傅 敏 綜述 彭佑銘 審校

慢性腎臟病(CKD)是嚴重危害人類健康的重大疾病之一，其發(fā)病率逐年上升。國內(nèi)一項大型統(tǒng)計顯示，普通人群CKD發(fā)病率為10.8%，其中腎小球濾過率(GFR)＜60 ml/(min·1.73m2)者占 1.73%［1］。腎性貧血是CKD最常見的并發(fā)癥之一，Astor等［2］研究發(fā)現(xiàn)，隨著GFR逐漸下降，貧血發(fā)生率逐漸上升。Barros等［3］研究亦顯示，GFR ＜25～30 ml/min 的患者中，90%患者存在貧血。貧血嚴重程度與血液透析(HD)患者死亡率及心血管事件密切相關(guān)［4，5］，故治療貧血是CKD一體化治療的重要組成部分。在糾正貧血的過程中血紅蛋白(Hb)可呈明顯上下波動現(xiàn)象，稱之為Hb波動。研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析(MHD)患者普遍存在這一現(xiàn)象，并與其預(yù)后密切相關(guān)［6］，了解Hb的原因和影響因素可利于指導(dǎo)MHD患者的治療，本文就此作一簡述。

Hb波動的定義

多項研究顯示CKD患者Hb水平在110～120 g/L時獲益最大，Hb過高或過低均可增加心力衰竭、心源性死亡等心血管事件發(fā)生率和死亡率［7，8］。因此國際上基本一致將HD患者的Hb目標值定為110 ～120 g/L。Kalantar－Zadeh 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在治療腎性貧血過程中，頻繁檢測的Hb并非局限在某一狹窄范圍內(nèi)，而是圍繞某一水平上下波動，這一現(xiàn)象稱為Hb波動，亦可稱之為Hb變異性。Hb波動有一范圍，即在一定時間內(nèi)Hb變異的范圍［9］。Hb波動具有周期性，即在＞8周的時間內(nèi)，Hb上升或下降，然后朝初始相反方向下降或上升的病理過程，其下降或上升的幅度≥15 g/L［10］。正常人群Hb亦存在生理性波動，一年內(nèi)波動幅度≤10 g/L［11］。

影響Hb波動因素

Hb波動由一系列內(nèi)在和外在的因素所致(表1)，且各個因素相互關(guān)聯(lián)、相互影響。

藥物相關(guān)因素

促紅細胞生成類藥(ESAs) 促紅細胞生成素(EPO)是體內(nèi)調(diào)節(jié)前體紅細胞增生、分化以及保持外周血紅細胞濃度的最主要成分。腎臟損傷可使EPO分泌減少，體內(nèi)EPO水平下降，從而使機體合成紅細胞減少，導(dǎo)致貧血。隨著ESAs的引入，其已成為全球治療腎性貧血的基礎(chǔ)藥物。Boudville等［12］研究發(fā)現(xiàn)，使用ESAs治療的CKD患者(特別是HD者)普遍存在Hb波動。其原因大致為:(1)ESAs的使用間歇:ESAs治療可使機體血漿中EPO濃度出現(xiàn)短暫、間歇及非生理性高峰，從而導(dǎo)致紅細胞生成過程出現(xiàn)明顯的非生理性波動［8］，有研究亦發(fā)現(xiàn)使用ESAs間歇越長，其血漿EPO濃度出現(xiàn)明顯波動就越少［13，14］;(2)ESA＇s 劑量調(diào)整:劑量調(diào)整使 Hb生成速度改變，故劑量調(diào)整可致更大的 Hb波動［15］，有研究顯示影響Hb波動因素中劑量調(diào)整約占80%［9］，劑量調(diào)整頻率越大，Hb 波動就越大［16］。(3)機體對ESA＇s應(yīng)答性不一:對EPO應(yīng)答高者，Hb波動明顯較大［10］。(4)ESAs給藥途徑不同:其生物利用率不同，其中皮下注射給藥者生物利用率高于靜脈注射給藥［17］，ESAs藥代動力學(xué)及藥效學(xué)亦不同，故給藥途徑的改變亦可導(dǎo)致Hb波動。

藥物因素ESAs的藥代動力學(xué)ESAs劑量、頻率、使用途徑鐵劑的劑量、調(diào)整頻率、服用途徑干擾紅細胞生成的藥物(ACEI、ARB、腫瘤化療藥物等)患者相關(guān)人口資料及臨床狀態(tài)年齡、性別、種族及社會經(jīng)濟條件等影響血液稀釋狀態(tài)的因素(如體內(nèi)水分過多等)患者的依從性并發(fā)癥(糖尿病、心血管疾病等)住院治療原發(fā)病類型及CKD水平CKD相關(guān)合并狀態(tài)(如甲狀旁腺激素亢進等)并發(fā)鐮狀細胞性貧血等血液系統(tǒng)疾病鐵缺乏胃腸出血等透析治療及頻繁檢測ESAs的治療炎癥因子感染透析導(dǎo)管相關(guān)性感染、肺炎、泌尿道感染等明顯感染輕微腹膜炎、丙型肝炎、慢性牙齦感染等潛伏感染炎癥全身炎癥性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)慢性炎癥(如營養(yǎng)不良－炎癥綜合征等)惡性腫瘤醫(yī)療治療規(guī)范及保險政策

鐵儲存及鐵劑 鐵缺乏是MHD患者貧血的重要原因，透析器、透析管道中殘余血丟失等原因使機體鐵缺乏［18］，同時EPO治療使機體鐵消耗過多，故絕大多數(shù) EPO治療的 MHD患者，均需補鐵治療［19］。向骨髓提供鐵的過程是ESAs誘導(dǎo)紅細胞生成過程的限速步驟。間斷、停用等不規(guī)則使用鐵劑，可使Hb生成過程出現(xiàn)波動。應(yīng)用規(guī)律的低劑量鐵劑，可提高EPO應(yīng)答效應(yīng)，減少EPO劑量，進而減少Hb波動［20］。鐵缺乏是導(dǎo)致EPO應(yīng)答低下最重要的因素［21］，51.6%患者因鐵缺乏而導(dǎo)致ESAs的低應(yīng)答性［22］。鐵蛋白是衡量體內(nèi)鐵儲存的重要指標，高鐵蛋白(＞500 ng/ml)水平，可能與感染、氧化應(yīng)激有關(guān)［23］，而感染、氧化應(yīng)激可破壞紅細胞，使紅細胞減少。近期研究發(fā)現(xiàn)鐵儲存的波動與Hb波動直接密切相關(guān)［24］。故鐵儲存狀態(tài)及鐵劑的應(yīng)用可直接影響Hb波動，亦可通過改變EPO的劑量、應(yīng)答性、氧化應(yīng)激及感染等間接方面致Hb波動。

左卡尼汀 左卡尼汀即左旋肉毒堿，是細胞的基本成分，是機體產(chǎn)生能量過程中的重要物質(zhì)。透析患者因長期食欲不佳，胃腸吸收功能差，加上透析中丟失，可導(dǎo)致左卡尼汀缺乏，有研究提示透析過程中血漿左卡尼汀可降至基線水平的40%左右。左卡尼汀可改善機體EPO的應(yīng)答，提高EPO作用效果，增加Hb生成速度，亦可提高蛋白質(zhì)平衡，改善患者營養(yǎng)狀況，同時降低紅細胞膜脆性，減少紅細胞破壞，延長紅細胞壽命［25－28］，補充左卡尼汀可抵抗慢性炎癥及氧化應(yīng)激的作用［29］。

透析因素 透析不充分者尿毒癥毒素蓄積，破壞內(nèi)環(huán)境，使紅細胞壽命縮短，并可增強炎癥應(yīng)答、氧化應(yīng)激及EPO抵抗作用［29］，致貧血難以糾正并使Hb濃度出現(xiàn)波動。高通量透析器具有高彌散及超濾作用，對毒素清除效果強于低通量透析器［30］。不同材料透析膜的生物相容性不同，生物相容性差的透析膜更易發(fā)生氧化應(yīng)激，破壞紅細胞［31，32］。同時透析前后及透析間期體重增減的不同，可使體內(nèi)Hb稀釋程度不一，導(dǎo)致Hb出現(xiàn)明顯波動。

感染因素 MHD患者因免疫力下降，較正常人易發(fā)生肺炎等嚴重感染。同時因透析患者尿量逐漸減少，泌尿道逐漸失去功能而廢用，易蓄積大量細菌致感染。機體在感染狀態(tài)下可分泌大量炎癥因子，致使內(nèi)環(huán)境紊亂，不僅影響鐵的代謝，亦可降低機體對 EPO 的應(yīng)答性［33，34］，同時直接破壞紅細胞，加速殘余腎功能的喪失，貧血進一步加重，增加住院率［35，36］;最終使機體生成紅細胞減少，破壞紅細胞增多，Hb出現(xiàn)波動。

住院因素 HD患者經(jīng)常住院，住院期間反復(fù)采血化驗，且醫(yī)院細菌病毒多而雜，易致體內(nèi)發(fā)生炎癥、透析導(dǎo)管感染等。再者因住院而錯過或改變EPO治療等均可影響紅細胞的生成及破壞［38］，導(dǎo)致Hb波動。

營養(yǎng)因素 營養(yǎng)不良、血漿白蛋白下降，使合成Hb原料不足，及合成速度發(fā)生變化，Hb出現(xiàn)波動。血漿白蛋白下降可致機體抵抗力下降，增加患者的住院率［38］。另外，營養(yǎng)不良可致鐵、葉酸、維生素及肉毒堿等物質(zhì)缺乏，亦可使患者對EPO的應(yīng)答性降低，其均提示營養(yǎng)不良可間接的影響Hb波動［21，39］。

除此之外，亦還有眾多因素影響著Hb波動，如甲狀旁腺激素(PTH)亦可影響EPO的效果，研究顯示PTH＞300 pg/ml的患者糾正相同水平的貧血所需的EPO劑量增加［40］，同時嚴重的PTH亢進可致紅系祖細胞的減少［15］。

由此可知，Hb波動是多因素所致，EPO的劑量與方式應(yīng)用是其最主要的原因，鐵劑、左卡尼汀藥物的使用、透析、炎癥、住院及營養(yǎng)等相互作用影響EPO的效果。通過多元統(tǒng)計分析可知，其中EPO劑量的改變、靜脈鐵劑的使用或劑量的改變、近期住院等因素均是Hb波動的獨立因素［10］，各因素可直接或間接影響Hb波動。

Hb波動與預(yù)后的關(guān)系

Hb是機體內(nèi)運輸氧的最主要成分，確保機體組織和器官得到持續(xù)、穩(wěn)定氧供，因此正常人Hb波動幅度一般＜10 g/L［11］。Hb波動致輸送至組織或器官的氧隨之波動，導(dǎo)致組織或細胞反復(fù)出現(xiàn)局部相對缺血而損傷或出現(xiàn)功能障礙。尤其易累及心臟，因局部反復(fù)缺血，心輸出量增加、心肌肥厚［41］，最終導(dǎo)致心力衰竭。同時自主神經(jīng)系統(tǒng)亦可受累，致猝死率增加［42］;局部缺氧亦可致腎小管間質(zhì)纖維化，加速腎臟惡化［43］;另一方面，Hb波動亦可使體內(nèi)鐵平衡失調(diào)，促發(fā)一系列不良反應(yīng)［44］。故HD患者預(yù)后不僅與Hb水平有關(guān)，還與Hb波動有關(guān)。波動幅度越大，其住院率及同患多種疾病的概率就越大［45］，心臟負擔(dān)亦加重，導(dǎo)致心血管事件增加。生存分析可知，Hb波動每增加10 g/L，其死亡率增加33%［42］。Hb波動的時間亦與MHD患者的預(yù)后相關(guān)，其中Hb維持在靶目標水平時間越長，腎臟存活時間亦延長，而Hb水平低于靶目標水平的時間越長，住院率及死亡率明顯增加［46，47］。

小結(jié):MHD貧血患者廣泛存在Hb波動，特別是EPO治療者。Hb波動可明顯增加患者的心血管事件、腎臟惡化及自主神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)病率、住院率及死亡率的風(fēng)險。Hb波動是多因素所致，除年齡、性別、種族等內(nèi)在因素外，還受EPO、鐵劑、左卡尼汀使用，住院，感染，透析等多方面因素的影響。在糾正CKD患者貧血的同時，應(yīng)注意監(jiān)測患者的各項生化指標，根據(jù)患者生理及臨床狀態(tài)實行個體化藥物治療與充分性HD治療相結(jié)合，同時提高患者免疫力，減少感染及住院次數(shù)，盡可能的減少Hb的波動，提高患者的生活質(zhì)量及生存率。

1 Zhang L，Wang F，Wang L，et al.Prevalence of chronic kidney disease in China:a cross－sectional survey.Lancet，2012，379(9818):815－822.

2 Astor BC，Muntner P，Levin A，et al.Association of kidney function with anemia:the Third National Health and Nutrition Examination Survey(1988－1994).Arch Intern Med，2002，162(12):1401－1408

3 Barros F，Neto R，Vaz R，et al.［Anemia in chronic kidney disease:from facts to clinical practice］.Acta Med Port，2011，24(Suppl 4):869－874.

4 Besarab A，Levin A.Defining a renal anemia management period.Am J Kidney Dis，2000，36(6 Suppl 3):S13－23.

5 Foley RN，Parfrey PS，Harnett JD，et al.The impact of anemia on cardiomyopathy，morbidity，and and mortality in end－stage renal disease.Am J Kidney Dis，1996，8(1):53－61.

6 Kessler M，Landais P，Bataille P，et al.Hemoglobin level variability in hemodialysis patients treated with epoetin－beta during 1 year.Clin Nephrol，2011，76(3):210－217.

7 Feng QZ，Zhao YS，Li YF.Effect of haemoglobin concentration on the clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction and the factors related to haemoglobin.BMC Res Notes，2011，4:142.

8 Tsubakihara Y，Nishi S，Akiba T，et al.2008 Japanese Society for Dialysis Therapy:guidelines for renal anemia in chronic kidney disease.Ther Apher Dial，2010，14(3):240－275.

9 Kalantar－Zadeh K，Aronoff GR.Hemoglobin variability in anemia of chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol，2009，20(3):479－487.

10 Fishbane S，Berns JS.Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin.Kidney Int，2005，68(3):1337－1343.

11 Andreas S，Gernot A，Patrick B，et al.Hemoglobin cycling in hemodialysis patients.Nephrology Reviews，2010，2(1):1－5.

12 Boudville NC，DjurdjevO，MacdougallIC，etal.Hemoglobin variability in nondialysis chronic kidney disease:examining the association with mortality.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(7):1176－1182.

13 Besarab A，Salifu MO，Lunde NM，et al.Efficacy and tolerability of intravenous continuous erythropoietin receptor activator:a 19－week，phase II，multicenter，randomized，open－label，dose－finding study with a 12－month extension phase in patients with chronic renal disease.Clin Ther，2007，29(4):626－639.

14 MacdougallIC.CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator):a new erythropoiesis－stimulating agent for the treatment of anemia.Curr Hematol Rep，2005，4(6):436－440.

15 Eckardt KU，Kim J，Kronenberg F，et al.Hemoglobin variability does not predict mortality in European hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol，2010，21(10):1765－1775.

16 DeFrancisco AL，Macdougall IC，Carrera F，et al.Intercurrent events and comorbid conditions influence hemoglobin level variability in dialysis patients.Clin Nephrol，2009，71(4):397－404.

17 Olsson－Gisleskog P， Jacqmin P， Perez－Ruixo JJ. Population pharmacokinetics meta－analysis of recombinant human erythropoietin in healthy subjects.Clin Pharmacokinet，2007，46(2):159－173.

18 Otti T，Khajehdehi P，F(xiàn)awzy A，et al.Comparison of blood loss with different high－flux and high－efficiency hemodialysis membranes.Am J Nephrol，2001，21(1):16－19.

19 Eschbach JW，Adamson JW.Iron overload in renal failure patients:changes since the introduction of erythropoietin therapy.Kidney Int Suppl，1999，69:S35－43.

20 Malovrh M，Premru V.Subcutaneous compared with intravenous epoetin treatment in patients on hemodialysis:one center study.Ther Apher Dial，2005，9(3):233－236.

21 Kwack C，Balakrishnan VS.Managing erythropoietin hyporesponsiveness.Semin Dial，2006，19(2):146－151.

22 Jacobs C，F(xiàn)rei D，Perkins AC.Results of the European Survey on Anaemia Management 2003(ESAM 2003):current status of anaemia management in dialysis patients，factors affecting epoetin dosage and changes in anaemia management over the last 5 years.Nephrol Dial Transplant，2005，20(Suppl 3):iii3－24.

23 Wish JB.Assessing iron status:beyond serum ferritin and transferrin saturation.Clin J Am Soc Nephrol，2006，1(Suppl 1):S4－8.

24 Yahiro M，Kuragano T，Kida A，et al.The impact of ferritin fluctuations on stable hemoglobin levels in hemodialysis patients.Clin Exp Nephrol，2012，16(3):448－455.

25 Kadiroglu AK，Yilmaz ME，Sit D，et al.The evaluation of postdialysis L－carnitine administration and its effect on weekly requiring doses of rHuEPO in hemodialysis patients.Ren Fail，2005，27(4):367－372.

26 Reuter SE，F(xiàn)aull RJ，Ranieri E，et al.Endogenous plasma carnitine pool composition and response to erythropoietin treatment in chronic haemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，2009，24(3):990－996.

27 Matsumoto Y，Amano I，Hirose S，et al.Effects of L－carnitine supplementation on renal anemia in poor responders to erythropoietin.Blood Purif，2001，19(1):24－32.

28 Calvani M，Benatti P，Mancinelli A，et al.Carnitine replacement in end－stage renal disease and hemodialysis.Ann N Y Acad Sci，2004，1033:52－66.

29 Pertosa G，Grandaliano G，Simone S，et al.Inflammation and carnitine in hemodialysis patients.J Ren Nutr，2005，15(1):8－12.

30 Stasevic＇Z，Subaric＇－Gorgieva G，Krcmarevic＇J，et al.［The evaluation of hemodialysis adequacy during the use of different dialysis membranes］.Srp Arh Celok Lek，2007，135(1－2):48－53.

31 Borawski J. Myeloperoxidase as a marker of hemodialysis biocompatibility and oxidative stress:the underestimated modifying effects of heparin.Am J Kidney Dis，2006，47(1):37－41.

32 Abdel－Naeem NM，Kandell NF，El－Shamaa AA，et al.Biocompatible dialysis membranes and oxidative stress in patients wih end－stage renal disease on maintenance haemodialysis.J Egypt Soc Parasitol，2005，35(3 Suppl):1173－1197.

33 Panichi V，Rosati A，Bigazzi R，et al.Anaemia and resistance to erythropoiesis－stimulating agents as prognostic factors in haemodialysis patients:results from the RISCAVID study.Nephrol Dial Transplant，2011，26(8):2641－2648.

34 Kalantar－Zadeh K，RodriguezRA，HumphreysMH.Association between serum ferritin and measures of inflammation，nutrition and iron in haemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，2004，19(1):141－149.

35 Filiopoulos V，Vlassopoulos D.Inflammatory syndrome in chronic kidney disease:pathogenesis and influence on outcomes.Inflamm Allergy Drug Targets，2009，8(5):369－382.

36 Coronel F，Pérez Flores I.［Factors related to loss of residual renal function in peritoneal dialysis］.Nefrologia，2008，28(Suppl 6):39－44.

37 陳 雅，倪兆慧.DOPPS研究引發(fā)的思考－血紅蛋白波動與透析患者死亡正相關(guān).中國血液凈化，2012，11(4):210－213.

38 Borrego Utiel FJ，Segura Torres P，Pérez del Barrio MP，et al.How do disorders related to hospitalisation influence haemodialysis patients＇nutrition?Nefrologia，2011，31(4):471－483.

39 HaliΖζchi CI，Munteanu M，Brumariu O. ［Factorsinfluencing responsiveness to treatment in children with renal anemia in end stage renal disease］.Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi，2008，112(1):94－99.

40 Zelichowski G，Olszowska A，Lubas A，et al.［Influence of parathormone level on the doses of human recombinant erythropoietin in haemodialysed patients］.Pol Merkur Lekarski，2002，13(77):373－375.

41 Habler OP，Messmer KF.The physiology of oxygen transport.Transfus Sci，1997，18(3):425－435.

42 Yang W，Israni RK，Brunelli SM，et al.Hemoglobin variability and mortality in ESRD.J Am Soc Nephrol，2007，18(12):3164－3170.

43 Nangaku M.Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury:a final common pathway to end－stage renal failure.J Am Soc Nephrol，2006，17(1):17－25.

44 Fishbane S，Berns JS.Evidence and implications of haemoglobin cycling in anaemia management.Nephrol Dial Transplant，2007，22(8):2129－2132.

45 Ebben JP，GilbertsonDT，F(xiàn)oleyRN，etal.Hemoglobinlevel variability:associations with comorbidity，intercurrent events，and hospitalizations.Clin J Am Soc Nephrol，2006，1(6):1205－1210.

46 Ishani A，Solid CA，Weinhandl ED，et al.Association between number ofmonths below K/DOQI haemoglobin targetand risk of hospitalization and death.Nephrol Dial Transplant，2008，23(5):1682－1689.

47 Gilbertson DT，Ebben JP，F(xiàn)oleyRN，etal.Hemoglobinlevel variability:associations with mortality.Clin J Am Soc Nephrol，2008，3(1):133－138.