張紹蘭，程曉剛，楊俊霞，高永翔

（1.成都醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，成都 610083；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室，重慶 400016；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，成都 611137）

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病最常見(jiàn)、最重要的病理基礎(chǔ)之一，是以大、中型彈力動(dòng)脈的血管硬化病變?yōu)橹?，主要累及主?dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈，常伴發(fā)高血壓、高膽固醇血癥及糖尿病等，其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。越來(lái)越多的研究［1］顯示AS是一種慢性炎癥性疾病，AS斑塊的形成、發(fā)展過(guò)程即為炎癥免疫過(guò)程，其中CD40L參與免疫、炎癥和高凝等病理生理過(guò)程的調(diào)控。本文就CD40L在AS發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用綜述如下。

1 CD40L概述

CD40L與其相應(yīng)受體結(jié)合的信號(hào)通路參與了炎癥、免疫和高凝等多種病理生理狀態(tài)的調(diào)控，激活炎癥反應(yīng)、活化血小板、導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等，因此CD40L在AS發(fā)生發(fā)展及斑塊破裂等環(huán)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。

1.1 CD40L的來(lái)源與分布

CD40L又名CD154，分子量33KD，屬于腫瘤壞死因子家族的一種II型跨膜蛋白。其編碼基因位于染色體X（q26.3～q27.1）上，主要表達(dá)于活化的 T細(xì)胞和血小板［2］，也表達(dá)在單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞、B細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞上，有膜結(jié)合和可溶性（sCD40L）兩種存在形式［3］，sCD40L主要來(lái)自活化的血小板，二者均以三聚體形式與相應(yīng)受體結(jié)合，在啟動(dòng)免疫、炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［4］。

1.2 CD40L的受體及其表達(dá)

1.2.1 CD40 CD40是CD40L的經(jīng)典受體，屬于腫瘤壞死因子受體超家族的I型跨膜受體，其編碼基因位于染色體20（q12～q13.2）上［2］。組成性表達(dá)在B細(xì)胞、單核／巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血小板上［5－7］。以單體形式表達(dá)的 CD40 與 膜 型 CD40L（或sCD40L）結(jié)合或與抗CD40抗體交聯(lián)形成二聚體，這種二聚體化發(fā)生在CD40胞內(nèi)段的238位半胱氨酸殘基處，是CD40信號(hào)傳導(dǎo)的基礎(chǔ)，主要激活3－磷酸肌醇激酶（PI－3K）、上調(diào) B7－2分子表達(dá)和促I(mǎi)L－8分泌［8］。Vowinkel等［9］證實(shí)CD40組成性高表達(dá)在肺、腎和小腸的血管內(nèi)皮細(xì)胞，而在肝和胃未檢測(cè)到。Mach等［10］報(bào)道正常人的動(dòng)脈血管內(nèi)皮常規(guī)表達(dá)CD40，而隱靜脈上幾乎沒(méi)有。雖未見(jiàn)報(bào)道正常人動(dòng)脈血管平滑肌上有CD40，但在AS病變動(dòng)脈節(jié)段的血管平滑肌上卻有良好表達(dá)［11］。健康人動(dòng)脈系統(tǒng)內(nèi)的巨噬細(xì)胞很少或幾乎沒(méi)有CD40的表達(dá)，而其滲透到AS病變部位時(shí)表面則有CD40。同時(shí)表達(dá)CD40和CD40L的血小板在AS形成過(guò)程中具有重要作用，二者結(jié)合加強(qiáng)了血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血白細(xì)胞之間的相互作用［12］。

1.2.2 αⅡbβ3整合素 αⅡbβ3整合素屬整合素超家族成員，含有RGD序列，能結(jié)合纖維蛋白原和黏蛋白，表達(dá)在血小板和巨核細(xì)胞上，通過(guò)結(jié)合天然配體αⅡbβ3在血小板凝集及血栓形成過(guò)程中發(fā)揮作用［8］。André等［13－15］證實(shí)αⅡbβ3整合素可作為CD40L的受體，活化血小板上的αⅡbβ3整合素，與重組sCD40L結(jié)合，使血小板在高切變率作用下擴(kuò)散、聚集，并影響動(dòng)脈血栓的穩(wěn)定性。CD40L與αⅡbβ3整合素結(jié)合并傳入胞外信號(hào)成為血小板激活的主要“激活劑”。αⅡbβ3整合素與CD40L或其他配體結(jié)合，促血小板黏附并上調(diào)CD40L的表達(dá)，進(jìn)而提高其與其他CD40＋細(xì)胞之間的作用［16］。

1.2.3 α5β1整合素 α5β1整合素主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板，它涉及細(xì)胞的黏附、遷移、增殖等功能，作為纖維蛋白原的受體，通過(guò)RGD序列結(jié)合纖維蛋白原和黏蛋白。α5β1在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（VEGFR－1）等血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)下，利于血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞在胞外基質(zhì)中的黏附、遷移、擴(kuò)散和增殖，是血管再生形成的基礎(chǔ)［17－20］。平滑肌細(xì)胞上的α5β1能增強(qiáng)其Ca2＋通道在血管收縮性和維持血管穩(wěn)態(tài)的作用［21］。在宿主免疫防御和損傷修復(fù)中，α5β1整合素與天然配體纖維蛋白原結(jié)合，調(diào)節(jié)組織巨噬細(xì)胞的黏附和吞噬功能［22］。在血管巨噬細(xì)胞上，包含α5β1在內(nèi)的整合素增加了細(xì)胞與纖維連接蛋白的黏合性、血管平滑肌的遷移，并上調(diào)其表達(dá)，這一現(xiàn)象是許多脈管系統(tǒng)病變的病理基礎(chǔ)［23］。CD40L與α5β1整合素結(jié)合，導(dǎo)致相應(yīng)細(xì)胞胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 （ERK1／2）磷酸化和 IL－8mRNA 表達(dá)。 而 且CD40L只結(jié)合α5β1的非活性形式，這種結(jié)合不受CD40L／CD40結(jié)合的干擾，提示CD40L可以同時(shí)結(jié)合這兩種受體［22］。

1.2.4 αMβ2整合素 αMβ2整合素又名 Mac－1，主要表達(dá)在中性粒細(xì)胞和單核／巨噬細(xì)胞系統(tǒng)上［24，25］。三聚體的CD40L和sCD40L能與αMβ2整合素的活性形式結(jié)合，主導(dǎo)單核細(xì)胞的黏附、遷移和髓過(guò)氧化酶的釋放。CD40L／Mac－1促使斑塊形成部位的內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞之間的黏附，產(chǎn)生相應(yīng)細(xì)胞因子、趨化因子和髓過(guò)氧化物酶等引起炎癥和AS的發(fā)生和發(fā)展［25］。此外，CD40L還可上調(diào) Mac－1在中性粒細(xì)胞上的表達(dá)，并調(diào)節(jié)其與損傷部位活化血小板間的相互作用［26］。

2 CD40L與AS

CD40L／CD40的相互作用貫穿AS發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程。CD40L和CD40主要表達(dá)在AS損傷部位的巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上，且尤以巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞富集區(qū)域高表達(dá)［27］。研究顯示，損傷部位明顯的內(nèi)膜增厚、大量炎性滲出、CD40＋巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞與損傷進(jìn)程有關(guān)，因此，CD40L與其受體的表達(dá)及相互作用和AS不同階段病變密切相關(guān)。

2.1 CD40L與AS早期改變

在AS早期，血管內(nèi)皮細(xì)胞被氧化低密度脂蛋白（oxLDL）活化后上調(diào)CD40L、CD40mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，此過(guò)程受蛋白激酶 C（PKCα）的調(diào)控［28，29］?；罨?T 細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子（TNF－α、IL－1、IL－3、IL－4、IFN－β、IFN－γ等），誘導(dǎo)CD40在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)增強(qiáng)。此過(guò)程涉及核轉(zhuǎn)錄因子（NF－κB）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和活化轉(zhuǎn)錄因子（STAT－1）、兩性活酶激酶（JAK－1，2）和干擾素調(diào)節(jié)因子－1（IRF－1）等［8］。CD40＋內(nèi)皮細(xì)胞釋放與淋巴細(xì)胞循環(huán)有關(guān)的細(xì)胞因子IL－8、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP－1）、IL－6和IL－15參與炎癥過(guò)程［30］。CD40L還可增強(qiáng)促AS因子內(nèi)皮素（ET－1）和下調(diào)舒血管保護(hù)因子來(lái)實(shí)現(xiàn)促AS效應(yīng)。此外，CD40L能減少內(nèi)皮氮氧合酶（NOS）mRNA的表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，降低其活性和穩(wěn)定性，增加超氧化物陰離子（O2－）的釋放，加重?fù)p傷部位促炎環(huán)境的形成［31］。通過(guò)CD40誘導(dǎo)E選擇素、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM－1）和細(xì)胞間黏附分子（ICAM－1）等表達(dá)，有利于單核細(xì)胞和T細(xì)胞的循環(huán)、黏附和遷移，其中CD40L對(duì)血小板－白細(xì)胞聚集的調(diào)節(jié)作用十分重要［30］。

2.1.1 CD40L在內(nèi)皮細(xì)胞下的作用 AS內(nèi)皮細(xì)胞下CD40L與其受體的相互作用會(huì)加重AS的反應(yīng)，CD40＋巨噬細(xì)胞激活并釋放IL－1β、IL－6、IL－12和 TNF－α等細(xì)胞因子，CD40L促單核／巨噬細(xì)胞分泌病變不穩(wěn)定、斑塊易脫落的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），并通過(guò)上調(diào)IL－12、誘導(dǎo)型NOS和MCP－1下調(diào)抗炎因子IL－10來(lái)達(dá)到促炎效應(yīng)［31］。血小板上的CD40L與非CD40的其他受體作用能減少對(duì)AS效應(yīng)有抑制作用的Treg細(xì)胞的量；CD40L與CD40及其他受體的結(jié)合在炎癥、免疫和內(nèi)皮細(xì)胞的作用和移植排斥反應(yīng)有密切關(guān)系，是抗排異反應(yīng)治療方案設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)［32］。

2.1.2 CD40L在血管平滑肌的作用 CD40L或sCD40L在內(nèi)皮下的上調(diào)同樣對(duì)血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生作用。sCD40L主要通過(guò)上調(diào) MMP－9mRNA的表達(dá)及其蛋白質(zhì)的合成［16，33，34］，刺激分泌 MCP－1、IL－1β、IL－6 和IL－8 等細(xì)胞因子，促使血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移、黏附分子表達(dá)，利于細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增生形成，加劇損傷進(jìn)程和斑塊的不穩(wěn)定性。

2.1.3 CD40L誘導(dǎo)組織因子的表達(dá) AS中CD40L／CD40的相互作用與組織因子的產(chǎn)生有關(guān)，CD40L誘使組織因子在單核／巨噬細(xì)胞的表達(dá)與高膽固醇血癥相關(guān)聯(lián)，而后者是AS的高危發(fā)病因素［35］。同樣，CD40L刺激的內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)上調(diào)組織因子的表達(dá)，下調(diào)血凝抑制因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白來(lái)增強(qiáng)促凝血活性［35］。

2.1.4 CD40L在血小板的作用 Prasad等通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)CD40L缺陷型（CD40L－／－）小鼠表現(xiàn)的易損斑塊破裂致血栓形成和血管閉塞的延遲現(xiàn)象，可以通過(guò)注入野生型CD40L（CD40LWT）與αⅡbβ3整合素作用予以修復(fù)。一方面，CD40L／αⅡbβ3的結(jié)合能在高流變率作用下引起血小板的活化和聚集；另一方面CD40L／CD40結(jié)合激活血小板，促其表達(dá)CD62P、大量顆粒物質(zhì)、偽足形成及形態(tài)學(xué)改變等一系列活化的特征性標(biāo)志。CD40L促血小板－白細(xì)胞聚合物形成，對(duì)白細(xì)胞的聚集有促進(jìn)作用。以上CD40L介導(dǎo)的效應(yīng)可被抗CD40的抗體直接阻斷［8］。有實(shí)驗(yàn)［36］顯示野生型小鼠sCD40L增強(qiáng)血小板激活和血栓形成，該增強(qiáng)作用所涉及的下游信號(hào)通路包括TNF受體相關(guān)因子（TRAF－2）、Rac1、P38促分裂原蛋白活化激酶（MAPK）。這一發(fā)現(xiàn)提示CD40L／CD40是血小板聚集和血栓形成功能的增強(qiáng)劑，而α5β1與CD40L的相互作用在血小板活化過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。

2.2 CD40L與AS進(jìn)展期

2.2.1 CD40L在易損斑塊形成中的作用 不穩(wěn)定斑塊主要由大量的脂質(zhì)、炎性細(xì)胞平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和少量胞外蛋白沉積構(gòu)成。經(jīng)CD40L刺激后，病變部位各種細(xì)胞均能上調(diào)其 MMPs的表達(dá)，包括 MMP－1、MMP－3和 MMP－9在內(nèi)的MMPs的合成和表達(dá)［2］。此外，活化的血小板表面CD40L刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生MMP－1和 MT1－MMP，并增強(qiáng)MMP2和MMP9的活性。實(shí)際上，無(wú)論從AS動(dòng)物模型還是AS患者病變部位都顯示了MMP的增加，甚至CD40L／CD40與 MMP的共表達(dá)［2］。

2.2.2 新生血管對(duì)易損斑塊的作用 在病變進(jìn)程中，新生血管形成以滿(mǎn)足該部位氧和氮的供給，即為血管再生。其始動(dòng)環(huán)節(jié)是CD40L激活內(nèi)皮細(xì)胞的Akt激酶通路，促其活化和增殖。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)［37］表明CD40L通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)間接提高血管生成能力，并上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞MMPs的表達(dá)和活性。新生血管作為免疫細(xì)胞的入侵通道增加了炎癥負(fù)荷，這種由CD40L／CD40信號(hào)通路介導(dǎo)的血管再生也常見(jiàn)于腫瘤等其他疾病［37］。

2.3 CD40L與AS斑塊破裂和血管再生

2.3.1 斑塊破裂和血栓形成 易損斑塊在血循環(huán)中多種促血栓形成因子的作用下形成動(dòng)脈血栓，一方面，CD40L誘導(dǎo)產(chǎn)生組織因子啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)；另一方面，CD40L在活化血小板，促其聚集、血栓形成中有重要作用。值得一提的是，易損斑塊處的血栓形成化合物能增強(qiáng)血小板上CD40L的表達(dá)及sCD40L的釋放，從而進(jìn)一步促其發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

2.3.2 CD40L在血管再狹窄中的作用 血管再生主要系內(nèi)膜過(guò)度增生所致，多見(jiàn)于血管擴(kuò)張術(shù)和動(dòng)脈支架手術(shù)后，主要表現(xiàn)為內(nèi)膜增生、管壁增厚、血流減少、血管閉塞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，用抗CD40L單克隆抗體能減弱早期和晚期炎癥事件，并降低內(nèi)膜增生的發(fā)展進(jìn)程。臨床研究表明在支架植入術(shù)或PTCA等冠狀動(dòng)脈／頸動(dòng)脈干預(yù)患者體內(nèi)可有高水平的sCD40L。因此，CD40L可作為評(píng)估計(jì)劃實(shí)施動(dòng)脈干預(yù)手術(shù)病人的血管再狹窄風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一［8］。

2.4 CD40L與AS模型

各種AS的動(dòng)物模型都曾用于說(shuō)明CD40L在AS不同階段的作用。CD40基因敲除小鼠比CD40＋／＋的AS病變具有更穩(wěn)定的表型。CD40L／CD40在血栓形成事件中有重要作用，用FeCl3誘導(dǎo)頸動(dòng)脈損傷的小鼠預(yù)先注射sCD40L，增加了血栓形成和白細(xì)胞滲出，而在CD40－／－小鼠中沒(méi)有此反應(yīng)，提示CD40L／CD40對(duì)血栓形成的重要作用［36］?？傊?，一系列試驗(yàn)資料為CD40L與CD40及其他受體的相互作用對(duì)促進(jìn)血栓形成和AS提供了直接證據(jù)。

2.5 CD40L與AS相關(guān)疾病

AS斑塊的脫落與內(nèi)皮的侵蝕是導(dǎo)致動(dòng)脈閉塞的潛在因素，AS相關(guān)的主要臨床事件包括心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、休克和猝死［38］。臨床報(bào)道無(wú)癥狀高膽固醇血癥、不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死中患者有CD40L水平增高的表現(xiàn)，在中度高膽固醇血癥患者體內(nèi)CD40L及其受體CD40均表達(dá)增強(qiáng)，而CD40L對(duì)AS的影響涉及其早期事件和臨床各種嚴(yán)重并發(fā)癥［8］。

3 小結(jié)

眾所周知，AS是冠心病、缺血性腦卒中和外周血管病的主要病因，因其病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制不完全清楚，在預(yù)防和治療方面的不足導(dǎo)致其發(fā)病率、致死率不斷上升。大量研究證實(shí)CD40L在AS發(fā)生發(fā)展，斑塊形成、脫落，血栓形成及血管再狹窄等諸環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。因此，深入研究CD40L有助于探明AS的發(fā)病機(jī)制、尋找其新的藥物作用靶點(diǎn)，為AS的發(fā)生發(fā)展及心血管疾病的預(yù)防和治療提供新思路。

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