孫雯雯 吳福蓉 肖和平 閆麗萍

骨關(guān)節(jié)結(jié)核作為最常見的肺外結(jié)核，近20年因艾滋病的蔓延和耐藥結(jié)核病發(fā)病率的上升，其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)日益增長(zhǎng)，特別是在不發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家[1]。其中50%以上是脊柱結(jié)核，早期癥狀不典型，有較高的致殘率，對(duì)于早中期臨床癥狀不嚴(yán)重、病灶破壞輕、不伴脊柱畸形及不穩(wěn)或神經(jīng)功能受損的患者無需手術(shù)，但對(duì)于抗結(jié)核療效欠佳甚至病情進(jìn)展的患者來說，手術(shù)在所難免[2]。手術(shù)對(duì)患者而言創(chuàng)傷大、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，故臨床急需探索更合適的抗結(jié)核治療方案，使脊柱結(jié)核在就診時(shí)得以更好地控制，降低手術(shù)率。左氧氟沙星是氟喹諾酮類藥物，具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣的特點(diǎn)，經(jīng)大量臨床與基礎(chǔ)研究驗(yàn)證具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌作用。本研究選取我院就診的128例擬行保守治療的初治脊柱結(jié)核患者，治療組采用左氧氟沙星與標(biāo)準(zhǔn)方案強(qiáng)化期聯(lián)合治療，對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)方案治療，對(duì)比兩組的療效[疼痛癥狀改善、血紅細(xì)胞沉降率(ESR)下降]、手術(shù)率、不良反應(yīng)發(fā)生率，旨在探索保守治療脊柱結(jié)核更有效的方案。

資料和方法

一、對(duì)象選擇與臨床資料

1.臨床資料：上海市肺科醫(yī)院2009年1月至2012年1月，初次診斷為脊柱結(jié)核的患者共128例，男65例，女63例；年齡19～65歲，平均年齡(43.5±17.5)歲；病程3個(gè)月至1年，平均6.5個(gè)月；所有患者均存在不同程度的局部疼痛、酸脹、活動(dòng)受限等癥狀；ESR均高于正常(35～105 mm/1 h)；其中胸椎段26例、胸腰椎段42例、腰椎段60例；所有患者M(jìn)RI提示局部炎性改變、骨質(zhì)破壞或冷膿腫形成。所有患者均進(jìn)行隨訪，直至抗結(jié)核治療結(jié)束。

2.入選標(biāo)準(zhǔn)：病史、癥狀、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室診斷、臨床診斷為脊柱結(jié)核；未合并截癱、無肢體麻木、無神經(jīng)功能障礙、無脊髓壓迫癥狀、無巨大膿腫及竇道形成、未見較大死骨形成，脊柱穩(wěn)定性尚可、無明顯脊柱畸形。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：排除未成年人、高齡、有癲癇病史、合并嚴(yán)重心功能不全、肝腎功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、糖尿病、惡性腫瘤、HIV感染及血液系統(tǒng)疾病的患者；排除巨大膿腫及竇道形成、病灶內(nèi)有較大的死骨和空洞、出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀、脊柱不穩(wěn)、存在明顯的脊柱畸形患者。

二、分組與方法

所有入選患者按完全隨機(jī)(隊(duì)列法)分組，治療組64例，其中男31例，女33例，年齡29～68歲，平均年齡(45.3±9.6)歲；對(duì)照組64例，其中男34例，女30例，年齡25～67歲，平均年齡(48.5±10.2)歲。兩組在性別(χ2=1.936，P>0.05)、年齡(t=0.234，P>0.05)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有患者在入組時(shí)均簽署了知情同意書，知情同意書與研究方案均經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過并備案。

三、治療方案

入選患者均采取抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療，對(duì)照組采取標(biāo)準(zhǔn)方案治療3HREZ/6～9HRE，乙胺丁醇15 mg/kg，1次/d，最大量1 g/d；異煙肼5 mg/kg，1次/d，最大量300 mg/d；利福平15 mg/kg，1次/d，最大量600 mg/d；吡嗪酰胺15～30 mg/kg，3次/d，最大量2 g/d；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，強(qiáng)化期3個(gè)月加用左氧氟沙星15 mg/kg，1次/d，最大量600 mg/d(本研究所有患者體質(zhì)量均>40 kg，使用最大劑量600 mg/d)。

四、療效評(píng)價(jià)

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1．臨床癥狀改善：治療組與對(duì)照組治療前VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.772，P>0.05)；強(qiáng)化期末治療組與對(duì)照組VAS評(píng)分下降均值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.567，P<0.01)；停藥時(shí)治療組與對(duì)照組VAS評(píng)分下降均值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.936，P<0.01)(表1)；提示治療組疼痛癥狀改善顯著優(yōu)于對(duì)照組。

2．ESR：治療組與對(duì)照組在治療前ESR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.234，P>0.05)，治療組與對(duì)照組ESR下降均值對(duì)比3個(gè)月(t=6.587，P<0.01)及停藥時(shí)(t=2.108，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)，治療組ESR下降程度顯著高于對(duì)照組。

表1 兩組患者VAS評(píng)分下降情況(分，

表2 兩組患者ESR下降情況

圖1 治療前MRI檢查提示椎體骨質(zhì)破壞明顯、椎體變形、椎旁膿腫形成 圖2 強(qiáng)化期末MRI檢查提示骨質(zhì)破壞較以前好轉(zhuǎn)，椎旁膿腫較以前有所吸收 圖3 治療6個(gè)月，MRI檢查提示椎體仍有少許變形，但骨質(zhì)破壞明顯好轉(zhuǎn)，椎旁膿腫明顯吸收 圖4 停藥時(shí)MRI檢查提示骨質(zhì)破壞愈合，椎旁膿腫吸收，椎體骨性愈合

3．手術(shù)率：治療4～12周后，治療組有6例(9.38%，6/64)患者因療效欠佳轉(zhuǎn)至外院骨科進(jìn)行手術(shù)，其中3例患者椎旁冷膿腫吸收不良，2例有新出現(xiàn)的下肢疼痛麻木，影像學(xué)檢查提示椎旁膿腫范圍擴(kuò)大，1例為骨質(zhì)破壞加重；對(duì)照組中有17例(26.56%，17/64)患者因療效欠佳轉(zhuǎn)至外院骨科進(jìn)行手術(shù)，其中8例患者椎旁冷膿腫吸收不良，6例患者有新出現(xiàn)的下肢疼痛麻木，影像學(xué)提示椎旁膿腫范圍擴(kuò)大，3例骨質(zhì)破壞加重。兩組手術(shù)率相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.41，P=0.021)。圖1～4為治療組1例56歲女性腰椎結(jié)核患者，強(qiáng)化期末影像學(xué)提示椎旁膿腫及骨質(zhì)破壞好轉(zhuǎn)，遂繼續(xù)保守治療至停藥，MRI檢查提示骨質(zhì)破壞愈合，椎旁膿腫吸收，椎體骨性愈合。

4．不良反應(yīng)比較：治療組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3例，皮疹1例，肝損傷2例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例，共計(jì)8例(12.50%，8/64)出現(xiàn)不良反應(yīng)；對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例，皮疹1例，肝損傷2例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例，共計(jì)7例(10.94%，7/64)出現(xiàn)不良反應(yīng)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.08，P>0.05)。以上不良反應(yīng)經(jīng)過對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，未中斷治療或者更換方案。

討 論

脊柱結(jié)核是結(jié)核分枝桿菌全身感染的局部表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)主要是局部疼痛、全身癥狀(包括乏力、午后低熱、盜汗、體質(zhì)量減輕、食欲不振)，以及脊柱破壞造成的神經(jīng)癥狀甚至截癱，幾乎所有患者均有局部疼痛[3]。所以本實(shí)驗(yàn)以疼痛的改善作為臨床重要的觀察指標(biāo)，并以VAS疼痛評(píng)分的改善來評(píng)估療效。目前脊柱結(jié)核的治療包括抗結(jié)核藥物化療、營養(yǎng)支持、局部制動(dòng)、局部注射、病灶清除術(shù)等的綜合治療方法，但是抗結(jié)核藥物治療始終是骨關(guān)節(jié)結(jié)核最基本的治療手段和中心環(huán)節(jié)、手術(shù)并非首選[4]。國內(nèi)許建中[5]總結(jié)了脊柱結(jié)核的絕對(duì)手術(shù)指征：(1)脊髓受壓、神經(jīng)功能障礙；(2)脊柱的穩(wěn)定性破壞；(3)脊柱嚴(yán)重或進(jìn)行性后凸畸形，而膿腫、死骨和竇道形成則只能是脊柱結(jié)核的相對(duì)手術(shù)指征。盡管如此，國內(nèi)外對(duì)于脊柱結(jié)核的手術(shù)指征的把握尚無一個(gè)確切的定論，筆者查閱了國外報(bào)道的文獻(xiàn)，認(rèn)為若脊柱結(jié)核患者伴有脊髓神經(jīng)受損癥狀、駝背畸形、巨大膿腫形成時(shí)，需行手術(shù)治療，否則均可通過單純的化療治愈[6]。除以上情況外，如果抗結(jié)核療效欠佳，病情進(jìn)展惡化，則需考慮手術(shù)治療[2]。隨著人民生活水平、防病意識(shí)和臨床診療水平的提高，臨床可見越來越多的脊柱結(jié)核在發(fā)病早期、中期、尚未引起較大破壞時(shí)被發(fā)現(xiàn)，這時(shí)候強(qiáng)化期的治療尤為重要，有效的強(qiáng)化期治療不但可以提高保守治療的成功率，也為可能出現(xiàn)的手術(shù)做了有效的保護(hù)，增加了骨科醫(yī)生的手術(shù)成功率。氟喹諾酮類藥物是人工合成的一類含4-喹酮母核的抗生素，10多年的臨床用藥實(shí)踐證明，該類藥具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，療效顯著[7]。其抗菌機(jī)制是作用于結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核酸(DNA)旋環(huán)酶，致使結(jié)核分枝桿菌染色體上的DNA鏈斷裂，并抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位，從而抑制DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抗結(jié)核的目的；左氧氟沙星與血漿蛋白結(jié)合率較低,在機(jī)體組織中分布較為廣泛，因此具有很好的殺滅結(jié)核分枝桿菌的作用；與異煙肼、利福平、鏈霉素等聯(lián)合有相加療效[8]。且結(jié)核病患者特別是骨關(guān)節(jié)結(jié)核病患者因全身免疫力降低、膿腫竇道形成，容易合并混合感染[2]，左氧氟沙星作為一種廣譜抗生素，可在抗結(jié)核的同時(shí)控制混合感染。另外，左氧氟沙星屬于濃度依賴性抗生素，其殺菌活力隨著藥物濃度的增高而增加，高劑量左氧氟沙星可更加迅速有效地殺滅結(jié)核分枝桿菌，減少其暴露于抗生素的時(shí)間，直接預(yù)防可能出現(xiàn)的耐藥菌株，目前已有國內(nèi)外開展的將含有左氧氟沙星的聚乳酸羥基乙酸(PLGA)納米復(fù)合材料用于骨結(jié)核的手術(shù)治療，以達(dá)到局部較高的抑菌濃度，防治術(shù)后膿腫重新形成[9]。我國目前普遍使用的劑量為400 mg/d，遠(yuǎn)低于WHO推薦的750～1000 mg/d。有研究表明，至少600 mg/d才能達(dá)到殺菌的有效血藥濃度[10]，而在抗結(jié)核治療過程中，有效血藥濃度與治療成敗密切相關(guān)。因此，在本研究中所有治療組患者均采用600 mg/d左氧氟沙星聯(lián)合一線四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療。

在本研究中，治療組強(qiáng)化期末及停藥時(shí)VAS下降程度分值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說明含左氧氟沙星方案在臨床癥狀的改善上顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案，而臨床癥狀的改善是病情好轉(zhuǎn)的重要指標(biāo)。治療組強(qiáng)化期末、停藥時(shí)ESR下降顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；ESR是代表脊柱結(jié)核臨床觀察的一個(gè)最傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，治療組在ESR的控制上亦優(yōu)于對(duì)照組；最重要的一點(diǎn)，也是對(duì)患者來說最關(guān)鍵的一點(diǎn)，就是是否進(jìn)行手術(shù)，從本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果來看，部分患者在藥物治療4～12周后，病情仍在進(jìn)展(椎旁膿腫增大或者不吸收、骨質(zhì)破壞加重)，可能造成進(jìn)一步的脊髓神經(jīng)損傷甚至截癱，這部分患者具有手術(shù)指征[5]，治療組有6例(9.38%，6/64)、對(duì)照組中有17例(26.57%，17/64)，治療組手術(shù)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而觀察兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明強(qiáng)化期含左氧氟沙星方案未明顯增加抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用600 mg/d左氧氟沙星3個(gè)月強(qiáng)化期聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案對(duì)擬行保守治療的初治脊柱結(jié)核患者進(jìn)行治療，與對(duì)照組的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，能夠有效控制骨結(jié)核疼痛的癥狀和ESR，降低了因保守治療失敗而產(chǎn)生的手術(shù)率，且未見明顯不良反應(yīng)增加，值得臨床進(jìn)一步研究探索。但眾所周知，雖然可能具有一定的療效，左氧氟沙星作為二線抗結(jié)核藥物單獨(dú)應(yīng)用于初治脊柱結(jié)核的可行性和遠(yuǎn)期效應(yīng)尚有爭(zhēng)議，本研究患者例數(shù)尚少，隨訪時(shí)間較短，其確切的療效和遠(yuǎn)期效應(yīng)還需大規(guī)模臨床使用后得以驗(yàn)證。

參 考 文 獻(xiàn)

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