曾劍鋒　趙占鋒　劉全紅

【摘要】糖尿病腎病（DV）是全球性的公共健康問(wèn)題，其患病率和死亡率不容忽視。研究表明腎素一血管緊張素一醛固酮（RAAS）阻滯劑（ACEI/ARBs）能延緩DN的發(fā)展，降低DN病人的死亡率，是目前延緩DN病程的主要用藥。除RAAS阻滯劑，一些試驗(yàn)性治療，天然藥物也被嘗試用于DN的治療，但療效及作用機(jī)理尚不十分明確，尚需要通過(guò)更多的研究去證實(shí)。本文就DN的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎??；藥物治療；RAAS阻滯劑；天然藥物

【中圖分類號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1007-8517（2013）10-0038-03

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中的發(fā)生率約為20%～40%。近年隨著糖尿病患者的快速增長(zhǎng)，DN的發(fā)病率逐年上升，已成為終末期腎病的主要原因之一。Packham等。發(fā)現(xiàn)，一旦病人出現(xiàn)顯著的蛋白尿和腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，平均近3年的隨訪期后約20%的病人進(jìn)入終末期腎病階段，需要進(jìn)行透析治療。在我國(guó)，DN導(dǎo)致終末期腎病發(fā)生的比例也逐年上升。

當(dāng)前，控制血糖、血壓，糾正代謝紊亂及腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone sys-tem，RAAS）阻滯劑的使用已經(jīng)成為糖尿病腎病治療的重要部分。同時(shí)，針對(duì)炎癥、氧化應(yīng)激等不同機(jī)制而進(jìn)行藥物干預(yù)的臨床研究逐步增多。本文就糖尿病腎病的藥物臨床治療的最新進(jìn)展予以綜述。

1、RAAS阻滯劑

目前，RAAS阻滯劑應(yīng)用于DN在減少蛋白尿、延緩腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）的下降、血壓控制和終點(diǎn)事件等方面的l臨床療效研究較為充分。迄今為止，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting en-zyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（Angio-tensin Ⅱ receptor blockers，ARBs）兩類腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑均是被證明有效的降蛋白尿和延緩腎病損害的藥物。

1.1 血管緊化素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 目前觀點(diǎn)認(rèn)為，糖尿病患者從出現(xiàn)微量蛋白尿起，無(wú)論有無(wú)高血壓均應(yīng)服用ACEI，該類藥通過(guò)血壓依賴性腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、非血壓依賴性腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及非腎小球血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)而有效地減少尿蛋白及保護(hù)腎功能。最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)有力地支持ACEI類藥物對(duì)糖尿病腎病患者的益處。

1.2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARBs） 本世紀(jì)初一些高水平的臨床試驗(yàn)研究，均支持ARBs類藥物在防治早期DN上的療效。近年來(lái)對(duì)相關(guān)藥物的研究日趨深入。多項(xiàng)研究。提示，在微量白蛋白期及時(shí)應(yīng)用ARBs干預(yù)可以有效延緩病情進(jìn)展。Hohkamp等研究認(rèn)為，RAAS阻滯劑阻斷血管緊張素Ⅱ的活性之后可以使腎小球高濾過(guò)狀態(tài)好轉(zhuǎn)。Nielsen等人的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)的交叉設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：厄貝沙坦可以降低糖尿病腎病伴微量蛋白尿病人的腎小管損傷標(biāo)志物一腎臟損傷分子l（Kidney iniu.ry，molecule 1，KIMl）的水平，這提示厄貝沙坦對(duì)-腎臟的保護(hù)機(jī)制并不單一。而Evans M等人研究認(rèn)為，厄貝沙坦對(duì)糖尿病腎病患者的腎小球?yàn)V過(guò)率改善作用并不能完全用血壓和蛋白尿的降低兩原因完全解釋，其對(duì)。腎臟的保護(hù)機(jī)制有必要進(jìn)一步研究。

1.3 ACEI和ARBs聯(lián)合應(yīng)用

有研究認(rèn)為聯(lián)合ACEI和ARBs對(duì)于微量白蛋白尿的治療效果好于單獨(dú)用藥。在一項(xiàng)開(kāi)放的觀察性研究中，患者接受替米沙坦聯(lián)合雷米普利治療后尿蛋白下降幅度更加顯著。研究者還著重指出DM合并大量蛋白尿患者對(duì)于聯(lián)合治療的敏感性好于微量白蛋白尿的患者。但是，根據(jù)ONTARGET研究報(bào)告，聯(lián)合用藥明顯增加低血壓、暈厥的發(fā)生率。并且，聯(lián)合用藥與單獨(dú)用藥相比也并不進(jìn)一步改善心血管事件、心肌梗塞和中風(fēng)這些終點(diǎn)事件的發(fā)生率。

1.4 腎素抑制劑 有研究表明在ARBs類藥物的基礎(chǔ)上加用腎素抑制劑阿利吉侖（Aliskiren）能進(jìn)一步降低蛋白尿，并且阿利吉侖的腎臟保護(hù)作用是非血壓依賴性的。

1.5 醛固酮受體拮抗劑 陳輝等使用螺內(nèi)酯片治療Ⅲ、Ⅳ期糖尿病腎病患者，明顯減少了蛋白尿排泄，從而減慢了糖尿病腎病的進(jìn)展過(guò)程。目前認(rèn)為醛固酮受體拮抗劑除作用于RAAS外，還可能通過(guò)抑制MCP-1趨化因子的過(guò)度表達(dá)，改善糖尿病腎病患者的炎癥病變，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

1.6 選擇性維生素D受體激動(dòng)劑（帕立骨化醇）

維生素D被認(rèn)為是RAAS的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，目前認(rèn)為，帕立骨化醇可降低腎素、腎素受體、血管緊張素原和1型血管緊張素受體的表達(dá)，從而改善RAAS平衡，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。D.de Zeeuw等完成的一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估了帕立骨化醇能否進(jìn)一步減少已接受ACEI或ARBs治療的糖尿病腎病患者的蛋白尿。結(jié)果顯示，在糖尿病腎病患者中，帕立骨化醇聯(lián)合ACEI或ARBs可安全減少蛋白尿。然而，該試驗(yàn)采用的終點(diǎn)指標(biāo)不完全可靠。研究者也認(rèn)為該藥物仍需要更多研究進(jìn)行長(zhǎng)期大規(guī)模隨訪，并選擇更可靠的終點(diǎn)事件來(lái)觀察其長(zhǎng)期安全性。

2、Bardoxolone

三萜類化合物Bardoxolone具有抗氧化及炎癥調(diào)節(jié)的藥理學(xué)效應(yīng)。美國(guó)德州大學(xué)的一個(gè)小樣本的臨床試驗(yàn)中。處于中重度病情的糖尿病腎病患者服用該藥物后，血肌酐和尿素氮降低，未觀察到顯著的肝腎毒性。另一個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)同樣證實(shí)了Bardoxolone對(duì)糖尿病腎病患者病情的改善作用，但其副作用也開(kāi)始引起關(guān)注。為進(jìn)一步評(píng)估該藥物的效果及安全性，一項(xiàng)納入1600名成年糖尿病腎病患者的藥物臨床試驗(yàn)于2011年6月開(kāi)始，所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療，治療組同時(shí)使用Bardoxolone 20mg/天與安慰劑組進(jìn)行對(duì)照，為期2年。然而，在2012年11月階段性臨床數(shù)據(jù)匯總后，由于獨(dú)立的審核委員會(huì)提出的安全性問(wèn)題，Bardox.olone的III期試驗(yàn)（BEACON）宣布終止。

3、天然草藥提取物

3.1 水飛薊素 研究表明，水飛薊素具有抗氧化應(yīng)激、影響炎癥調(diào)節(jié)因子及抗腎間質(zhì)纖維化等作用。Fal-1ahzadeh等完成的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)中，60名慢性腎功能不全三期的2型糖尿病腎病患者隨機(jī)分為治療組和安慰劑組，兩組病人都已服用ACEI或ARBs 6個(gè)月以上，治療組加用水飛薊素，治療周期3個(gè)月。試驗(yàn)結(jié)果顯示：治療組較對(duì)照組能更顯著的降低尿白蛋白一肌酐比率。盡管是單中心臨床試驗(yàn)且樣本量較小，但水飛薊素仍顯示出明顯的腎臟保護(hù)作用和良好的安全性。

3.2 阿魏酸鈉 阿魏酸鈉是中藥川芎的有效活性物質(zhì)，通過(guò)拮抗內(nèi)皮素的表達(dá)，調(diào)節(jié)內(nèi)源性血管活性物質(zhì)平衡。王宏天等用阿魏酸鈉與ARBs藥物聯(lián)合應(yīng)用治療2型糖尿病腎?、笃诨颊?，結(jié)果與單用ARBs藥物相比，治療組療效更顯著。研究者認(rèn)為阿魏酸鈉能降低蛋白尿、改善腎功能，并且有可能延緩腎臟纖維化進(jìn)程的作用。

3.3 銀杏提取物（銀杏總黃酮） 近年來(lái)國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究采用ARBs類藥物與銀杏達(dá)莫注射液（銀杏總黃酮）聯(lián)合治療2型糖尿病腎病，結(jié)果顯示聯(lián)合使用有較好的療效。白志勛等回顧近10年符合要求的9篇隨機(jī)對(duì)照臨床研究文獻(xiàn)，使用Meta分析方法評(píng)價(jià)銀杏達(dá)莫聯(lián)合ARBs對(duì)糖尿病腎病的治療效應(yīng)，結(jié)果表明，銀杏達(dá)莫與ARBs聯(lián)合用藥治療組在降低尿微量白蛋白排泄率、24h尿蛋白、尿白蛋白、血肌酐等臨床指標(biāo)療效優(yōu)于單用ARBs組。研究者同時(shí)指出，由于樣本數(shù)較少，相關(guān)文獻(xiàn)存在一定方法學(xué)問(wèn)題，尚需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本臨床研究加以證實(shí)。

3.4 百令膠囊（天然蟲(chóng)草菌絲提取物） 婁鵬華等采用百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病，結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合能更顯著的降低尿白蛋白排泄量，改善腎功能。研究者認(rèn)為蟲(chóng)草菌絲提取物通過(guò)減輕腎小球內(nèi)壓力，降低腎小球跨壁毛細(xì)血管靜水壓，減輕腎小管高濾過(guò)等機(jī)制起作用。

4、中藥復(fù)方研究

國(guó)內(nèi)中藥復(fù)方臨床研究較多，積累的臨床記錄豐富。中藥復(fù)方主要遵循傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論辨證施治，方藥、治法多樣。

李青等評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病的療效及其安全性，探討DN中醫(yī)辨證用藥規(guī)律。中醫(yī)辨證論治DN主要使用益氣滋陰、活血化瘀類藥物。根據(jù)患者隨訪期間的暴露因素分為中西醫(yī)結(jié)合組和西醫(yī)組。研究結(jié)果表明，常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合中醫(yī)辨證論治，能降低患者部分時(shí)點(diǎn)的血肌酐水平。隨訪期間未見(jiàn)肝功能、血常規(guī)異常及嚴(yán)重不良事件，具有良好的安全性。王鎂等訓(xùn)對(duì)2000年～2010年國(guó)內(nèi)發(fā)表的中藥復(fù)方治療糖尿病腎病的文獻(xiàn)進(jìn)行的分析結(jié)果表明，補(bǔ)虛類中藥與活血化瘀藥之和占所用藥物半數(shù)以上，扶正固本，活血化瘀是中醫(yī)治療本病的主要方法。

5、討論

就現(xiàn)有臨床證據(jù)而言，ACEI和ARBs是DN的有效治療藥物，在此基礎(chǔ)上的聯(lián)合用藥可能會(huì)有更好的療效。隨著對(duì)DN發(fā)病機(jī)制的研究深入，可以預(yù)見(jiàn)更多的治療藥物將被開(kāi)發(fā)應(yīng)用。對(duì)于新藥研究，安全性和臨床療效同樣重要，并且在評(píng)估療效時(shí)需要對(duì)臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)有更好的設(shè)定。在天然藥物提取物及中藥復(fù)方臨床研究方面，目前的問(wèn)題主要有：首先，現(xiàn)有研究對(duì)于藥物種類、藥物劑量以及療程的確定則沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)范，相當(dāng)部分的文獻(xiàn)存在方法學(xué)問(wèn)題，并且，由于影響療效的因素非常多，許多臨床報(bào)道對(duì)觀察對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)、合并情況沒(méi)有合理的說(shuō)明，因此，得到的陽(yáng)性結(jié)果可靠程度較低。其次，對(duì)于天然藥物而言，大多數(shù)成分復(fù)雜，有效成分及有效劑量尚不完全明確。另外，既往的研究經(jīng)驗(yàn)表明，一些小樣本下觀察到的結(jié)果并不能在大樣本的臨床試驗(yàn)中被證實(shí)；最后，大部分研究選取的觀察指標(biāo)多為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但未能設(shè)定合適的臨床終點(diǎn)指標(biāo)，影響了臨床療效的判定。