabine plus Paclitaxel versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment［J］.J Clin Oncol，2008，26（24）：3950－3957.

［9］Chan S，Romieu G，Huober J，et al.Phase III study of gemcitabine plus docetaxel compared with capecitabine plus docetaxel for anthracycline－pretreated patients with metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27（11）：1753－1760.

［10］Gelmon K，Dent R，Mackey JR，et al.Targeting triple－negative breast cancer：optimising therapeutic outcomes［J］.Ann Oncol，2012，23（9）：2223－2234.

［11］Heinemann V，Quietzsch D，Gieseler F，et al.Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer［J］.J Clin Oncol，2006，24（24）：3946－3952.

［12］Aogi K，Yoshida M，Sagara Y，et al.The efficacy and safety of gemcitabine plus paclitaxel combination first－line therapy for Japanese patients with metastatic breast cancer including triple－negative phenotype［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67（5）：1007－1015.