房宏霞 武珊珊 呂曉珍 夏愔愔 詹思延

在結(jié)核病疫情依然嚴(yán)重的今天，發(fā)現(xiàn)并治療傳染性肺結(jié)核患者是控制結(jié)核病疫情的最好辦法。但在抗結(jié)核治療過(guò)程中，有可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)[1]，其中最嚴(yán)重、且發(fā)生頻率最高的不良反應(yīng)是肝損傷[2]；患者出現(xiàn)肝損傷后如不能及早發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)使用抗結(jié)核藥物，會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)不可逆性損傷，甚至威脅患者生命。規(guī)律性肝功能監(jiān)測(cè)可以及早發(fā)現(xiàn)肝損傷[3]，專(zhuān)家建議應(yīng)在開(kāi)始治療后1～2周查肝功能，此后治療中應(yīng)每月檢查肝功能[4]。這對(duì)及早發(fā)現(xiàn)肝損傷，尤其是無(wú)癥狀的肝損傷患者(占肝損傷患者的33%以上[5])具有重要意義。但我國(guó)目前還有相當(dāng)比例患者做不到定期檢查肝功能。

部分患者在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀，充分認(rèn)識(shí)不良反應(yīng)癥狀與肝損傷的關(guān)系，可以提高患者及督導(dǎo)其服藥人員(簡(jiǎn)稱(chēng)“督導(dǎo)員”)對(duì)肝損傷的警覺(jué)，督促出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀的患者及時(shí)就診，這對(duì)不能規(guī)律監(jiān)測(cè)肝功能的患者來(lái)說(shuō)更加重要。

為了解肺結(jié)核患者服用一線抗結(jié)核藥物后肝損傷相關(guān)癥狀出現(xiàn)情況及其與肝損傷的關(guān)系，現(xiàn)對(duì)全球基金第一輪結(jié)核病控制項(xiàng)目實(shí)施性研究——中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)研究(anti-tuberculosis drugs induced adverse reactions in China national tuberculosis prevention and control scheme study，ADACS)資料中患者自填的隨訪日歷資料和結(jié)局調(diào)查相關(guān)信息進(jìn)行深入分析。

資料和方法

一、資料來(lái)源和研究對(duì)象

本研究資料來(lái)源于2007年5月至2009年2月實(shí)施的“全球基金第一輪結(jié)核病控制項(xiàng)目實(shí)施性研究——中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)研究(ADACS)”。

研究項(xiàng)目經(jīng)中國(guó)結(jié)核病實(shí)施性研究倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。在研究過(guò)程中遵守倫理學(xué)道德法則，在開(kāi)始調(diào)查和檢查前告知患者將要進(jìn)行的內(nèi)容，征得患者知情同意并簽署知情同意書(shū)，將自愿參與調(diào)查者納入研究對(duì)象，對(duì)于拒絕配合者將不作為研究對(duì)象。

研究采用多階段分層整群抽樣的方法，在廣西壯族自治區(qū)、吉林省、浙江省、重慶市共抽取52個(gè)調(diào)查點(diǎn)，以現(xiàn)場(chǎng)研究期間(2007年10月至2008年6月)在當(dāng)?shù)亟邮軜?biāo)準(zhǔn)短程化療方案的所有新發(fā)涂陽(yáng)肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，建立研究隊(duì)列?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)后，對(duì)其進(jìn)行基線調(diào)查，同時(shí)免費(fèi)檢測(cè)服藥前肝功能情況。爾后開(kāi)始6～9個(gè)月的隨訪觀察，在服藥后1個(gè)月左右再次檢測(cè)肝功能，并通過(guò)主動(dòng)監(jiān)測(cè)、患者隨訪記錄、調(diào)查點(diǎn)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告等方式監(jiān)測(cè)其肝損傷發(fā)生情況。為每例患者建立隨訪日歷，記錄其服藥和不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)情況。隨訪日歷由課題組邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)結(jié)核病領(lǐng)域著名專(zhuān)家組成的專(zhuān)家組討論后確定，內(nèi)容包括結(jié)核病防治知識(shí)、隨訪日歷使用方法、日歷中不良反應(yīng)癥狀編碼、每天服藥情況及不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)情況。研究方案詳見(jiàn)文獻(xiàn)[6]。

本次研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)完成治療；(2)接受6～9個(gè)月的隨訪；(3)在隨訪日歷中報(bào)告了治療過(guò)程中是否出現(xiàn)過(guò)不良反應(yīng)癥狀或接受過(guò)其他不良反應(yīng)調(diào)查；(4)簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者癥狀開(kāi)始于治療前且開(kāi)始治療后無(wú)新癥狀出現(xiàn)。

在ADACS研究隨訪的4488例患者中，有4304例患者完成治療，其中4080例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但有15例患者根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)被排除，本研究實(shí)際納入分析肺結(jié)核患者4065例，回收合格隨訪日歷4065份。

二、抗結(jié)核藥物性肝損傷(ATLI)的判斷標(biāo)準(zhǔn)[3,7]

1.ATLI檢測(cè)方法：間隔2周以上、連續(xù)2次檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TB)>正常值上限(ULN)，或單次檢測(cè)ALT、AST、TB>2ULN；同時(shí)與抗結(jié)核藥品的因果關(guān)系評(píng)價(jià)為肯定、很可能或可能者診斷為ATLI。

2.ATLI嚴(yán)重程度分級(jí)：(1)肝功能異常：1ULN<3項(xiàng)指標(biāo)(ALT、AST、TB)≤2ULN；(2)輕度肝損傷：2ULN<2項(xiàng)指標(biāo)(ALT、AST)≤3ULN，或(和)2ULN5ULN，或(和)TB>5ULN。

三、數(shù)據(jù)收集、整理及質(zhì)量控制方法

在ADACS研究中經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的當(dāng)?shù)谻DC調(diào)查人員采取面對(duì)面調(diào)查的方式了解患者的基本信息，并記錄整個(gè)治療過(guò)程和治療效果、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果；治療期間患者每天在隨訪日歷中記錄服藥情況及服藥后自身感覺(jué)，患者督導(dǎo)醫(yī)生定期了解患者不良反應(yīng)發(fā)生情況并檢查隨訪日歷填寫(xiě)情況，隨訪日歷中記錄90%以上服藥日患者服藥信息和不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)情況者為合格。為保證調(diào)查資料的真實(shí)和準(zhǔn)確，本研究建立中央、省、縣三級(jí)質(zhì)控系統(tǒng)，縣級(jí)和省級(jí)對(duì)全部資料復(fù)核，中央級(jí)抽取10%的資料核查并在資料全部收集后，再次對(duì)資料進(jìn)行審核，保證有效資料達(dá)到95%以上。

使用EpiData軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用雙人平行錄入法由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的資料錄入人員將全部資料錄入數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行一致性復(fù)核和修正，研究人員抽取5%的資料進(jìn)行復(fù)審，保證錄入完整率和正確率均在95%以上，否則將對(duì)所有資料重新復(fù)核錄入。對(duì)錄入資料各項(xiàng)目有疑問(wèn)者，與原始資料核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

在對(duì)ADACS資料進(jìn)一步核查的基礎(chǔ)上，再次進(jìn)行數(shù)據(jù)清理和邏輯查錯(cuò)，核查校正異常值、極端值，對(duì)其他不良反應(yīng)調(diào)查問(wèn)卷中報(bào)告癥狀而在隨訪日歷中未記錄者，按出現(xiàn)相應(yīng)癥狀補(bǔ)充進(jìn)隨訪日歷；對(duì)所有“其他癥狀”逐一篩查，能歸入各類(lèi)癥狀中者按歸入后結(jié)果分析；對(duì)缺失數(shù)據(jù)(由于其他不良反應(yīng)調(diào)查問(wèn)卷中不收集癥狀出現(xiàn)時(shí)間，后補(bǔ)充進(jìn)隨訪日歷癥狀的癥狀出現(xiàn)時(shí)間為缺失數(shù)據(jù))按已經(jīng)獲得的各類(lèi)癥狀出現(xiàn)時(shí)間的中位數(shù)進(jìn)行填補(bǔ)。上述清理過(guò)程獨(dú)立進(jìn)行2次，并對(duì)2次結(jié)果進(jìn)行一致性復(fù)核，對(duì)不一致數(shù)據(jù)根據(jù)清理原則進(jìn)行更正。

四、研究指標(biāo)及其分析方法

參考英國(guó)Walker等[8]的建議及唐神結(jié)等[9]的論著內(nèi)容，本研究分析的肝損傷相關(guān)癥狀包括發(fā)熱、惡心和(或)嘔吐、乏力和(或)疲倦、皮疹和(或)瘙癢、腹部不適(包括腹瀉、腹痛、腹脹、腹部不適)、食欲不振和(或)厭油膩和其他肝損傷相關(guān)癥狀(包括肝腫大、肝區(qū)壓痛、皮膚或鞏膜黃染及尿色加深)。其中前5種癥狀為隨訪日歷中的癥狀分類(lèi)，食欲不振和其他肝損傷相關(guān)癥狀自隨訪日歷中的其他癥狀分離。由于肝掌、蜘蛛痣在本研究對(duì)象中沒(méi)有出現(xiàn)，因此未將這些癥狀納入分析。

結(jié) 果

一、研究對(duì)象總體特征及肝損傷相關(guān)癥狀出現(xiàn)情況

在4065例患者中，男2911例，占71.6%；女1154例，占28.4%。年齡10～87歲，平均年齡(42.7±16.5)歲。規(guī)律服藥3646例(占89.7%)，間斷服藥419例(占10.3%)。在治療過(guò)程中始終雙日服藥者3589例(占88.3%)，每日服藥者73例(占1.8%)，有403例(占9.9%)患者治療過(guò)程中服藥頻度有改變。698例(占17.2%)患者有結(jié)核病治療史，137例(占3.4%)患者有肝炎病史,乙肝病毒檢測(cè) HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb陽(yáng)性者分別為219、22、5、13和35例。在4065例患者中，有1377例(占33.9%)出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀，各類(lèi)患者出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀情況詳見(jiàn)表1。

在1377例有肝損傷相關(guān)癥狀者中惡心發(fā)生率最高(70.8%，975/1377),其他依次為乏力(36.7%，505/1377)、皮疹(31.5%，434/1377)、腹部不適(28.1%，387/1377)、發(fā)熱(13.8%，190/1377)、食欲不振(3.8%，53/1377)和其他肝損傷相關(guān)癥狀(2.0%，27/1377)。

在1377例出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀的患者中，91.1%(1255/1377)出現(xiàn)1～3種癥狀，其中48.4%的患者(666/1377)只出現(xiàn)單一癥狀，其中惡心出現(xiàn)比例最高，其次是皮疹，腹部不適和乏力并列第三位；27.7%的患者(382/1377)出現(xiàn)2種癥狀，15.0%(207/1377)的患者出現(xiàn)3種癥狀，6.7%(92/1377)的患者同時(shí)出現(xiàn)4種癥狀，2.0%(28/1377)的患者同時(shí)出現(xiàn)5種癥狀，0.1%(2/1377)的患者同時(shí)出現(xiàn)6種癥狀(表2)。

表1 不同調(diào)查項(xiàng)目中肝損傷相關(guān)癥狀出現(xiàn)情況

注a：為確切概率法計(jì)算結(jié)果，計(jì)算結(jié)果只有P值，沒(méi)有檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量χ2值；b：只列出治療前乙肝病毒檢測(cè)陽(yáng)性病例

表2 抗結(jié)核治療后不同肝損傷相關(guān)癥狀種類(lèi)在1377例肺結(jié)核患者中的分布

注癥狀組合數(shù)：表示不同肝損傷相關(guān)癥狀種類(lèi)中出現(xiàn)各類(lèi)癥狀的數(shù)量；“-”表示由于總例數(shù)太少，統(tǒng)計(jì)構(gòu)成比沒(méi)有意義

因?yàn)槭秤徽窈推渌螕p傷相關(guān)癥狀來(lái)自于隨訪日歷中的其他癥狀，隨訪日歷中記錄的其他癥狀出現(xiàn)時(shí)間不能確定是這2種癥狀的，還是2種癥狀以外其他肝損傷相關(guān)癥狀的出現(xiàn)時(shí)間，因此在進(jìn)行癥狀出現(xiàn)時(shí)間分析時(shí)，這2種癥狀未納入分析。

從各種癥狀出現(xiàn)時(shí)間來(lái)看，在1377例有肝損傷相關(guān)癥狀的患者中，92.2%(1269/1377)的患者在治療開(kāi)始后60 d內(nèi)出現(xiàn)癥狀, 治療到癥狀出現(xiàn)時(shí)間間隔中位數(shù)(P25，P75)為6(1，18)d; 有10.6%(146/1377)的患者在治療當(dāng)天就出現(xiàn)癥狀，累計(jì)40.9%(563/1377)的患者肝損傷相關(guān)癥狀出現(xiàn)在治療最初3 d內(nèi)，累計(jì)72.5%(998/1377)出現(xiàn)在治療最初2周內(nèi)，累計(jì)92.2%(1269/1377)出現(xiàn)在強(qiáng)化期內(nèi)。從不同癥狀來(lái)看，惡心出現(xiàn)較早，出現(xiàn)時(shí)間中位數(shù)為8(2，33)d，其次為腹部不適10(3，30)d；80.0%～88.8%的癥狀出現(xiàn)在強(qiáng)化期內(nèi)(表3)。

二、有肝損傷相關(guān)癥狀患者的肝損傷發(fā)生情況

在4065例研究對(duì)象中有273例患者發(fā)生肝損傷，其中中～重度肝損傷120例(占44.0%)。在1377例有肝損傷相關(guān)癥狀者中有177例出現(xiàn)肝損傷，肝損傷發(fā)生率為12.9%(177/1377)；其中83例為中～重度肝損傷，中～重度肝損傷發(fā)生率為6.0%(83/1377)。在2688例無(wú)肝損傷相關(guān)癥狀者中肝損傷發(fā)生率為3.6%(96/2688)，中～重度肝損傷發(fā)生率為1.4%(37/2688)。有癥狀者發(fā)生肝損傷的危險(xiǎn)度是無(wú)癥狀者的3.6倍(95%CI:2.9～4.5倍)，發(fā)生中～重度肝損傷的危險(xiǎn)度是無(wú)癥狀者的4.4倍(95%CI:3.1～6.2倍)。

從不同癥狀來(lái)看，患者中出現(xiàn)腹部不適、惡心、乏力、皮疹、食欲不振和其他肝損傷相關(guān)癥狀發(fā)生肝損傷和中～重度肝損傷的危險(xiǎn)都高于無(wú)該癥狀者，其中食欲不振者肝損傷發(fā)生率最高，達(dá)77.4%(RR值=13.4；95%CI:10.5～17.1)，其次是其他肝損傷相關(guān)癥狀 (55.6%，RR值=8.7；95%CI:5.7～13.2)，二者均以中～重度肝損傷多見(jiàn)，發(fā)生中～重度肝損傷的危險(xiǎn)度是無(wú)該癥狀者的27.5倍(95%CI: 21.2～35.7倍)和18.2倍(95%CI:12.1～27.3倍)。雖然出現(xiàn)發(fā)熱癥狀者發(fā)生肝損傷的危險(xiǎn)度與無(wú)該癥狀者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.14，P=0.713)，但發(fā)熱患者一旦出現(xiàn)肝損傷，85.7%為中～重度，發(fā)生中～重度肝損傷的危險(xiǎn)度是無(wú)發(fā)熱者的2.3倍(95%CI：1.3～4.0倍) (表4)。

表3 肺結(jié)核患者治療后肝損傷相關(guān)癥狀出現(xiàn)時(shí)間分析

表4 肺結(jié)核患者治療后出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀者的肝損傷發(fā)生情況

注a：RR值=有該癥狀者肝損傷發(fā)生率/沒(méi)有該癥狀者肝損傷發(fā)生率；b:RR值=有該癥狀者中～重度肝損傷發(fā)生率/沒(méi)有該癥狀者中～重度肝損傷發(fā)生率

討 論

盡管患者自我報(bào)告的不良反應(yīng)癥狀，也就是主訴信息可能不夠準(zhǔn)確[10]，甚至有很大主觀性，不同患者對(duì)癥狀和自身健康狀況敏感程度不同，其報(bào)告的癥狀出現(xiàn)情況也會(huì)有較大差別；同時(shí)，患者雖知道出現(xiàn)了哪些不良反應(yīng)癥狀，由于缺乏識(shí)別癥狀產(chǎn)生原因的能力，無(wú)法排除其他誘因的干擾。但患者主訴是臨床診療過(guò)程中非常重要的部分之一，醫(yī)務(wù)人員在對(duì)患者進(jìn)行診斷和療效觀察時(shí)都需要傾聽(tīng)和參考患者主訴。

目前國(guó)內(nèi)報(bào)道中關(guān)于抗結(jié)核藥物性肝損傷內(nèi)容多介紹肝損傷患者有哪些臨床癥狀，以及如何處理[9,11]，多以報(bào)告肺結(jié)核患者治療后不良反應(yīng)癥狀、肝損傷的臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及診療為主[12-26]，這些內(nèi)容對(duì)臨床醫(yī)生具有非常重要的指導(dǎo)意義，但對(duì)督導(dǎo)員和患者指導(dǎo)作用有限。本研究從不良反應(yīng)癥狀入手，分析患者抗結(jié)核藥物治療后肝損傷相關(guān)癥狀出現(xiàn)情況，以及出現(xiàn)癥狀患者發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，研究?jī)?nèi)容對(duì)督導(dǎo)員和患者來(lái)說(shuō)更具指導(dǎo)意義。

本研究報(bào)告了肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀的癥狀譜。雖然不同研究得到每種癥狀出現(xiàn)率不同，但本研究結(jié)果表明肝損傷相關(guān)癥狀中以惡心、嘔吐等胃腸道癥狀出現(xiàn)率最高(24.0%)，這與同樣采用一線抗結(jié)核藥物進(jìn)行不住院抗結(jié)核藥物治療的內(nèi)蒙古自治區(qū)監(jiān)測(cè)結(jié)果接近(185例/858例，占21.56%)[27]，而與采用住院治療方案患者不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)情況(胃腸反應(yīng)117例/1222例，占9.6%)明顯不同[24]，這說(shuō)明患者治療后癥狀出現(xiàn)情況與其所采取的治療方案關(guān)系密切。

本研究中肝損傷各相關(guān)癥狀80%以上出現(xiàn)在強(qiáng)化期內(nèi)，與結(jié)核病專(zhuān)著[9]和文獻(xiàn)報(bào)道[28]結(jié)果接近。從肝損傷的發(fā)生機(jī)制來(lái)看，抗結(jié)核藥物引起的肝損傷主要為肝細(xì)胞中毒性損傷和過(guò)敏性損傷[29]，臨床上一般認(rèn)為發(fā)生在2個(gè)月以內(nèi)的不良反應(yīng)屬超敏反應(yīng)可能性大(瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱等都有可能是超敏反應(yīng))，發(fā)生在2個(gè)月以上者考慮毒性反應(yīng)可能性大[11]， 本研究中患者的肝損傷相關(guān)癥狀以超敏反應(yīng)為主。

從肝損傷相關(guān)癥狀與肝損傷的關(guān)系來(lái)看，出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀者發(fā)生肝損傷和中～重度肝損傷的危險(xiǎn)均高于無(wú)癥狀者，在除發(fā)熱外的各研究癥狀中也同樣得到類(lèi)似的結(jié)論，說(shuō)明肺結(jié)核患者治療后一旦出現(xiàn)腹部不適、惡心、乏力、皮疹、食欲不振和其他肝損傷相關(guān)癥狀，提示其發(fā)生肝損傷的危險(xiǎn)性增加。其中食欲不振和其他肝損傷相關(guān)癥狀者發(fā)生肝損傷和中～重度肝損傷的危險(xiǎn)度分別是無(wú)該癥狀者的10余倍，應(yīng)引起患者和督導(dǎo)員的高度重視。有條件的地區(qū)和患者，建議按醫(yī)生要求定期復(fù)查肝功能；對(duì)于做不到定期復(fù)查肝功能者，當(dāng)出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀，尤其是食欲不振和(或)厭油膩、其他肝損傷相關(guān)癥狀(包括肝腫大、肝壓痛、皮膚或鞏膜黃染及尿色加深)時(shí)，要及時(shí)復(fù)查肝功能，以盡早發(fā)現(xiàn)肝損傷并采取相應(yīng)干預(yù)措施，避免嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。

一直以來(lái)，很少有人將發(fā)熱作為抗結(jié)核藥物性肝損傷的指示癥狀，本研究發(fā)現(xiàn)有發(fā)熱癥狀者發(fā)生中～重度肝損傷的RR值達(dá)到2.279(95%CI：1.287～4.035)，該值與出現(xiàn)腹部不適、惡心癥狀者發(fā)生中～重度肝損傷的RR值接近，高于乏力、皮疹癥狀者。盡管本研究只對(duì)發(fā)熱癥狀進(jìn)行描述性分析，不能據(jù)此確定發(fā)熱為肝損傷的指示癥狀，但這一結(jié)果提示研究人員有必要對(duì)發(fā)熱與中～重度肝損傷的關(guān)系進(jìn)行深入研究，同時(shí)也提醒提醫(yī)務(wù)人員對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱癥狀的肺結(jié)核患者應(yīng)給予一定關(guān)注。

本研究為對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的深入分析，隨訪日歷中共收集9類(lèi)癥狀和其他癥狀，本研究在確定肝損傷相關(guān)癥狀時(shí)，參考了Walker及唐神結(jié)等[8-9]的研究結(jié)果，納入其中的5類(lèi)癥狀和部分其他癥狀(食欲不振和其他肝損傷相關(guān)癥狀來(lái)自于隨訪日歷的其他癥狀)，力求選取的癥狀能反應(yīng)肝損傷發(fā)生情況。也因?yàn)槭菍?duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析，隨訪日歷中按類(lèi)統(tǒng)計(jì)各種癥狀出現(xiàn)情況，患者也未標(biāo)記其出現(xiàn)的癥狀是否還有其他誘因，因此本研究無(wú)法對(duì)同一類(lèi)別內(nèi)，如腹部不適類(lèi)中的腹瀉、腹痛、腹脹或腹部不適癥狀分別分析，也無(wú)法排除其他因素的干擾，這是本研究的一個(gè)局限。

通過(guò)患者記錄隨訪日歷方法得到的癥狀出現(xiàn)情況和癥狀出現(xiàn)時(shí)間要比患者復(fù)診時(shí)通過(guò)醫(yī)生詢問(wèn)方式獲得的數(shù)據(jù)更容易避免回憶偏倚，信息也更準(zhǔn)確一些。但隨訪日歷畢竟為患者自己記錄，雖主治醫(yī)生和督導(dǎo)員定期檢查，仍難免會(huì)出現(xiàn)漏記情況，本研究中也有少量患者癥狀信息來(lái)自于其他不良反應(yīng)調(diào)查表，這是本研究的又一個(gè)局限。

志謝感謝吉林省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所袁燕莉、重慶市結(jié)核病防治所胡代玉、廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所劉飛鷹、浙江省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所王曉萌與鐘節(jié)鳴在數(shù)據(jù)復(fù)核過(guò)程中給予的大力支持和幫助！

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 屠德華. 正確認(rèn)識(shí)和處理抗結(jié)核藥品的不良反應(yīng). 中國(guó)防癆志, 2008, 30(4)：269-270.

[2] 夏愔愔，詹思延. 國(guó)內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2007, 30(6):419-423.

[3] Wu SS, Xia YY, Lv XZ, et al. Effect of scheduled monitoring of liver function during anti-tuberculosis treatment in a retrospective cohort in China. BMC Public Health, 2012, (12):454.

[4] 高微微，李琦，高孟秋，等. 特殊人群結(jié)核病防治. 北京: 科學(xué)出版社, 2011:19.

[5] Shang PH, Xia YY, Liu FY, et al. Incidence, clinical features and impact on anti-tuberculosis treatment of anti-tuberculosis drug induced liver injury (ATLI) in China. PLoS One, 2011, 6(7):e21836.

[6] Xia YY, Hu DY, Liu FY, et al. Design of the anti-tuberculosis drugs induced adverse reactions in China National Tuberculosis Prevention and Control Scheme Study (ADACS). BMC Public Health, 2010, (10):267.

[7] Tostmann A, Boeree MJ, Aarnoutse RE, et al. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: Concise up-to-date review. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23(2):192-202.

[8] Walker NF, Kliner M, Turner D, et al. Hepatotoxicity and antituberculosis therapy: time to revise UK guidance? Thorax, 2009, 64(10):918.

[9] 唐神結(jié)，高文. 臨床結(jié)核病學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2011: 195.

[10] 代小秋，劉民. 癥狀監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展. 國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志, 2009, 36(5):317-320.

[11] 馬玙，朱莉貞，潘毓萱. 結(jié)核病. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2006: 561-568.

[12] Lv XZ, Tang SW, Xia YY, et al. NAT2 genetic polymorphisms and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Chinese community population. Ann Hepatol, 2012, 11(5):700-707.

[13] Tang SW, Lv XZ, Zhang Y, et al. CYP2E1, GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: a nested case-control study. J Clin Pharm Ther, 2012, 37(5):588-593.

[14] 鐘芳紅, 肖會(huì)玲, 張?zhí)烊A. 板式抗結(jié)核組合藥物所致肝損害監(jiān)測(cè)分析. 延安大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版), 2011, 9(2):56-57,59.

[15] 石富國(guó), 古明, 馬世平. 一線主要抗結(jié)核藥不良反應(yīng)分布特點(diǎn)文獻(xiàn)分析. 中國(guó)藥物警戒, 2011, 8(7):434-437.

[16] 盧水華, 王琳, 肖和平. 抗結(jié)核藥物性肝損害. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011, 30(6): 767-769.

[17] 劉士敬. 抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損害. 中國(guó)社區(qū)醫(yī)師, 2011,(20):12.

[18] 安慧茹, 吳雪瓊, 王仲元,等. 抗結(jié)核藥物引起藥物性肝損害的臨床特點(diǎn)分析. 四川醫(yī)學(xué)，2011, 32(5):633-636.

[19] 蘇長(zhǎng)海, 季暉, 盧立山, 等. 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及其危害. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2010, 30(2):176-178.

[20] 陳福敏, 陳勃江, 周曉晴, 等. 318 例抗結(jié)核性藥物所致肝功能損害的臨床分析. 西部醫(yī)學(xué),2010, 22(5):889-890.

[21] Sun F, Chen Y, Xiang Y, et al. Drug-metabolising enzyme polymorphisms and predisposition to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. J Tuberc Lung Dis, 2008, 12(9):994-1002.

[22] 安慧茹,吳雪瓊. 抗結(jié)核藥物性肝損害研究進(jìn)展. 中國(guó)抗生素雜志,2010, 35(10): 727-733

[23] 殷素素，何鐘宓. 抗結(jié)核藥物致肝損害116 例臨床分析. 華西醫(yī)學(xué), 2008, 23(5): 1065-1067.

[24] 謝莉，高微微，卜建玲，等. 702 例抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)分析. 中國(guó)防癆雜志，2008， 30(4):275-278.

[25] 江嵐. 446 例肺結(jié)核患者應(yīng)用抗結(jié)核藥物引起肝損害的臨床分析. 黑龍江醫(yī)學(xué), 2008, 32(12):924-926.

[26] 王靜, 屠德華, 李波, 等. 北京市一線抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況及其對(duì)化療工作的影響. 中國(guó)防癆雜志，2008，30(4):271-274.

[27] 樊辰霞, 任育麟, 馮貸, 等. 內(nèi)蒙古自治區(qū)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)結(jié)果分析. 疾病監(jiān)測(cè)與控制, 2010, 4(8)：473-475.

[28] 中華結(jié)核和呼吸雜志編委會(huì). 抗結(jié)核藥物引起的副作用綜合報(bào)告. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 1998, 21(1):40-43.

[29] 嚴(yán)碧涯，端木宏謹(jǐn). 結(jié)核病學(xué). 北京: 北京出版社, 2003:1153-1165.