地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血?。?/h1>
2013-06-11 03:37吳冠宇谷和先洪有軍洪曉武
遵義醫(yī)科大學學報 2013年6期
楊 柳，舒 航，吳冠宇，谷和先，張 波，洪有軍，鄧 娜，洪曉武
(1.安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院 血液科，安徽馬鞍山 243000;2.復旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院免疫學系，上海 200032)
骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組起源于造血干/祖細胞的惡性克隆性疾病，其特點是病態(tài)造血和高風險發(fā)展為急性白血病(acute leukemia，AL)，其中中/高危組MDS患者(IPSS危險度分級)更易進展為急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia，AML)，預后較差，生存期短［1］。目前MDS及AML發(fā)病機制尚不明確，但有研究表明DNA異常甲基化使抑癌基因沉默失活與之關(guān)系密切［2－4］。地西他濱(5’氮雜2’脫氧胞苷)是一種特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，誘導腫瘤細胞凋亡。其最早發(fā)現(xiàn)于1964年，用于 AML的治療。2006年5月，美國FDA批準地西他濱用于MDS的治療。馬鞍山市人民醫(yī)院血液科使用地西他濱聯(lián)合半量HAG(高三尖杉酯堿(HHT)、阿糖胞苷(Ara－C)和粒細胞集落刺激因子(G－CSF))治療12例MDS及AML患者，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)分析如下。
1 資料與方法
1.1 病例資料 收集2011年10月至2013年9月，在馬鞍山市人民醫(yī)院血液科使用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療的12例MDS和AML患者，其中男性7人，女性5人，平均年齡62.2歲。MDS患者6例，其中3例為RAEBⅠ型(refractory anemia with excess blasts，type I)，3 例為 RAEB Ⅱ型(refractory anemia with excess blasts，type II);AML 患者6例，其中2例為AML－M2，1例為AML－M4，1例為AML－M5，Ⅱ例為AML－M6?；颊呔鶠槌踉\。所有患者診療前有血常規(guī)、骨髓形態(tài)學、免疫學、遺傳學檢查，診斷標準依據(jù)張之南《血液病診斷及療效標準》［5］。
1.2 治療方法
1.2.1 地西他濱序貫半量HAG方法化療 地西他濱15 mg/m2·d－1第1天至第5天，高三尖杉酯堿1 mg/d第3天至第9天，阿糖胞苷10mg/m2每12 h一次，第3天至第9天，粒細胞集落刺激因子300 μg/d第0天至第9天，當白細胞計數(shù)＞20×109/L時停用，如外周血白細胞仍減少，繼續(xù)使用至白細胞恢復，休息3周應用下一療程。
1.2.2 支持對癥治療 監(jiān)測患者體溫，血常規(guī)，肝腎功能，體溫大于39℃行病原學檢測及使用抗生素，每療程復查骨髓細胞學。當血紅蛋白＜60g/L，給予輸注紅細胞懸液，血小板＜20×109/L或有出血表現(xiàn)時輸注血小板。
1.3 療效及不良反應評價標準 療效評價標準見參考文獻［5］，分為完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，未緩解(non－remission，NR)。CR+PR為有效。不良反應按WHO化療藥物不良反應分級標準判斷。
1.4 生存評價 以死亡或MDS進展為急性白血病或白血病復發(fā)為觀察終點，計算治療后無疾病進展生存時間。
2. 結(jié)果
2.1 臨床特征與療效 12例患者中CR 4例，其中1例1療程即 CR，2例2療程 CR，1例3療程CR。PR 5例，總有效率75%(9/12)。死亡3例，總體死亡率25%(3/12)。9例有效患者平均無疾病進展生存時間為10.33月(見表1)。
表1 12例骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病患者臨床資料及療效、不良反應情況
2.2 不良反應
2.2.1 骨髓抑制 8例患者出現(xiàn)IV度骨髓抑制，其中白細胞下降中位時間10.5 d(7～14 d)，粒細胞缺乏(中性粒細胞＜0.5×109/L)中位持續(xù)時間15 d(7～23 d)。血小板下降中位時間8 d(5～11 d)，中位持續(xù)時間16 d(9～23 d)。使用粒細胞集落刺激因子及成分輸血等支持治療可恢復。其他4例均為II－III度骨髓抑制。
2.2.2 感染 6例患者出現(xiàn)感染，均為骨髓抑制患者，均給予病原學檢查，其中2例為血液感染，4例為呼吸道感染。
2.2.3 其他不良反應 未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害，未發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐反應，使用止吐藥可控制。
3 討論
MDS是一組表現(xiàn)具有異質(zhì)性的骨髓惡性克隆性疾病，多數(shù)患者死于骨髓衰竭并發(fā)癥，約有20%的MDS患者最終可轉(zhuǎn)化為急性白血病。高危的MDS好發(fā)于60歲以上的患者，就疾病本身而言應選擇高強度化療和(或)骨髓移植等治療方案［6］。但這些患者多存在諸如高齡，臟器功能不全，體能狀態(tài)不佳等不良因素，一般只能接受小劑量化療或者某些新藥治療。近年來，針對MDS的表觀遺傳學方面的治療，由于其低毒、可逆和不改變基因序列等優(yōu)點引起了廣泛的關(guān)注。抑癌基因啟動子區(qū)異常高甲基化會導致其功能的喪失，與MDS的發(fā)生、發(fā)展和預后密切相關(guān)［7］。
地西他濱是一種脫氧胞苷類似物，它具有雙重的作用機制，低劑量時其有去甲基化作用，使激活的沉默基因表達，并促進細胞分化;高劑量時則有細胞毒作用。研究發(fā)現(xiàn)地西他濱經(jīng)磷酸化后滲入DNA，然后與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合，并不可逆地抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性，達到去甲基化作用［8］。2006年美國FDA批準地西他濱用于治療MDS，推薦劑量15 mg·m2/8 h，靜脈注射 ＞1 h，持續(xù)3 d，6周一療程，但此方案不適于門診患者。Steensma等［9］采用 20 mg·m2/d 靜脈注射 ＞1 h，持續(xù)5 d，4周一療程方案，取得了較FDA地西他濱III期臨床試驗更好的總體改善率。地西他濱聯(lián)合其他藥物治療MDS是目前研究較多的試驗之一，如聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿⒈焖?、苯丁酸鈉等，或?qū)⑵鋺糜诎⒃罩委熓〉腗DS患者，均取得了較好的效果。本實驗采用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案進行聯(lián)合化療，HAG方案屬于預激方案，在臨床用于治療急性白血病及MDS已較廣泛。早在1995年，日本學者Yamada等［10］就提出使用預激方案治療髓系白血病，取得了比較滿意的效果。使用較多的預激方案包括CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷及粒細胞擊落刺激因子)及HAG(高三尖杉酯堿，阿糖胞苷及粒細胞集落刺激因子)。目前國內(nèi)研究多使用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療［11］，而聯(lián)合HAG則報道不多。高三尖杉酯堿是從三尖杉植物中提取的生物堿類抗癌藥物，其作用機制有別于蒽環(huán)類抗生素，對髓系腫瘤療效較明確，且心臟毒性小，價格較低。針對本實驗患者特點，老年、高危患者較多，故選擇了HAG方案聯(lián)合。同時因為聯(lián)合化療，為減低相關(guān)化療副作用，給予半量HAG劑量。
聯(lián)合用藥治療MDS/AML是目前臨床常見的治療方案，如汪蕾等［12］使用小劑量高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷10 d方案治療15例中高危老年MDS患者2療程后，治療有效率達46.7%，且毒副反應較小。我們應用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療MDS及急性髓系白血病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體有效率較高，達75%，其中完全緩解率達33.3%，這與徐瑜等［13］使用地西他濱聯(lián)合小劑量CAG方案治療中高危MDS及AML患者療效相近，但比國內(nèi)單用全量HAG方案或者單用地西他濱在完全緩解率及總體有效率方面均有所提高，如王戰(zhàn)營等［14］使用HAG治療老年急性髓系白血病，總體有效率43.8%;劉紅等［15］使用 HAG治療高危 MDS患者，總完全緩解率為15.1%，總有效率為66.3%;譚振清等［16］使用地西他濱治療骨髓增生異常綜合征，總有效率為44%，CR率為11%。
我們應用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療MDS/AML在完全緩解率及總體有效率方面均取得較好的療效，雖然本實驗病例數(shù)偏少，無法達到統(tǒng)計學意義，但為將來大樣本臨床實驗研究提供依據(jù)。本實驗患者無疾病進展中位時間為10.33月，總體生活質(zhì)量有所提高，且總體不良反應較少，安全性較高。主要不良反應為骨髓抑制，表現(xiàn)為全血細胞下降，尤以粒細胞缺乏導致的感染及嚴重血小板下降導致的出血對患者生命威脅最大，通過積極防護，預防措施以及藥物，成分輸血等對癥治療，大多數(shù)患者可安全度過。感染多見于粒細胞缺乏患者，且感染較重，不易控制，通過病原學監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)多為革蘭氏陰性桿菌，在經(jīng)驗抗感染的同時，結(jié)合藥敏結(jié)果，對于感染控制十分重要。
目前針對地西他濱在MDS及AML領(lǐng)域中研究很多，聯(lián)合化療可降低耐藥率的發(fā)生，提高治療效果，其中低劑量的化療方案可明顯降低化療相關(guān)副反應，提高生存期及生活質(zhì)量。本實驗為今后使用地西他濱聯(lián)合半量HAG治療MDS及AML提供了臨床依據(jù)，并有望發(fā)展應用到年輕的MDS/AML及難治復發(fā)性AML患者中。
［1］Issa J P.The myelodysplastic syndrome as a prototypical epigenetic disease［J］.Blood，2013，121(19):3811 －3817.
［2］Schoofs T，Müller－Tidow C.DNA methylation as a pathogenic event and as a therapeutic target in AML［J］.Cancer Treat Rev，2011，37(Suppl1):13 －18.
［3］Nimer S D.An update on the molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2011，17(Suppl1):11 －14.
［4］Zhou T，Hasty P，Walter C A，et al.Myelodysplastic syndrome:an inability to appropriately respond to damaged DNA［J］.Exp Hematol，2013，41(8):665 －674.
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［6］Zeidan A M，Linhares Y，Gore S D.Current therapy of myelodysplastic syndromes［J］.Blood Rev，2013，27(5):243 －259.
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［9］Steensma D P，Baer M R，Slack J L，et al.Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes:the alternative dosing for outpatient treatment(ADOPT)trial［J］.J Clin Oncol，2009，27(23):3842 －3848.
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［13］徐瑜，沙穎豪，謝彥暉.地西他濱聯(lián)合小劑量化療治療老年中高危骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病的臨床觀察［J］.老年醫(yī)學與保健，2013，19(1):31 －33.
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［15］劉紅，何廣勝，吳德沛，等.HAG預激方案治療高危骨髓增生異常綜合征得多中心觀察［J］.中華醫(yī)學雜志，2012，92(10):689 －691.
［16］譚振清，羅自勉，周新伏.低劑量地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的療效分析［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2012，20(8):1682－1685.
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骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組起源于造血干/祖細胞的惡性克隆性疾病，其特點是病態(tài)造血和高風險發(fā)展為急性白血病(acute leukemia，AL)，其中中/高危組MDS患者(IPSS危險度分級)更易進展為急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia，AML)，預后較差，生存期短［1］。目前MDS及AML發(fā)病機制尚不明確，但有研究表明DNA異常甲基化使抑癌基因沉默失活與之關(guān)系密切［2－4］。地西他濱(5’氮雜2’脫氧胞苷)是一種特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，誘導腫瘤細胞凋亡。其最早發(fā)現(xiàn)于1964年，用于 AML的治療。2006年5月，美國FDA批準地西他濱用于MDS的治療。馬鞍山市人民醫(yī)院血液科使用地西他濱聯(lián)合半量HAG(高三尖杉酯堿(HHT)、阿糖胞苷(Ara－C)和粒細胞集落刺激因子(G－CSF))治療12例MDS及AML患者，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)分析如下。
1 資料與方法
1.1 病例資料 收集2011年10月至2013年9月，在馬鞍山市人民醫(yī)院血液科使用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療的12例MDS和AML患者，其中男性7人，女性5人，平均年齡62.2歲。MDS患者6例，其中3例為RAEBⅠ型(refractory anemia with excess blasts，type I)，3 例為 RAEB Ⅱ型(refractory anemia with excess blasts，type II);AML 患者6例，其中2例為AML－M2，1例為AML－M4，1例為AML－M5，Ⅱ例為AML－M6?；颊呔鶠槌踉\。所有患者診療前有血常規(guī)、骨髓形態(tài)學、免疫學、遺傳學檢查，診斷標準依據(jù)張之南《血液病診斷及療效標準》［5］。
1.2 治療方法
1.2.1 地西他濱序貫半量HAG方法化療 地西他濱15 mg/m2·d－1第1天至第5天，高三尖杉酯堿1 mg/d第3天至第9天，阿糖胞苷10mg/m2每12 h一次，第3天至第9天，粒細胞集落刺激因子300 μg/d第0天至第9天，當白細胞計數(shù)＞20×109/L時停用，如外周血白細胞仍減少，繼續(xù)使用至白細胞恢復，休息3周應用下一療程。
1.2.2 支持對癥治療 監(jiān)測患者體溫，血常規(guī)，肝腎功能，體溫大于39℃行病原學檢測及使用抗生素，每療程復查骨髓細胞學。當血紅蛋白＜60g/L，給予輸注紅細胞懸液，血小板＜20×109/L或有出血表現(xiàn)時輸注血小板。
1.3 療效及不良反應評價標準 療效評價標準見參考文獻［5］，分為完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，未緩解(non－remission，NR)。CR+PR為有效。不良反應按WHO化療藥物不良反應分級標準判斷。
1.4 生存評價 以死亡或MDS進展為急性白血病或白血病復發(fā)為觀察終點，計算治療后無疾病進展生存時間。
2. 結(jié)果
2.1 臨床特征與療效 12例患者中CR 4例，其中1例1療程即 CR，2例2療程 CR，1例3療程CR。PR 5例，總有效率75%(9/12)。死亡3例，總體死亡率25%(3/12)。9例有效患者平均無疾病進展生存時間為10.33月(見表1)。
表1 12例骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病患者臨床資料及療效、不良反應情況
2.2 不良反應
2.2.1 骨髓抑制 8例患者出現(xiàn)IV度骨髓抑制，其中白細胞下降中位時間10.5 d(7～14 d)，粒細胞缺乏(中性粒細胞＜0.5×109/L)中位持續(xù)時間15 d(7～23 d)。血小板下降中位時間8 d(5～11 d)，中位持續(xù)時間16 d(9～23 d)。使用粒細胞集落刺激因子及成分輸血等支持治療可恢復。其他4例均為II－III度骨髓抑制。
2.2.2 感染 6例患者出現(xiàn)感染，均為骨髓抑制患者，均給予病原學檢查，其中2例為血液感染，4例為呼吸道感染。
2.2.3 其他不良反應 未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害，未發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐反應，使用止吐藥可控制。
3 討論
MDS是一組表現(xiàn)具有異質(zhì)性的骨髓惡性克隆性疾病，多數(shù)患者死于骨髓衰竭并發(fā)癥，約有20%的MDS患者最終可轉(zhuǎn)化為急性白血病。高危的MDS好發(fā)于60歲以上的患者，就疾病本身而言應選擇高強度化療和(或)骨髓移植等治療方案［6］。但這些患者多存在諸如高齡，臟器功能不全，體能狀態(tài)不佳等不良因素，一般只能接受小劑量化療或者某些新藥治療。近年來，針對MDS的表觀遺傳學方面的治療，由于其低毒、可逆和不改變基因序列等優(yōu)點引起了廣泛的關(guān)注。抑癌基因啟動子區(qū)異常高甲基化會導致其功能的喪失，與MDS的發(fā)生、發(fā)展和預后密切相關(guān)［7］。
地西他濱是一種脫氧胞苷類似物，它具有雙重的作用機制，低劑量時其有去甲基化作用，使激活的沉默基因表達，并促進細胞分化;高劑量時則有細胞毒作用。研究發(fā)現(xiàn)地西他濱經(jīng)磷酸化后滲入DNA，然后與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合，并不可逆地抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性，達到去甲基化作用［8］。2006年美國FDA批準地西他濱用于治療MDS，推薦劑量15 mg·m2/8 h，靜脈注射 ＞1 h，持續(xù)3 d，6周一療程，但此方案不適于門診患者。Steensma等［9］采用 20 mg·m2/d 靜脈注射 ＞1 h，持續(xù)5 d，4周一療程方案，取得了較FDA地西他濱III期臨床試驗更好的總體改善率。地西他濱聯(lián)合其他藥物治療MDS是目前研究較多的試驗之一，如聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿⒈焖?、苯丁酸鈉等，或?qū)⑵鋺糜诎⒃罩委熓〉腗DS患者，均取得了較好的效果。本實驗采用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案進行聯(lián)合化療，HAG方案屬于預激方案，在臨床用于治療急性白血病及MDS已較廣泛。早在1995年，日本學者Yamada等［10］就提出使用預激方案治療髓系白血病，取得了比較滿意的效果。使用較多的預激方案包括CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷及粒細胞擊落刺激因子)及HAG(高三尖杉酯堿，阿糖胞苷及粒細胞集落刺激因子)。目前國內(nèi)研究多使用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療［11］，而聯(lián)合HAG則報道不多。高三尖杉酯堿是從三尖杉植物中提取的生物堿類抗癌藥物，其作用機制有別于蒽環(huán)類抗生素，對髓系腫瘤療效較明確，且心臟毒性小，價格較低。針對本實驗患者特點，老年、高危患者較多，故選擇了HAG方案聯(lián)合。同時因為聯(lián)合化療，為減低相關(guān)化療副作用，給予半量HAG劑量。
聯(lián)合用藥治療MDS/AML是目前臨床常見的治療方案，如汪蕾等［12］使用小劑量高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷10 d方案治療15例中高危老年MDS患者2療程后，治療有效率達46.7%，且毒副反應較小。我們應用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療MDS及急性髓系白血病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體有效率較高，達75%，其中完全緩解率達33.3%，這與徐瑜等［13］使用地西他濱聯(lián)合小劑量CAG方案治療中高危MDS及AML患者療效相近，但比國內(nèi)單用全量HAG方案或者單用地西他濱在完全緩解率及總體有效率方面均有所提高，如王戰(zhàn)營等［14］使用HAG治療老年急性髓系白血病，總體有效率43.8%;劉紅等［15］使用 HAG治療高危 MDS患者，總完全緩解率為15.1%，總有效率為66.3%;譚振清等［16］使用地西他濱治療骨髓增生異常綜合征，總有效率為44%，CR率為11%。
我們應用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療MDS/AML在完全緩解率及總體有效率方面均取得較好的療效，雖然本實驗病例數(shù)偏少，無法達到統(tǒng)計學意義，但為將來大樣本臨床實驗研究提供依據(jù)。本實驗患者無疾病進展中位時間為10.33月，總體生活質(zhì)量有所提高，且總體不良反應較少，安全性較高。主要不良反應為骨髓抑制，表現(xiàn)為全血細胞下降，尤以粒細胞缺乏導致的感染及嚴重血小板下降導致的出血對患者生命威脅最大，通過積極防護，預防措施以及藥物，成分輸血等對癥治療，大多數(shù)患者可安全度過。感染多見于粒細胞缺乏患者，且感染較重，不易控制，通過病原學監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)多為革蘭氏陰性桿菌，在經(jīng)驗抗感染的同時，結(jié)合藥敏結(jié)果，對于感染控制十分重要。
目前針對地西他濱在MDS及AML領(lǐng)域中研究很多，聯(lián)合化療可降低耐藥率的發(fā)生，提高治療效果，其中低劑量的化療方案可明顯降低化療相關(guān)副反應，提高生存期及生活質(zhì)量。本實驗為今后使用地西他濱聯(lián)合半量HAG治療MDS及AML提供了臨床依據(jù)，并有望發(fā)展應用到年輕的MDS/AML及難治復發(fā)性AML患者中。
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