錢海紅

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是一種最常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率不斷增高。NSCLC的早期診斷尚有困難，大多數(shù)患者確診時已是晚期。處于相同階段的非小細(xì)胞肺癌患者，其疾病進(jìn)展程度也有顯著差異。NSCLC的治療目標(biāo)是減慢疾病的進(jìn)展，緩解患者的癥狀，提高總體生存率。以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物是晚期NSCLC治療的一線用藥，據(jù)報道，含鉑類的化療方案應(yīng)答率達(dá)20% ～35%，中位生存時間約10個月［1］。但是許多患者接受一線化療后，病情依然惡化，因此尋找新的作用靶點(diǎn)成為NSCLC的研究趨勢，而在肺癌的治療過程中，也需要能夠客觀有效地評價其化療效果的指標(biāo)作為觀察依據(jù)。本研究通過

觀察NSCLC化療前后血清VEGF和MMP-9水平的變化，以及與NSCLC患者化療療效之間的關(guān)系，探索二者在化療療效評價中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2008年2月至2010年12月住院的晚期非小細(xì)胞肺癌患者54例，其中男37例，女17例;年齡38～74歲，平均年齡(63±7)歲;鱗癌32例，腺癌22例。所有患者化療前均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，并均為未接受手術(shù)或放、化療的初診病例。臨床TNM分期按照2002年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)標(biāo)準(zhǔn):ⅢB期29例，Ⅳ期25例。

1.2 治療方法 所有入組患者治療前均行胸部 CT，血清VEGF和MMP-9檢測。采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案(GP、TP、NP)，連續(xù)治療2個周期后，再次復(fù)查胸部 CT，血清VEGF和MMP-9，以評價臨床近期療效及兩個因子的血清水平變化。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，無變化或穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，CR+PR視為治療有效，SD+PD視為治療無效。

1.4 血清VEGF和MMP-9的檢測 分別于化療第一周期前和第二周期結(jié)束后在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，離心分離血清，分裝后貯存于－20℃待測。VEGF和MMP-9采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測。試劑盒購自R＆D Systems公司，各步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。用酶標(biāo)儀依試劑盒的要求，在一定波長的紫外燈下讀取各樣品的OD值。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品濃度得出校準(zhǔn)曲線和換算公式，最后計算出待測樣品的濃度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床近期療效比較 所有入組的54例患者，CR 0例，PR 34 例(62.96%)，SD 9 例(16.67%)，PD 11 例(20.37%)。有效34 例(62.96%)，無效20 例(37.04%)。

2.2 治療前后血清VEGF和MMP-9變化比較 與化療前相比，化療后血清VEGF水平無明顯降低(P ＞0.05)，而MMP-9與化療前相比有顯著降低(P＜0.05)。有效組化療后血清VEGF水平與化療前相比有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);血清 MMP-9水平與化療前相比明顯下降(P＜0.05)。無效組血清VEGF和MMP-9水平的變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1、2。

表1 化療前后血清VEGF和MMP-9變化比較n=54，pg/ml，±s

表1 化療前后血清VEGF和MMP-9變化比較n=54，pg/ml，±s

指標(biāo) 化療前 化療后 P值VEGF 296 ±124 288 ±104 1.045 MMP-9 585 ±135 406 ±89 0.038

表2 有效組和無效組血清VEGF和MMP-9化療前后變化比較pg/ml，±s

表2 有效組和無效組血清VEGF和MMP-9化療前后變化比較pg/ml，±s

3 討論

腫瘤的形成、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移都依賴于血管生成。VEGF在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用，VEGF可刺激肺癌組織微血管生長和促使血管通透性增加而促進(jìn)肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。VEGF過表達(dá)對NSCLC，尤其是腺癌患者的生存期產(chǎn)生不利影響［2］。MMP-9可激活形成Ⅳ型膠原酶，降解與血管生成相關(guān)的Ⅳ型膠原蛋白，在細(xì)胞外基質(zhì)的降解和再塑造中發(fā)揮作用。MMP-9可能參與腫瘤進(jìn)展的許多過程，如基質(zhì)膜的降解、腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)、局部遷移、腫瘤生長和血管生成的微環(huán)境的形成等［3］。有研究證實(shí)，VEGF和MMP-9在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)增高，而且與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)［4］。也有研究發(fā)現(xiàn)MMP-9的療前水平與NSCLC的預(yù)后相關(guān)［5］。

雖然大量研究表明療前VEGF和MMP-9水平與NSCLC患者的生存相關(guān)，但是化療與VEGF、MMP-9血清水平的變化之間的關(guān)系卻知之甚少。Yoshimoto等［6］用吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者52例后，發(fā)現(xiàn)MMP-9與療前相比無顯著變化。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后，總有效率為62.96%。測定化療前后VEGF與MMP-9血清水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VEGF血清水平在化療前后無顯著差異，可能由于樣本量較少，研究本身存在一定局限性，因此還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行觀察?；熡行ЫMMMP-9血清水平明顯降低，提示MMP-9可以作為判斷疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)。

MMP-9是一個功能復(fù)雜的分子，在腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。據(jù)文獻(xiàn)報道，MMP-9可以介導(dǎo)Kit配體釋放，從而誘導(dǎo)骨髓造血細(xì)胞的動員，它可以重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)，促使VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而促進(jìn)新血管的生成［7］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)MMP-9與一些皮膚腫瘤的進(jìn)展或預(yù)后相關(guān)，如惡性黑色素瘤［8］，基底細(xì)胞癌［9］等。近來有研究報道，通過雙磷酸鹽抑制MMP-9作為惡性血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤的支持治療，可以抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫［10］。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)化療有效的NSCLC患者血清MMP-9水平較化療前顯著降低，提示MMP-9可以反映患者病情的變化，為病情的進(jìn)展和預(yù)后提供依據(jù)。MMP-9和VEGF對NSCLC療效評價的意義尚未完全揭示，有待于進(jìn)一步的研究。

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3 Ertan E，Soydinc H，Yazar A.Matrix metalloproteinase-9 decreased after chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer.Tumori，2011，97:286-289.

4 付偉，高楊，劉愛東.VEGF、MMP29和E2cadherin在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其關(guān)系.腫瘤防治研究，2010，37:226-228.

5 Zheng S，Chang Y，Hodges KB.Expression of KISS1 and MMP-9 in nonsmall cell lung cancer and their relations to metastasis and survival.Anticancer Res，2010，30:713-718.

6 Yoshimoto A，Kasahara K，Nishio M.Changes in angiogenic growth factor levels after gefitinib treatment in non-small cell lung cancer.Jpn J Clin Oncol，2005，35:233-238.

7 Heissig B，Hattori K，Dias S.Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand.Cell，2002，109:625-637.

8 Vihinen PP，Hernberg M，Vuoristo MS.A phase II trial of bevacizumab with dacarbazine and daily low-dose interferon-alpha2a as first line treatment in metastatic melanoma.Melanoma Res，2010，20:318-325.

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