詹森

隨著技術(shù)水平提高和花費(fèi)降低，逐漸增多的基因測(cè)序使得基因治療成為可能。展望未來(lái)，人的基因可以引導(dǎo)疾病治療決策來(lái)優(yōu)化療效及減少不良反應(yīng)。已知人的遺傳易感性可幫助在某些特定疾病發(fā)生前確立一級(jí)預(yù)防策略。基因篩查獲益的可預(yù)防疾病包括2型糖尿?。═2DM），它的發(fā)病包含遺傳和環(huán)境因素，體重減輕和藥物（如二甲雙胍）可以阻止其發(fā)生。在T2DM發(fā)生前已知某人的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，有希望通過(guò)早期鼓勵(lì)患者通過(guò)生活方式干預(yù)來(lái)預(yù)防疾病，如健康飲食和體育鍛煉。以下將討論目前的科學(xué)證據(jù)是否支持這一希望。

T2DM遺傳性

至少65個(gè)遺傳位點(diǎn)與T2DM風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。其中TCF7L2基因的rs7903146風(fēng)險(xiǎn)性最高，每個(gè)T等位基因增加T2D優(yōu)勢(shì)比1.39。大部分其它T2DM基因座的效應(yīng)大小通常比較小（優(yōu)勢(shì)比一般在1.05～1.15）。這與家族史較大的效應(yīng)形成鮮明對(duì)比—父母一方或雙方患T2DM分別增加其風(fēng)險(xiǎn)2倍和6倍。聯(lián)合多種T2DM相關(guān)基因座的遺傳風(fēng)險(xiǎn)得分可顯著預(yù)測(cè)T2DM風(fēng)險(xiǎn)，但是它們不能改善傳統(tǒng)的由日常危險(xiǎn)因素如家族史、BMI和空腹血糖組成的T2DM預(yù)測(cè)模型。

遺傳信息促進(jìn)健康行為改變的證據(jù)

不管是否知道遺傳易感性可改善目前T2DM預(yù)測(cè)模型，如果它促使患者進(jìn)行對(duì)T2DM預(yù)防起重要作用的健康行為改變，將是臨床上非常有用的工具。一個(gè)新興的研究領(lǐng)域正在調(diào)查這一可能性。兩項(xiàng)近期的研究已經(jīng)檢測(cè)了基因型測(cè)試對(duì)T2DM預(yù)防的實(shí)用性。糖尿病預(yù)防的遺傳咨詢(xún)和生活方式改變（GC/LC）研究是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，納入由于代謝綜合征特性被鑒定為T(mén)2DM高危的177例一級(jí)預(yù)防患者。參與者隨機(jī)分配進(jìn)行基于36個(gè)T2DM相關(guān)的單個(gè)核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)加簡(jiǎn)要遺傳咨詢(xún)放入遺傳易感性測(cè)試或不進(jìn)行遺傳測(cè)試。遺傳測(cè)試參與者會(huì)得到一個(gè)危險(xiǎn)性得分，匯總他們的遺傳風(fēng)險(xiǎn)分為低、中和高三種。108例低危、高危及對(duì)照入組到基于糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）的12周生活方式改變項(xiàng)目，在此項(xiàng)目他們學(xué)習(xí)體重減輕的策略來(lái)減少T2DM風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)項(xiàng)目是成功的：在研究結(jié)束時(shí)，整個(gè)組獲得平均體重減輕8.5磅，31%的患者體重減輕至少5%。然而，相比對(duì)照組，接受遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息組在體重減輕，參加12周DPP計(jì)劃項(xiàng)目，或進(jìn)行健康行為改變的積極性或信心方面并無(wú)差異。

T2DM行為改變的基因型測(cè)試第2次試驗(yàn)最近已在美國(guó)杜克大學(xué)得出結(jié)果，最終的結(jié)果尚未發(fā)表。這一研究中納入大約400例抽空腹血的非糖尿病一級(jí)預(yù)防患者。入組者被隨機(jī)分到以空腹血糖、BMI和家族史為基礎(chǔ)的主要標(biāo)準(zhǔn)T2D風(fēng)險(xiǎn)咨詢(xún)或標(biāo)準(zhǔn)咨詢(xún)加遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（包括由T2DM相關(guān)單個(gè)核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)[SNPs]的DNA測(cè)試）。咨詢(xún)后3個(gè)月初步結(jié)果顯示在兩組間體重減輕并無(wú)差異。12月后結(jié)果將包括體重減輕、胰島素抵抗、飲食變化和能量消耗以及腰圍。

這兩個(gè)研究代表了T2DM遺傳易感性測(cè)試用于臨床的兩種結(jié)局。在GC/LC研究中，根據(jù)代謝特征如肥胖或脂質(zhì)紊亂的所有患者都有升高的T2DM風(fēng)險(xiǎn)。因此，不管基因型如何，所有人獲益于生活方式改變以預(yù)防T2DM發(fā)生。GC/LC研究檢測(cè)一個(gè)假設(shè)，即遺傳信息可以是一項(xiàng)有用的臨床工具為高危人群的生活方式改變提供額外的積極性，超越單獨(dú)的傳統(tǒng)臨床風(fēng)險(xiǎn)溝通可以獲得的益處。在杜克大學(xué)研究中，參與者并非都是T2DM高危人群。某種程度上，這個(gè)研究在具有普通T2DM風(fēng)險(xiǎn)人群常規(guī)一級(jí)治療中模擬遺傳風(fēng)險(xiǎn)分層的方案。同樣值得注意的是，這兩個(gè)研究在危險(xiǎn)分層后用于參與者促進(jìn)生活方式改變的方式不同。杜克大學(xué)研究，一位醫(yī)師遞交簡(jiǎn)要的T2DM風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和伴或不伴有遺傳信息咨詢(xún)。參與者拿到教育材料，就不再入組到項(xiàng)目幫助行為改變。GC/LC研究，所有入組者參與到資源密集型12周生活方式改變項(xiàng)目，在體重減輕方面教育和幫助他們。許多人獲得顯著的體重減輕，但了解遺傳風(fēng)險(xiǎn)似乎對(duì)此并無(wú)影響。如果杜克大學(xué)研究12個(gè)月的結(jié)果與3個(gè)月的結(jié)果一致，試驗(yàn)匯總的證據(jù)將提示遺傳信息并不促進(jìn)預(yù)防T2DM的健康行為改變。

至少一個(gè)大型觀(guān)察性研究已經(jīng)產(chǎn)生關(guān)于健康行為改變?cè)诓煌瑮l件下對(duì)遺傳易感性測(cè)試反應(yīng)的證據(jù)。隨著基因組分析費(fèi)用的降低，基因組結(jié)果將可能在將來(lái)得到應(yīng)用。斯克利普斯基因組健康倡議隨訪(fǎng)了2,037例參與者3個(gè)月，這些入組者接受針對(duì)包括T2DM、心臟病及多種癌癥和自身免疫疾病等在內(nèi)的22種疾病SNP為基礎(chǔ)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。總的來(lái)說(shuō)，參與者在整個(gè)研究期間都沒(méi)有改變?nèi)虢M基線(xiàn)時(shí)飲食脂肪攝入量或運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，盡管大部分人在基線(xiàn)時(shí)有較好的習(xí)慣。接受更高的T2DM遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在這些行為上不伴有更大的改善。然而，接受更進(jìn)一步遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估肥胖則與3個(gè)月后更多的脂肪攝入和較少的運(yùn)動(dòng)得分有關(guān)，但這些結(jié)果不具有顯著性。

展望用于T2DM預(yù)防的遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息

目前,小規(guī)模證據(jù)基礎(chǔ)不建議T2D遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息可以促進(jìn)預(yù)防性健康行為改變。這些結(jié)果不會(huì)令臨床醫(yī)生感到驚訝，他們?yōu)椴∪梭w重減輕、飲食改善以及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣提供咨詢(xún)的努力經(jīng)常得不到理想效果。行為改變非常困難。健康行為理論，如健康信念模式認(rèn)識(shí)到通過(guò)遺傳測(cè)試或諸如BMI的臨床危險(xiǎn)因素評(píng)估，了解某人在某種確定疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加，常常不足以影響到行為改變。為了使遺傳信息能減少T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，將來(lái)的研究應(yīng)該優(yōu)化遺傳信息檢測(cè)的內(nèi)容。例如，GC/LC和杜克大學(xué)研究都沒(méi)有評(píng)估針對(duì)更多資源密集型行為改變干預(yù)的策略，僅僅在通常具有T2DM高危因素的健康參與者進(jìn)行評(píng)估。隨著基因型測(cè)試花費(fèi)減少，有針對(duì)性的努力可能是在基于直接常規(guī)臨床危險(xiǎn)因素而尚無(wú)T2DM危險(xiǎn)的人群中進(jìn)行T2DM預(yù)防的劃算方式。

盡管醫(yī)患關(guān)系對(duì)于T2DM危險(xiǎn)的臨床管理起到重要作用，患者的T2DM遺傳易感性對(duì)健康保健提供者的影響尚未得到足夠注意。當(dāng)患者和醫(yī)療提供者都遵照遺傳信息行事，遺傳風(fēng)險(xiǎn)可能對(duì)健康行為改變具有協(xié)同效應(yīng)。GC/LC和杜克大學(xué)研究還沒(méi)有報(bào)告這些參與者的醫(yī)生如何建立在他們的患者獲得的遺傳信息基礎(chǔ)上改變他們的醫(yī)療決策。醫(yī)療提供者可能有意識(shí)地或潛意識(shí)地通過(guò)在門(mén)診時(shí)加強(qiáng)患者教育或更頻繁地給予患者體重減輕建議，以給予那些更加危險(xiǎn)的患者更具預(yù)防性的努力。事實(shí)上，近期一項(xiàng)對(duì)醫(yī)師的調(diào)查，20%的醫(yī)師說(shuō)到他們可能會(huì)為T(mén)2DM高危遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者花費(fèi)更多時(shí)間提供生活方式改變咨詢(xún)。在基層醫(yī)師和糖尿病專(zhuān)家中，分別有13%和24%說(shuō)到T2DM高危遺傳風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果將使他們更傾向于給糖尿病前期患者開(kāi)二甲雙胍以預(yù)防T2DM發(fā)生。將來(lái)的研究將需要評(píng)估從遺傳測(cè)試了解T2DM危險(xiǎn)的認(rèn)知改變是否影響到患者和醫(yī)療提供者，從而引起對(duì)T2DM預(yù)防的重視。然而目前，T2DM風(fēng)險(xiǎn)遺傳測(cè)試在現(xiàn)在的致糖尿病環(huán)境下可能并不能改善預(yù)防性健康行為。