復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

CT引導(dǎo)下兔肺內(nèi)VX2腫瘤的射頻消融治療

王英 李文濤 許立超 袁正

復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

背景與目的：外科手術(shù)切除、放療和化療是治療肺惡性腫瘤的主要方法，但對失去手術(shù)機會、肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移或放化療失敗的患者，積極探索新的治療方法成為亟待解決的問題。近年來，射頻消融作為肺惡性腫瘤新的治療方法，受到廣泛關(guān)注。本研究旨在觀察CT引導(dǎo)下CelonLab射頻儀治療兔肺內(nèi)VX2腫瘤的影像學表現(xiàn)、病理演變，評價治療效果，進一步探索肺惡性腫瘤的射頻治療參數(shù)。方法：采用同軸套管針經(jīng)皮穿刺的新方法建立兔VX2肺腫瘤模型。實驗組27只予以射頻治療，對照組9只予以假性治療。兩組均于設(shè)定時間點行CT掃描，觀察影像學表現(xiàn)。實驗組18只于治療后不同時間點隨機處死，觀察病理演變；其余9只待其自然死亡，評估療效、計算生存期。對照組9只均待其自然死亡，計算生存期。結(jié)果：射頻后即刻CT掃描見病灶周圍磨玻璃影可伴內(nèi)部空洞或小空泡。與病理HE染色切片對照發(fā)現(xiàn)，術(shù)后隨訪中CT增強掃描無強化不能完全除外腫瘤細胞殘留。術(shù)后24 h大體解剖見病灶由中心向外周形成4條沿能量梯度分布的反應(yīng)帶：中央炭化或蒸發(fā)中心(電極穿刺針道)，灰白色凝固性壞死帶，棕紅色出血帶，粉紅色充血滲出帶。術(shù)后腫瘤病灶周圍出現(xiàn)不同程度炎性反應(yīng)，4周后基本吸收，最終殘留厚壁纖維組織層包繞中央凝固性壞死及少量陳舊性出血。實驗組待其自然死亡的9只中，完全緩解率78%。實驗組與對照組生存時間分別為(38.0±5.9) d與(24.0±3.1) d，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.634，P=0.018)。射頻能量與病灶直徑之間存在直線回歸關(guān)系，回歸系數(shù)的檢驗P=0.000，直線回歸方程為Y^=-2.3372+1.4361X。結(jié)論：采用同軸套管針經(jīng)皮穿刺法建立兔VX2肺腫瘤模型安全、迅速，短期內(nèi)成瘤率高。射頻消融治療肺內(nèi)腫瘤療效確切，安全、微創(chuàng)，并發(fā)癥少。術(shù)后射頻區(qū)域有一個發(fā)展演變的過程，療效評估可以術(shù)后1個月為新基線。射頻能量與病灶直徑之間存在直線回歸關(guān)系。

VX2；肺腫瘤；CT；射頻消融；病理轉(zhuǎn)歸

熱療是惡性腫瘤綜合治療中的重要組成部分。隨著射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)設(shè)備的改進，RFA治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺惡性腫瘤逐步得到認可，為肺惡性腫瘤的治療提供了一種新方法［1］。本研究采用CT引導(dǎo)下射頻消融治療兔肺內(nèi)VX2腫瘤，觀察術(shù)后CT影像學表現(xiàn)及病理轉(zhuǎn)歸、評價術(shù)后療效，進一步探索射頻治療參數(shù)，旨在從實驗動物層面為人類肺惡性腫瘤的射頻消融治療提供支持與參考。

1 材料和方法

1.1 建立兔VX2肺腫瘤模型

3%戊巴比妥鈉溶液(30 mg/kg)經(jīng)耳緣靜脈注射麻醉VX2荷瘤種兔，無菌操作摘取左大腿內(nèi)側(cè)皮下腫瘤，0.9%的NaCl溶液沖洗2次，取瘤體周邊灰白色魚肉樣活性成分，剪切成1 mm3大小的組織塊備用。實驗兔40只術(shù)前禁食12 h，3%戊巴比妥鈉溶液(30 mg/kg)耳緣靜脈麻醉，仰臥位固定于手術(shù)臺上。CT掃描(120 kV，100 mA，層厚3 mm)定位，避開骨性結(jié)構(gòu)、較大的血管、支氣管，計劃最優(yōu)進針路線，體表標記進針點，酒精消毒、鋪巾。將同軸套管針按預(yù)定進針路線刺入右肺實質(zhì)，CT掃描確定套管針位于肺實質(zhì)內(nèi)，拔出套管針針芯，無菌鑷夾取備用組織塊裝入套管針鞘，插入針芯，輕輕推送針芯將組織塊推入肺實質(zhì)內(nèi)，明膠海綿條封堵針道后拔出套管針，無菌紗布壓迫穿刺點約30 s。術(shù)后3 d肌肉注射頭孢唑林鈉0.25 g/只，qd。術(shù)后CT掃描觀察肺內(nèi)腫瘤生長情況，待腫瘤直徑長至10 mm左右即可用于射頻消融治療。40只實驗兔建模時間平均(11±3.7) min，全部實驗兔于麻醉后2～3 h蘇醒，蘇醒后進食、活動正常，無手術(shù)操作相關(guān)死亡。38只7～10 d內(nèi)可見肺內(nèi)軟組織密度影，成瘤平均時間(8.0±1.3) d；腫瘤最大徑8.1～15.5 mm，平均(10.9±1.9) mm；2只肺內(nèi)未成瘤。肺內(nèi)腫瘤為單發(fā)圓形或類圓形結(jié)節(jié)36只；單發(fā)不規(guī)則胸膜下結(jié)節(jié)伴同側(cè)胸水1只，多發(fā)胸膜下結(jié)節(jié)1只(圖1)。

圖 1 VX2 肺腫瘤模型的建立Fig. 1 Build the model of VX2 lung tumors

1.2 分組與射頻治療

為了排除混雜因素的干擾，便于射頻術(shù)后的隨訪評估，本實驗將36只肺內(nèi)腫瘤為單發(fā)圓形或類圓形結(jié)節(jié)的實驗兔納入射頻消融治療的研究，實驗組27只，予以射頻消融治療；對照組9只，予以假性治療(只插入射頻針，不予以消融)。射頻發(fā)射器CelonLab POWER，冷循環(huán)泵CelonLabAquaflowⅢ，射頻針型號T20，射頻電極長度2 cm，最大輸出功率20 w。術(shù)前準備與麻醉方法同前。CT掃描(120 kV，100 mA，層厚3 mm)并三維重建，明確病灶部位、與周圍組織關(guān)系，避開骨性結(jié)構(gòu)、較大的血管、支氣管，計劃最優(yōu)進針路線，體表標記進針點，手術(shù)區(qū)域脫毛，酒精消毒、鋪巾。將射頻針按預(yù)定進針路線刺入病灶內(nèi)，CT掃描確定射頻針位于病灶中央，開啟射頻發(fā)射器及冷循環(huán)泵行射頻消融治療，射頻結(jié)束后邊消融針道邊退針。拔針后CT掃描觀察有無氣胸、出血并發(fā)癥，若氣胸量超過10%，頭皮針連接10 mL注射器抽吸胸腔內(nèi)氣體，再次CT掃描明確壓縮肺已復(fù)張。術(shù)后3 d肌肉注射頭孢唑林鈉0.25 g/只qd。實驗組27只，腫瘤最大徑(10.5±2.7) mm，射頻能量4.27～14.3 kj，平均(8.62±3.21) kj；射頻時間9.5～20 min，平均(15.5±3.5) min。

1.3 射頻術(shù)后隨訪評估

兩組術(shù)后24 h，3 d，1、2、4、6周行CT掃描(平掃+增強)，觀察病灶及其周圍組織的影像學表現(xiàn)；實驗組術(shù)后24 h，3 d，1、2、4、6周分別隨機處死3只，沿病灶周圍1 cm切除，4%甲醛（濃度）固定、石蠟包埋、HE染色，制作病理切片，顯微鏡下分別采用4、10、100、400倍視野觀察病灶及其周圍組織的病理演變過程；其余9只待其自然死亡，制作病理切片(方法同上)，評估療效、計算生存期。對照組均待其自然死亡，計算生存期。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件，統(tǒng)計方法采用t檢驗與直線回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 CT掃描

對照組假性治療前后，腫瘤大小、密度無明顯改變，沿針道可見少量出血，3～7 d內(nèi)吸收；在隨后的CT掃描觀察中發(fā)現(xiàn)腫瘤生長不受影響，繼續(xù)快速增長，晚期出現(xiàn)兩肺播散、胸腔積液及遠處轉(zhuǎn)移。實驗組射頻后即刻CT掃描可見病灶周圍磨玻璃影可伴內(nèi)部空洞或小空泡(圖2A)；3～7 d周圍磨玻璃影有所吸收，整個射頻區(qū)密度趨于均一，高密度區(qū)較術(shù)前病灶本身范圍增大，個別中央可見清晰的射頻針道；第2～3周射頻區(qū)開始回縮，范圍較第1周縮小、密度增加，針道被充填，增強掃描可有強化；第4～6周射頻區(qū)范圍明顯縮小，密度變化不明顯，增強掃描無強化。

圖 2 射頻術(shù)后CT圖像與大體解剖Fig. 2 The CT images and gross anatomy after RFA

2.2 大體解剖及病理

實驗組射頻術(shù)后24 h大體解剖可見中央裂隙樣炭化或蒸發(fā)中心，外層灰白色凝固性壞死區(qū)，周圍包繞棕紅色出血帶，出血帶又被顏色稍淡的充血滲出帶環(huán)繞，最外層為正常肺組織(圖2B)。24 h～3 d，水腫帶及周圍見大量中性粒細胞及少量淋巴細胞浸潤；1周左右水腫帶有所吸收，并見大量淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞；2～3周出血帶、水腫帶逐漸吸收，膠原纖維大量產(chǎn)生；4～6周出血帶、水腫帶基本吸收，中心區(qū)域為殘留的灰白色凝固性壞死可伴少量陳舊性出血，周圍為厚壁纖維組織層，最外層為正常肺組織(圖3)。

2.3 療效評估

定義第6周 CT增強掃描無強化且病理切片射頻灶邊緣無腫瘤細胞殘存為完全緩解，CT增強掃描有強化或射頻灶邊緣有腫瘤細胞殘存為腫瘤進展。實驗組待其自然死亡的9只中，完全緩解7只(78%)，進展2只(22%)。實驗組待其自然死亡的9只，生存時間為(38.0±5.9)d；對照組9只生存時間為(24.0±3.1)d，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.634，P=0.018)。

2.4 射頻能量與病灶大小的關(guān)系

射頻能量與病灶直徑之間存在直線回歸關(guān)系，回歸系數(shù)的檢驗P=0.000，直線回歸方程為= -2.3372 + 1.4361 X。

2.5 并發(fā)癥

術(shù)中5只出現(xiàn)氣胸，頭皮針經(jīng)皮穿刺抽吸后復(fù)查CT，壓縮肺復(fù)張；無血胸發(fā)生，肺實質(zhì)出血未予處理，待其自行吸收。

圖 3 術(shù)后4周消融灶CT圖像與病理HE染色(×400)Fig. 3 The CT images and tissue section with HE staining (×400) four weeks after RFA

3 討 論

兔VX2肺癌模型的制作方法主要有細胞懸液注射法、組織塊懸液注射法和組織塊埋植法［2-5］。前兩種方法將懸液直接注射到兔肺實質(zhì)內(nèi)，術(shù)中拔針時及拔針后伴隨呼吸運動易致懸液沿針道溢出，造成廣泛胸腔內(nèi)種植。組織塊埋植法采取開胸手術(shù)，該法成瘤率高，易形成單一局部腫瘤，但手術(shù)操作繁瑣、對實驗人員手術(shù)操作技能要求高，且容易發(fā)生氣胸，而放置引流管又增加了感染的概率［4］。本研究采用CT引導(dǎo)下同軸套管針經(jīng)皮穿刺法將VX2組織塊接種于兔肺實質(zhì)內(nèi)來構(gòu)建兔VX2肺癌模型。該方法成瘤率高(95%)、安全快捷、并發(fā)癥低，可短時間內(nèi)復(fù)制大批兔VX2肺癌模型進行相關(guān)研究；此外，該方法容易形成肺內(nèi)單發(fā)腫瘤，較好地排除了混雜因素的干擾，便于進行射頻術(shù)后影像學、病理學的觀察及療效評估。

RFA是一種發(fā)展迅速的熱損毀技術(shù)，其原理為利用射頻電極發(fā)出射頻波使周圍組織內(nèi)的極性分子處于一種激發(fā)狀態(tài)、產(chǎn)生高速震蕩，將射頻能轉(zhuǎn)化為熱能，從而將腫瘤區(qū)加熱至有效治療溫度范圍并維持一定時間而殺滅［6-7］。RFA較早主要用于原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性肝腫瘤的治療［8］。2000年，Dupuy等［9］報道了3例RFA治療肺部惡性腫瘤的研究。隨后，Steinke等［10］在兔毗鄰心臟的肺組織的消融中證實了其安全性。目前，RFA治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺癌逐步得到認可，主要用于失去手術(shù)機會或不能耐受手術(shù)、多發(fā)、放化療失敗的肺惡性腫瘤患者［1,11-12］。

本實驗采用CelonLab單電極射頻儀，其特有的冷循環(huán)系統(tǒng)可以快速帶走針尖的熱量，從而避免了射頻周圍組織區(qū)域的炭化，作用持久溫和；其缺點主要為手術(shù)費時、對大的病灶消融不徹底。由于兔肺容積較小，相應(yīng)的肺內(nèi)腫瘤的直徑、體積較小，手術(shù)的操作空間較小，相比RF200、RITA、MEDSPHERE等多爪射頻儀，CelonLab的優(yōu)勢為：①單電極射頻針減少了對周圍肺組織及重要臟器的損傷，射頻能量可以持久緩慢地由電極向周圍擴散；②對于不規(guī)則病灶，即使多次調(diào)整進針方向，出血量也較少，且主要沿穿刺針道分布，不容易干擾病灶周圍情況的觀察；③電極長度與腫瘤大小匹配較好，減少了過度消融或消融不徹底，有助于更好地進行影像學、病理學觀察評估。

本實驗采用的射頻技術(shù)可在局部組織內(nèi)產(chǎn)生90 ℃的高溫［6］，使組織嚴重脫水甚至炭化、局部壓力增高產(chǎn)生微爆裂造成裂隙，CT掃描表現(xiàn)為小的空泡或空洞；腫瘤病灶本身因嚴重脫水而皺縮，射頻能轉(zhuǎn)化的熱能對病灶周圍組織的損傷形成出血帶，出血較多時CT平掃表現(xiàn)為高密度環(huán)，病理可見大量紅細胞聚集；射頻微熱加之腫瘤細胞破壞釋放大量炎性介質(zhì)，形成出血帶外圍的水腫滲出帶，表現(xiàn)為病灶周圍的磨玻璃影。繼而炎性細胞聚集浸潤整個射頻區(qū)域融合成片并伴有纖維母細胞趨化聚集、增生并產(chǎn)生大量膠原纖維，此為組織修復(fù)過程［13］。最后壞死、出血及充血滲出逐漸吸收，殘留中央凝固性壞死及少量陳舊性出血、周圍厚壁纖維組織層。掌握射頻前后影像學的發(fā)展演變對正確的療效評估及區(qū)分術(shù)后殘留、局部復(fù)發(fā)或肉芽組織形成具有重要意義。實驗發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周左右，高密度射頻區(qū)域大于原病灶范圍但小于磨玻璃影范圍。我們認為這是凝固性壞死、出血帶和一部分炎性壞死共同導(dǎo)致的，這與Tominaga等［14］觀點較為相近。射頻區(qū)術(shù)后2～3周CT增強掃描仍可有強化，尤其病灶邊緣的強化，術(shù)后殘留、局部復(fù)發(fā)或肉芽組織形成，三者較難區(qū)分。Deandreis等［15］認為利用PET/CT，彌散、周邊、均勻的FDG攝取多提示炎性反應(yīng)，不均勻、局灶的濃聚多提示消融不徹底及復(fù)發(fā)。有研究認為輕度的延遲強化很可能是因為肉芽組織的血管形成［16］。本實驗中，術(shù)后4周左右，肉芽組織已被纖維組織取代，此時若仍有病灶邊緣的強化，高度提示術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)。術(shù)后整個射頻區(qū)域是不斷發(fā)展演變，療效評估應(yīng)以術(shù)后1個月為新基線。此外，實驗發(fā)現(xiàn)術(shù)后4～6周即使CT增強無強化也并不能完全除外腫瘤細胞的殘留，因為當只有單層或幾層腫瘤細胞殘留而沒有形成新生血管時，增強掃描無強化。

本研究主要有以下不足：①由于目前尚沒有專門用于動物實驗的射頻消融儀，本實驗采用的射頻電極與治療的腫瘤相比較大，加之手術(shù)操作的空間有限，為治療中腫瘤病灶的準確定位帶來一定的困難，實驗中部分病灶消融不徹底、局部復(fù)發(fā)可能與此有關(guān)，這也是很多研究者遇到的共同問題［17］；②由于實驗條件的限制，影像學僅采用CT觀察隨訪。有研究者認為，增強CT在檢測肺腫瘤射頻術(shù)后殘留方面不如肝臟腫瘤敏感，主要反應(yīng)形態(tài)學的變化［18-19］；Okuma等［20］發(fā)現(xiàn)術(shù)后3d，射頻病灶在彌散加權(quán)成像(DWI)上即表現(xiàn)為信號強度減退和表觀彌散系數(shù)(ADC)值的明顯增加。因此，結(jié)合MRI、小動物PET/CT進行觀察隨訪可能會取得更好的結(jié)果［16,20-21］。

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CT-guided radiofrequency ablation of VX2 lung tumors in rabbits

WANG Ying, LI Wen-tao, XU Lichao, YUAN Zheng (Department of Radiology, Fudan University Shanghai Cancer Center, and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032,China)

LI Wen-tao E-mail: liwentao98@126.com

Background and purpose: Surgical resection, radiotherapy and chemotherapy are main remedies for malignant lung tumors. However, to explore new therapies for patients ineligible for surgery, multiple metastases in lung and progressive with radiotherapy or chemotherapy is an urgent problem. Recently, radiofrequency ablation has attracted a wide spread attention as a new treatment for malignant lung tumors. In this study, we investigated CT-guided radiofrequency ablation of VX2 lung tumor in rabbits, with the aim to observe CT images and pathologic regression, to evaluate efficacy and to explore treatment parameters of RFA. Methods: Build the model of VX2 lung tumors in rabbits with a new method of CT-guided percutaneous puncture by coaxial trocar. The experimental group included 27 rabbits with RFA treatment, while the control group had 9 rabbits with false treatment. Two groups were performed CT scans at different time points to observe CT images. For the experimental group, 18 were killed at different time points to observe pathologic regression; while the rest was kept natural death, evaluating efficacy and calculated survival time. The control group had natural death and the survival time was calculated. Results: CT images taken immediately after RFA showed the lung tumor surrounded by ground-glass opacity (GGO), sometimes, with a cavity or smallvacuoles in the lesion. It couldn’t exclude the residual of tumor cells even without enhancement of CT scan according to pathological finding in the follow-up. Twenty-four hours after operation, in gross anatomy, the area of RFA showed four zones from inside to outside along power gradient: the carbonization or evaporation center, gray coagulation necrosis zone, red-brown hemorrhage zone and pink hyperemic exudate zone. There was some degree of inflammation pathologically around the lesion after operation, which was absorbed within four weeks mainly; eventually, left thickwalled fibrous tissue encysting coagulation necrosis and slightly remote hemorrhage. The rate of complete response of the experimental group was 78%. The survival time of the experimental group and the control group had significant difference (t=2.634, P=0.018), which was 38.0±5.9 d and 24.0±3.1 d, respectively. The linear regression equation between RF energy and the lesion size was Y^=-2.3372+1.4361X, with test of regression coefficient (P=0.000). Conclusion: The method of CT-guided percutaneous puncture by coaxial trocar to build the model of VX2 lung tumors in rabbits was safe and rapid, with high tumor formation rate. Our study showed not only safety, micro-invasion and low rate of complications but also definite efficacy of RFA for lung tumors. To evaluate efficacy, 1 month after operation could be the new baseline due to the development and succession of the RFA area. There was relationship of linear regression between RF energy and the lesion size.

VX2; Lung tumor; Computer tomography (CT); Radiofrequency ablation (RFA); Pathologic regression

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.05.005

R734.2

：A

：1007-3639(2013)05-0347-06

2012-12-18

2013-03-15）

上海市科委基金項目(No：11nm0504000)。

李文濤 E-mail:liwentao98@126.com