孔冬青 陳東進 張滿剛 李偉 李梅玲

我國是全球22個結核病高負擔國家之一，且我國耐藥結核病被WHO列為“特別引起警示的國家和地區(qū)之一”。2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查顯示結核分枝桿菌(Mtb)對檢測的11種抗結核藥物的任一耐藥率為42.1%，我國肺結核患者的耐藥情況較嚴重[1]。肺結核的高耐藥率及其傳播已成為結核病防治工作中最為棘手難題，尤其是近年來出現(xiàn)了廣泛耐藥結核病(XDR-TB)，其高病死率、低治愈率的特點引起人們更多憂慮。煤工塵肺患者易罹患肺結核，塵肺肺結核亦屬較難治結核病，其難治性既往有多方面研究，但其耐藥性，尤其是XDR-TB方面缺乏報道或研究。我院塵肺與結核科是北京西部地區(qū)乃至北京市塵肺肺結核患者住院治療較集中的?？?，為了解煤工塵肺合并肺結核住院患者耐藥狀況，現(xiàn)將2009年1月至2012年12月期間在我院塵肺肺結核科住院治療的611例塵肺肺結核患者資料進行分析，結果報告如下。

資料和方法

一、研究對象

2009年1月至2012年12月期間在我院塵肺肺結核科住院治療的611例煤工塵肺合并肺結核患者，經篩查，檢出痰菌陽性223例，其中耐藥肺結核95例，并按研究要求收集臨床資料。

二、 研究方法

1.試驗材料：對223例患者痰標本分離培養(yǎng)后進行菌種鑒定及藥敏試驗。

2.試驗方法：按文獻[2]規(guī)定采用羅氏培養(yǎng)基進行Mtb，用于菌種鑒別試驗。應用MIGT 960快速自動培養(yǎng)法對異煙肼(INH,H)、利福平(RFP,R)、鏈霉素(Sm，S)、乙胺丁醇(EMB,E)、吡嗪酰胺(PZA,Z)等5種一線抗結核藥物，以及利福噴丁(Rft)、利福霉素(DS)、對氨基水楊酸(PAS)、阿米卡星(Am)、卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、丙硫異煙胺(Pto)、對氨基水楊酸異煙肼(Pa)等11種二線抗結核藥物進行耐藥性測定[3]。

3.質量控制：要求接種10-4mg/ml對照培養(yǎng)基菌落數(shù)在200個以上，若菌落數(shù)低于20個時，要求重做；取培養(yǎng)陽性的Mtb，調整至規(guī)定濃度，接種到不同藥敏培養(yǎng)管及對照管中，36 ℃恒溫培養(yǎng)4周，如對照管中Mtb生長良好，則報告比例法藥物敏感度結果和菌種初步鑒定試驗結果，如果在對照管中沒有生長，則重新進行試驗。

4.診斷標準：耐藥結核病、單耐藥、多耐藥、耐多藥(MDR)、廣泛耐藥(XDR)定義見參考文獻[4]；初治、原發(fā)耐藥：指抗結核治療時間不到1個月而出現(xiàn)的Mtb耐藥現(xiàn)象；復治、獲得性耐藥：是指抗結核治療超過1個月而產生的Mtb耐藥現(xiàn)象。 煤工塵肺肺結核診斷是經過北京京煤集團職業(yè)病診斷專家組集體診斷確定。

5.統(tǒng)計學分析：采用描述性統(tǒng)計的方法，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般情況

2009年1月至2012年12月共收治煤工塵肺合并肺結核患者611例，其中痰菌陰性388例(初始323例，復治65例)，菌陽223例(初始118例，復治105例)；經實驗室檢查，確認223例菌陽患者耐抗結核藥物者有95例，總耐藥率42.60%(95/223)。這95例患者皆為男性，年齡45～89歲，平均(60.35±13.54)歲；初治25例，復治70例，二者有統(tǒng)計學意義(χ2=49.6，P<0.01)。各期煤工塵肺肺結核患者中，復治患者耐藥率要明顯高于初始患者耐藥率(表1)。

二、不同期煤工塵肺合并肺結核耐藥情況

煤工塵肺合并肺結核以多耐藥、MDR多見，多耐藥占50.53%(48/95)，MDR占34.74%(33/95)；XDR 7例(7.37%)，患者以Ⅱ、Ⅲ期煤工塵肺為主(表2)。

三、塵肺肺結核患者耐藥情況

1.單個抗結核藥物在不同別煤工塵肺肺結核患者中耐藥情況：一線抗結核藥耐藥順位是H>S>R>E>PZA，11種二線抗結核藥物耐藥前4位是Km>PAS>Ofx>Pto(表3)。

表1 初、復治在不同期塵肺肺結核患者中耐藥情況

注Ⅰ+T為一期煤工塵肺肺結核，Ⅱ+T為二期煤工塵肺肺結核，Ⅲ+T為三期煤工塵肺肺結核

表2 不同期煤工塵肺合并結核耐藥情況

注Ⅰ+T為一期煤工塵肺肺結核，Ⅱ+T為二期煤工塵肺肺結核，Ⅲ+T為三期煤工塵肺肺結核

表3 單個抗結核藥物在不同期煤工塵肺合并結核患者中的耐藥情況

注Ⅰ+T為一期煤工塵肺肺結核，Ⅱ+T為二期煤工塵肺肺結核，Ⅲ+T為三期煤工塵肺肺結核

2.單個抗結核藥物在初復治煤工塵肺肺結核患者中耐藥情況：初治患者對一線抗結核藥物耐藥順位是S>H>R>E，對二線抗結核藥物耐藥主要是K、Ofx；復治患者對一線抗結核藥物耐藥順位是H>S>R>E>Z，對二線抗結核藥物耐藥前5位是Km>PAS>Ofx>Pto>Lfx，且耐藥品種較初治者明顯增多(表4)。

討 論

Mtb在不同人和人群中感染的程度是不同的，感染后不同人和人群發(fā)病的概率和嚴重程度也不一樣[5]，這是結核病防治領域探究的課題之一；尤其是在不同人群中(如HIV感染者和艾滋病患者、糖尿病患者、矽肺和塵肺患者、吸毒和服刑人群等)結核病發(fā)病和治療的研究從沒有間斷。本研究中煤工塵肺患者就是一類特殊人群；筆者對該類人群中結核病耐藥情況進行研究，顯示患者抗結核藥物總耐藥率為42.60%，單耐藥為7.37%,多耐藥為50.53%、耐多藥為34.74%、廣泛耐藥為7.37%，初治患者耐藥率為26.32%、復治患者耐藥率為73.68%；與2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查[1]比較，總耐藥率相持平，但復治患者耐藥率遠高于全國(38.5%)抽樣調查；其耐多藥及廣泛耐藥亦高于北京市水平(28.2%、3.1%)[6]，反映出煤工塵肺肺結核患者耐藥的控制重點在復治患者，尤其是要加大對MDR-TB、XDR-TB防治力度。

表4 單個抗結核藥物在初復治塵肺肺結核患者中耐藥情況

自發(fā)現(xiàn)抗結核藥物以來，抗結核藥物的使用一直是防治結核病的主要手段，合理并及時調整藥物的使用，對結核病的治愈率起到至關重要作用。本研究顯示，煤工塵肺肺結核患者對一線抗結核藥物耐藥主要是INH、S及RFP，對二線抗結核藥物耐藥主要是Km、Ofx、PAS、Pto。因此，在制訂治療方案時要充分考慮其中的主要耐藥藥品，采取合理的聯(lián)合用藥、合適的藥物劑量，延緩或避免主要抗結核藥物耐藥的產生；在煤工塵肺肺結核患者治療中，減少或避免使用象S、Km這種耐藥率高而易出現(xiàn)不良反應的抗結核藥物，根據(jù)藥敏試驗結果及時調整藥物，及早修訂抗結核治療方案。

本研究顯示，煤工塵肺并發(fā)肺結核住院患者耐藥狀況不容樂觀，耐多藥及廣泛耐藥率較高，Ⅱ期以上的煤工塵肺尤其明顯；抗結核化療用藥面臨嚴峻挑戰(zhàn)，復治的煤工塵肺肺結核患者抗結核治療難度加大。因此，要加強煤工塵肺患者衛(wèi)生管理，及早發(fā)現(xiàn)結核病患者，一旦發(fā)現(xiàn)煤工塵肺患者患有或疑似患有肺結核，就要及早轉至結核?？苹蚪Y核病防治機構，避免在基層醫(yī)療機構延誤診治；規(guī)范治療，提高初治患者治愈率，最大限度減少復治的煤工塵肺肺結核患者出現(xiàn)；同時，加大力度研究適合煤工塵肺肺結核這一人群新的抗結核治療方案，以及耐藥產生的影響因素，最大限度地控制結核病尤其是耐藥結核病在社會上的傳播。

參 考 文 獻

[1] 全國第五次結核病流行學抽樣調查技術指導組,全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室.2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告.中國防癆雜志,2012,34(8):495-505.

[2] 中國防癆協(xié)會.結核病診斷細菌學檢驗規(guī)程.中國防癆雜志,1996,18(1):28-31.

[3] 中國防癆協(xié)會基礎專業(yè)委員會.結核病診斷實驗室檢驗規(guī)程.北京：中國教育文化出版社，2006：49-64

[4] 中國防癆協(xié)會.耐藥結核病化學治療指南(2009).中華結核和呼吸雜志，2010,33(7):485-497

[5] 馬玙,朱莉貞,潘毓萱.結核病.北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:33-34.

[6] 羅萍,張?zhí)旌?高志東,等.2009—2010年北京市登記復治肺結核患者的耐藥狀況研究.中國防癆雜志,2012,34(11):704-707.