楊紅斌

（洱源縣人民醫(yī)院 云南 大理 671000）

糖尿病腎?。―N）是臨床比較常見的一種糖尿病并發(fā)癥，且近些年發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。臨床主要以短時間內出現(xiàn)大量蛋白尿為主要特征，是治療比較棘手的一種高危病癥，一旦蛋白尿持續(xù)性出現(xiàn)，往往會導致病癥的不可逆，是糖尿病患者致死的重要原因之一。探尋DN 發(fā)病的機制，以深入研究并加強對DA 的預防和控制具有重要的臨床意義。當前臨床研究發(fā)現(xiàn)，DN 的發(fā)病與RAS（腎素－血管緊張素系統(tǒng)）有著重要的相關性。本文即旨在進一步探究DN 的發(fā)病與RAS的關系，以為臨床防控DN 提供理論參照?，F(xiàn)具體報告如下。

1 關于腎素－血管緊張素系統(tǒng)

RAS是一種分布于人體的神經組織以及腎臟和心臟等重要臟器的一種激素系統(tǒng)，在人體內分泌中發(fā)揮作用，主要由ANG（血管緊張素）1型和2型以及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型受體、AGT 和ACE（血管緊張素原及轉換酶）以及renin（腎素）等組成［1］。其中，腎素可將血管緊張素原水解后釋放出ANGⅠ，并經轉換酶的作用，進而合成ANGⅡ，后經血管緊張素酶的作用，轉化為ANGⅢ；ANGⅡ在AT1以及AT2受體的作用下，活性相對更高。當前研究證實，RAS在腎臟組織中具有局部的分布，在發(fā)生糖尿病的情況下，腎臟內的RAS相對更容易被激活，在高糖的作用下，RAS中最活躍的成分ANGⅡ出現(xiàn)大量合成，直接對腎臟造成較大的損害，并最終導致DN 的發(fā)病。

2 腎素－血管緊張素系統(tǒng)與糖尿病腎病

2.1 ANG 與DN：患有糖尿病后，體內糖量明顯增高，AGT 的表達會出現(xiàn)不同程度的升高，進而導致ANGⅠ的合成逐步增加，并進一步導致ANGⅡ合成量的升高。另外，高糖狀態(tài)下，還會促使ACE 的活性升高，同樣會導致大量ANGⅡ的生成。ANGⅡ活性比較高，對基因nephrin的表達活性具有明顯作用，ANGⅡ升高后，會導致基因nephrin表達能力的逐步降低，而基因nephrin對腎小球內蛋白的排除具有重要的控制作用，一旦表達能力降低，會導致蛋白尿的大量排除，對腎臟造成嚴重的腎損傷、另外，ANGⅡ還可對基底濾過屏障中的電荷量產生抑制作用，導致內皮細胞的穿透能力增強，易增加蛋白尿的排出量，對腎臟功能造成損害。ANGⅡ會對腎臟中的細胞因子產生誘導作用，在與受體AT1R 相結合后，會導致腎臟中PDGF的增加，進而導致蛋白激酶的通路被激活；還可對腎臟中的TGF－β發(fā)生作用，增加TGF－β的表達力，并進一步對腎臟產生影響。外，ANGⅡ還會對纖維蛋白的降解產生阻滯作用，最終致使PKC（蛋白激酶）的活性不斷增加，PKC對毛細血管的穿透性具有重要的影響，并進而對腎小球濾過能力產生相應的作用，PKC 活性增加后，會導致腎小球濾過力降低，易加快DN 的發(fā)病進程。

2.2 AGT 與DN：AGT 是由內含子（4 個）和外顯子（5 個）組成的13kb基因，其具有2個多態(tài)位點，其中，M235T 在當前的相關研究相對比較多，一般認為，M235T 的異常變化與AGT 水平的變化有關，M235T 異常時，AGT－TT 基因會出現(xiàn)升高，而AGT－TT 的升高又與腎小球腎炎的病變具有較明顯的相關性。Marre以及Chang等研究發(fā)現(xiàn)，M235T 基因頻率在DN 患者體內的顯示情況與正常者存在差異性，故進而推測AGT 與DN 的發(fā)病有 一定相關性；研究 發(fā)現(xiàn)，M235T 出現(xiàn)異常時，DN 患者的血壓會出現(xiàn)偏高現(xiàn)象，易造成DN 病情的加重。另有相關研究則認為，M235T 出現(xiàn)異常會影響到AGT 的血漿水平，并導致ANGⅡ的活性增加，對腎臟功能產生影響，導致DN 的發(fā)病［2］。 筆者通過研究，對M235T 異常導致AGT 的血漿水平升高并進而通過影響ANGⅡ的活性，導致DN 致病更為認可。

2.3 ACE與DN：ACE是一種細胞膜上廣泛存在的二肽水解酶，在血管平滑肌以及內皮細胞膜上具有較多的分布，對ANGⅠ和ANGⅡ的轉化直接發(fā)生作用，并能間接對多種細胞因子產生不同程度的作用，進而促使ANGⅡ對細胞產生誘導作用，最終促使DN 發(fā)病進程的加快。1型糖尿病患者合并腎病的程度與ACE的D位點具有重要相關性，且是2型糖尿病患者出現(xiàn)大量蛋白尿的高危因素。多數(shù)研究認為ACE 的D 位點與DN 的發(fā)病具有相關性。ACE主要對糖尿病患者的腎臟血流產生明顯影響，并導致AT2R 的產生，AT2R 對腎小球內壓的升高具有一定作用，并導致系膜大分子物質增多，小球細胞增大，最終易促成腎小球硬化的產生［3］。

2.4 AT1R 與DN：血管緊張素2型 受體AT1R 基因 中A1166C 是臨床重點研究的對象，其變異為C 后，產生的其中一種CC 型純合子，通常被認為與1型糖尿病腎病的發(fā)病具有重要相關性，2型糖尿病患如帶有對DN 易感的C等位基因，則發(fā)生DN 的幾率明顯升高。AT1R 被激活后，會增加血管的租賃，造成腎臟血供量的減少，對腎臟的正常功能產生影響，增加合并DN 的幾率。

2.5 AT2R 與DN：AT2R 在新生兒哦腎臟以及胚胎中廣泛分布，成年人的腎臟中則很少，在腎部的系膜細胞、腎包膜等部位有較少的AT2R表達。AT2R 表達與ANGⅡ的活性有一定相關性，一旦AT2R 表達增強，則容易促使ANGⅡ的活性逐步增高，并進而對腎功能發(fā)生作用。

3 腎素－血管緊張素系統(tǒng)的抑制藥劑

基于糖尿病腎病的致病與RAS具有一定的相關性，當前臨床在治療糖尿病腎病中，部分通過對RAS的抑制起到對病情的改善以及控制作用。臨床應用效果顯示，雙重阻斷藥物較之單一方式應用阻斷藥物，在通過抑制RAS治療糖尿病腎病中具有更為明顯的作用。單一阻斷方式主要通過對血管緊張素Ⅱ起到阻滯，防止其生成而最終防止出現(xiàn)的動脈粥樣硬化，對血管內皮細胞起到保護，進而起到保護腎臟的作用。雙重阻斷方式可對ACE起到控制作用，由于ACE 對ANGⅠ和ANGⅡ的合成具有直接的作用，因此，可防止活性明顯并對腎臟產生較大影響的ANGⅡ的合成，并對AT1R 受體起到阻斷，對防止發(fā)生DN 具有明顯作用，并對腎臟起到更加顯著的保護作用［4］。ACEI藥物在治療糖尿病腎病中臨床應用效果理想，可對蛋白尿的發(fā)生起到有效控制，且用藥后不良反應比較少?？ㄆ胀欣幮宰饔帽容^快，單一阻斷方式臨床即常用卡普托利進行治療，但藥性散失也比較快，雙重阻斷方式在此基礎上，一般加用氯沙坦治療，對改善病情整體效果更明顯。筆者在治療糖尿病腎病中，嘗試使用卡普托利聯(lián)合氯沙坦的治療方式，臨床顯示效果明顯，且比較安全可靠，是一種值得推廣應用的治療糖尿病腎病的有效方式。

4 小結

綜上可知，腎素－血管緊張素系統(tǒng)與糖尿病腎病的發(fā)病具有一定的相關性，RAS組成中的ANG、AGT 以及ACE 均與DN 的發(fā)病有關，其中，ANGⅡ活性的增強對腎臟的功能的異常具有比較明顯的影響；同時，受體AT1R 與AT2R 與DN 的發(fā)病也具有相關性；臨床通過控制RAS可對改善糖尿病腎病發(fā)生作用，ACEI藥物作為RAS抑制劑，在臨床應用效果顯著，減輕病情的同時，對腎臟起到保護，用藥后不良反應少，是值得臨床推廣應用的藥物。

［1］ 劉建萍.腎素血管緊張素系統(tǒng)與糖尿病腎病相關性研究進展［J］.江西醫(yī)藥，2008，43（8）：851－853

［2］ 文磊，李博一，羅平.糖尿病腎病與腎素－血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性的關系［J］.實用糖尿病雜志，2007，3（6）：59－60

［3］ 高俊杰，尹智煒，邊東等.腎臟局部RAS與糖尿病腎病關系的研究進展［J］.河北醫(yī)藥，2009，31（3）：336－338

［4］ 陳林.腎素－ 血管緊張素系統(tǒng)抑制藥在糖尿病腎病中的應用分析［J］.中國中醫(yī)藥咨訊，2010，02（16）：95