戴必兵　曲之毅　劉惠軍　于斌

摘要：抑郁癥的預(yù)防、診斷和治療是臨床所面臨的主要問(wèn)題，其效果的提升有待超越傳統(tǒng)方法，尋求新的方法和技術(shù)。其中抑郁癥的神經(jīng)成像轉(zhuǎn)化研究為此提供了一個(gè)新的突破口，該研究取向旨在將抑郁癥的神經(jīng)成像基礎(chǔ)研究的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床運(yùn)用。文章綜述了其在抑郁癥的預(yù)防、診斷和治療上的潛在運(yùn)用價(jià)值。未來(lái)方向需要更好地促進(jìn)抑郁癥神經(jīng)成像轉(zhuǎn)化研究的雙向自由流通、強(qiáng)調(diào)將新的方法轉(zhuǎn)化到日常的臨床實(shí)踐和健康決策上去、促進(jìn)多學(xué)科的合作和相關(guān)人才的培養(yǎng)，以及進(jìn)一步探究轉(zhuǎn)化過(guò)程中所面臨的特定基礎(chǔ)和臨床主題。

關(guān)鍵詞：抑郁癥；神經(jīng)成像；轉(zhuǎn)化研究；臨床

分類號(hào)：B845

1.前言

抑郁癥（Maior Depressive Disorder）是最常見(jiàn)的精神障礙之一，其在臨床上最為顯著的表現(xiàn)為情緒低落、精力減退、活動(dòng)降低、快感缺乏以及相關(guān)的軀體癥狀（如體重增加或減輕、睡眠障礙和疲勞等），重度抑郁甚至導(dǎo)致心理遲滯與思維困難（Seminowiez et al.，2004）。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，抑郁癥目前已經(jīng)成為全球第四大疾患，并且預(yù)計(jì)到2020年可能成為僅次于心臟病的人類第二大疾患（WHO，2008）。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，高達(dá)20%的人群在其人生歷程中至少經(jīng)歷過(guò)一次抑郁，而且其復(fù)發(fā)率超過(guò)80%（Gotlib&Hamilton，2008）。抑郁癥不但增加了病人及其家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，損害了病人的生理、認(rèn)知和社會(huì)功能，還導(dǎo)致了更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)（Bortolotti，Menchetti，Bellini，Montaguti，&Berardi，2008）。由于它的高發(fā)生率和破壞性后果，抑郁癥已經(jīng)成為一種重要的公共健康問(wèn)題。

雖然許多元分析的結(jié)果表明，心理治療（如認(rèn)知行為療法、心理動(dòng)力學(xué)療法與人際關(guān)系療法等）和藥物治療能夠減輕抑郁癥狀，有一定治療效果（cuijpers，van Straten，Andersson，&Varl Oppen，2008；Cuijpers，Van Straten，van Oppen，&Andersson，2008；Pinquart，Duberstein，&Lyness，2008）。但在臨床隋境中，還存在以下問(wèn)題：（1）抑郁癥的病因和發(fā)病機(jī)制不甚清楚。（2）現(xiàn)有的診斷采用疾病分類學(xué)的方法，過(guò)于簡(jiǎn)單和主觀，容易導(dǎo)致較低的抑郁癥識(shí)別率。（3）抑郁癥具有很大的異質(zhì)性，不同階段和不同的人表現(xiàn)出來(lái)的癥狀類型和嚴(yán)重程度存在很大差異，容易導(dǎo)致較高的誤診率。（4）抑郁癥治愈率低且藥物治療存在一定副作用，尤其是針對(duì)難治型抑郁癥（treatment-resistant refractory maior depression），大約20%的人治療不起作用（Fava，2003；Keller et al.，1992）。（5）抑郁癥治療的長(zhǎng)期效果差，復(fù)發(fā)率高?；谝陨弦蛩?，探討新的途徑，用于提高抑郁癥的預(yù)防、診斷和治療效果具有重要的現(xiàn)實(shí)價(jià)值。而神經(jīng)成像技術(shù)的轉(zhuǎn)化研究為這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)提供了巨大的可能性。

2.轉(zhuǎn)化研究的發(fā)展概況、定義及其主要步驟

轉(zhuǎn)化研究（translational research）是指系統(tǒng)性地嘗試整合基礎(chǔ)研究者和臨床研究者的兩個(gè)不同的研究視角（Rosenthal，Gratz，Kosson，Cheavens，Lejuez，&Lynch，2008）。其中基礎(chǔ)研究經(jīng)常采用控制精良的實(shí)驗(yàn)室方法來(lái)闡述潛在的過(guò)程，在該過(guò)程中不需要思考實(shí)際應(yīng)用目標(biāo)，其產(chǎn)出是一般知識(shí)以及對(duì)自然法則和規(guī)律的理解（Rubio et al.，2010）；而臨床研究者聚焦于將研究結(jié)果更加直接地運(yùn)用到真實(shí)世界中，包括患者導(dǎo)向研究（Patient-oriented research）、流行病學(xué)和行為研究以及成果研究和健康服務(wù)研究（NIH，2001）。轉(zhuǎn)化研究這一術(shù)語(yǔ)最早出現(xiàn)在1993年Medline搜索中，但是上世紀(jì)90年代的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中只有很少的文章與該術(shù)語(yǔ)相關(guān)聯(lián)，而且相關(guān)的文章也大都是關(guān)于癌癥研究的。那時(shí)，關(guān)于癌癥的文獻(xiàn)傾向使用“轉(zhuǎn)化研究”來(lái)指代包含不同類型研究的工作（例如，覆蓋基礎(chǔ)和臨床研究?jī)煞矫娴拿庖邔W(xué)研究）或者在某一特殊研究類型中包含不同學(xué)科的工作（例如，涉及分子遺傳學(xué)和免疫學(xué)兩種學(xué)科的基礎(chǔ)研究）（Rubio et al.，2010）。時(shí)至今日，不同領(lǐng)域的研究者在此定義上進(jìn)行了大量嘗試和工作。大體上說(shuō)，目前轉(zhuǎn)化研究主要有兩種路徑：一種是將基礎(chǔ)研究的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床運(yùn)用（from bench to bedside）；另一種是將臨床問(wèn)題轉(zhuǎn)化為基礎(chǔ)研究（fTom bedside to bench）（Rubio et al.，2010）。

Wang，Heinssen，Oliveri，Wagner和Goodman（2009）提出轉(zhuǎn)化研究包含兩個(gè)步驟：第一步是將實(shí)驗(yàn)室和前臨床研究階段所得的研究結(jié)果應(yīng)用于人類的臨床試驗(yàn)或研究；第二步著眼于將臨床試驗(yàn)或研究的結(jié)果遷移到日常生活中去，以提高人類健康水平。在此過(guò)程中預(yù)防和治療策略的成本效益在轉(zhuǎn)化科學(xué)中也是非常重要的部分。不過(guò)上述只是一個(gè)單向的轉(zhuǎn)化研究路徑。Rubio等（2010）以提高公共健康為長(zhǎng)期目標(biāo)，將基礎(chǔ)研究、患者導(dǎo)向研究和以人群為基礎(chǔ)的研究fPopulafion-based research）相整合，提出了更加詳細(xì)和更為成熟的轉(zhuǎn)化研究多向模式。該模式分為3個(gè)步驟：第一步探索基礎(chǔ)研究和患者導(dǎo)向研究之間的作用，以促進(jìn)對(duì)疾病科學(xué)性的新理解或改善護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)；第二步加強(qiáng)患者導(dǎo)向研究和以人群為基礎(chǔ)的研究?jī)烧咧g的作用，以改善患者的治療效果，實(shí)施更好方法促進(jìn)人群的健康狀況；第三步提高基于實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究和以人群為基礎(chǔ)的研究之間的作用，促進(jìn)對(duì)人類健康和疾病更加深入的科學(xué)性理解。在基礎(chǔ)研究、患者導(dǎo)向研究和以人群為基礎(chǔ)的研究中，兩兩之間是雙向的關(guān)系并且三者之間彼此動(dòng)態(tài)地交互作用。廣義上說(shuō)，患者導(dǎo)向研究和以人群為基礎(chǔ)的研究實(shí)際上落入到更廣泛的臨床研究范圍內(nèi)。患者導(dǎo)向研究包括患者和健康個(gè)體的研究，用于理解疾病和健康的機(jī)制，決定治療效果或者提供患者護(hù)理軌跡的決策分析；而以人群為基礎(chǔ)的研究則涉及流行病學(xué)、社會(huì)和行為科學(xué)、公共衛(wèi)生、質(zhì)量評(píng)估以及成本效益等方面。

總之，轉(zhuǎn)化研究作為一種新的視角，為實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化到臨床運(yùn)用提供了一個(gè)有前景的框架。本文就以抑郁癥為例，沿著從基礎(chǔ)研究到其預(yù)防、臨床診斷和治療的這一轉(zhuǎn)化研究路徑，詳細(xì)探討抑郁癥神經(jīng)成像轉(zhuǎn)化研究的進(jìn)展。

3.抑郁癥的神經(jīng)成像基礎(chǔ)研究

神經(jīng)成像作為認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究最為主要的技術(shù)手段之一，使人類有史以來(lái)第一次能直接觀察到大腦的心理過(guò)程和認(rèn)知活動(dòng)，成為近年來(lái)國(guó)際上該領(lǐng)域研究的趨勢(shì)。同樣，這一技術(shù)在抑郁癥領(lǐng)域的研究中也發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。借助神經(jīng)成像技術(shù)，研究者能夠探討到抑郁癥患者的異常腦區(qū)，這些腦區(qū)可能在結(jié)構(gòu)或功能上異于正常人。如抑郁癥患者的顳葉（temporal lobes）、海馬、杏仁核、額葉（fontal lobes）、扣帶前回（anterior cingulate cortex）、基底神經(jīng)節(jié)（basal ganglia）和丘腦結(jié)構(gòu)異于正常人。具體表現(xiàn)為，抑郁癥患者具有更小的左側(cè)顳葉容量和海馬容量；與慢性抑郁癥病人和正常人相比，首發(fā)抑郁癥患者的杏仁核灰質(zhì)容量減少；在嚴(yán)重的抑郁癥患者中，整個(gè)的前額葉容量和/或眶額葉皮層（orbitofrontal codex，OFC）容量減少；抑郁癥患者的吻側(cè)扣帶皮層（rostral cingulate codex）的灰質(zhì)容量減少，并且這和疾病時(shí)程有顯著正相關(guān)；雖然基底神經(jīng)節(jié)的結(jié)構(gòu)和抑郁癥的關(guān)系還不確定，但是在難治型抑郁癥患者中，尾狀核（the caudate nuclea）的灰質(zhì)容量減少，這異于康復(fù)的抑郁癥患者和正常人；抑郁癥患者的丘腦灰質(zhì)容量也減少（Bora，F(xiàn)omito，Pantelis，&Yucel，2012；Hastings，Parsey，Oquendo，Arango，&Mann，2004；Neumeister et al.，2005；Vasic，Waiter，HOse，&Wole 2008；vythilingam et al.，2004）。雖然病人的人口學(xué)特征、所采用的成像技術(shù)、分析方法和臨床因素等可能導(dǎo)致結(jié)果存在變異，但是在抑郁癥患者中存在顯著的杏仁核、基底神經(jīng)節(jié)、海馬、眶額皮層、膝下扣帶皮層（subgenual cingulated cortex，sgACC）和丘腦容量改變。

抑郁癥是一種認(rèn)知和情緒障礙，大量的行為和認(rèn)知任務(wù)表明，抑郁癥和負(fù)性認(rèn)知偏差、學(xué)習(xí)和記憶能力受損、對(duì)獎(jiǎng)賞的鈍化反應(yīng)、對(duì)懲罰的高度敏感以及受損的社會(huì)認(rèn)知密切相關(guān)（Mathews&MacLeod，2005；Whitmer，F(xiàn)rank，&Gotlib，2012）。與此相對(duì)應(yīng)，抑郁癥患者在加工這些認(rèn)知或社會(huì)性任務(wù)時(shí)，其大腦的激活模式也往往異于正常人。如Davidson，Pizzagalli，Nitschke和Putnam（2002）認(rèn)為抑郁癥是一種情緒表征和調(diào)節(jié)障礙，與這些功能異常相關(guān)的腦區(qū)包括額葉皮層（prefrontal Cortex）、扣帶前回、海馬和杏仁核。Gotlib和Hamilton（2008）認(rèn)為抑郁癥患者的情緒體驗(yàn)、表達(dá)和調(diào)節(jié)異常與杏仁核、膝下扣帶前回的過(guò)度激活以及背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）激活不足密切相關(guān)。Clark，Chamberlain和Sahakian（2009）列舉了抑郁癥患者常見(jiàn)的四種認(rèn)知異常：執(zhí)行控制、記憶、情感加工和反饋敏感性。這些功能改變所涉及的神經(jīng)回路包括額葉多個(gè)區(qū)域、皮層下區(qū)域（紋狀體、丘腦）和顳葉結(jié)構(gòu)（杏仁核、海馬）的交互作用。

總之，抑郁癥的神經(jīng)成像基礎(chǔ)研究表明，抑郁癥患者的一些特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能都不同于正常人，這尤其表現(xiàn)在杏仁核、丘腦、海馬和額葉皮層等部位。這為理解抑郁癥的病因及其發(fā)病機(jī)制提供了新的證據(jù)。基于這些研究成果，可以為抑郁癥的預(yù)防、診斷和治療的轉(zhuǎn)化研究提供新的視角。

4.神經(jīng)成像研究與抑郁癥預(yù)防

鑒于抑郁癥治療的復(fù)雜性，為了減少抑郁癥的巨大疾病負(fù)擔(dān)，越來(lái)越多的研究者認(rèn)為抑郁癥的早期識(shí)別和預(yù)防能起到更好的效果（Hetrick et al.，2008）。首先因?yàn)榧词乖诶硐氲臈l件下，現(xiàn)有的藥物和心理治療所減少抑郁癥的疾病負(fù)擔(dān)不超過(guò)35%（Andrews&Wilkinson，2002；Andrews，Issakidis，Sanderson，Corry，&Lapsley，2004）。其次因?yàn)橐钟舭Y首發(fā)階段的早期有效干預(yù)能夠減少其復(fù)發(fā)的可能性，后者隨著病程的進(jìn)展，將變得更為頻繁。Harrington和Clarke（1998）研究表明，假如抑郁癥患者能夠早在13歲時(shí)被成功治愈，那么其在16歲時(shí)患復(fù)發(fā)抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)將減少大約10%。

流行病學(xué)的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，青少年早期是抑郁癥的高發(fā)期，且女性得抑郁癥的概率要顯著高于男性，如美國(guó)青少年中15%-20%患有重度抑郁（Lewinsohn&Essau，2002）；而在我國(guó)約有42.3%的中學(xué)生存在輕度抑郁（馮正直，張大均，2005）。此外，抑郁癥父母的子代在青少年期患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是健康父母的子代的3-5倍（Hammen，2009）。尤其是母親抑郁與其女性子代的早發(fā)和更嚴(yán)重的抑郁相關(guān)（Lieb，Isensee，Hoefler，Pfister，&Wittchen，2002）。因此，抑郁癥父母的子代，尤其是抑郁癥母親的女性子代，是抑郁癥的高發(fā)群體，對(duì)其大腦結(jié)構(gòu)和功能的神經(jīng)成像研究可以探究抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。如Chen，Hamilton和Gotlib（2010）的研究表明抑郁癥患者的女兒比正常人的女兒有更少的雙側(cè)海馬灰質(zhì)密度，并且前者的左側(cè)海馬容量減低。Joormann。Cooney，Henry和Gotlib（2012）通過(guò)負(fù)性情緒誘發(fā)和自動(dòng)情緒調(diào)節(jié)任務(wù)，比較了抑郁癥母親的女兒和正常母親的女兒，發(fā)現(xiàn)前者出現(xiàn)更多的杏仁核和腹外側(cè)前額葉皮層（ventrolateral prefrontal codex）激活；而在自動(dòng)情緒調(diào)節(jié)過(guò)程中，后者出現(xiàn)更大的背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex）和背側(cè)前扣帶回皮層（dorsal anterior eingulated codex）激活。Mannie，Harmer，Cowen和Norbury（2010）采用不同認(rèn)知負(fù)荷的口頭工作記憶任務(wù)（1-2-3-back vso-back），對(duì)父母患有抑郁癥但其本人沒(méi)有抑郁癥病史的年輕人和父母及其本人都沒(méi)有抑郁癥的年輕人的比較發(fā)現(xiàn)，雖然兩組的總體認(rèn)知能力是相似的（操作準(zhǔn)確性和反應(yīng)潛伏期沒(méi)有顯著差異），但是前者比后者在外側(cè)枕葉皮層（lateral occipital cortex）、顳上皮層（superior temporal cortex）和頂上皮層（superior parietal codex）有更大的激活水平。

抑郁的認(rèn)知理論認(rèn)為負(fù)性的認(rèn)知偏差（如注意偏差、記憶偏差和解釋偏差等）是抑郁癥的認(rèn)知易感性因素（Mathews&MacLeod，2005）。在壓力情境下，認(rèn)知易感性高的個(gè)體更容易產(chǎn)生抑郁癥。因此，高認(rèn)知易感性也是抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)其相關(guān)腦機(jī)制的探討可以為抑郁癥的早期預(yù)防提供新的參考。如Zhong等（2011）采用情緒匹配任務(wù)，使用fMRI檢驗(yàn)未服藥的抑郁癥患者、具有認(rèn)知易感性的非抑郁癥被試和沒(méi)有抑郁癥的正常被試，發(fā)現(xiàn)與正常被試相比，抑郁癥患者有更強(qiáng)的左側(cè)杏仁核激活和更弱的左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層激活水平。相似地，與正常被試相比，高認(rèn)知易感性被試有更高的雙側(cè)杏仁核激活和更低的雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮層激活水平。高認(rèn)知易感性被試在腦機(jī)制上可能表現(xiàn)為對(duì)情緒刺激的前額葉的減弱反應(yīng)和杏仁核的增強(qiáng)反應(yīng)。

總之，最近對(duì)抑郁癥高風(fēng)險(xiǎn)人群的神經(jīng)成像研究表明，與健康對(duì)照組相比，該群體特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能都存在異常。這些異常出現(xiàn)在抑郁癥發(fā)作之前，可能影響抑郁癥的發(fā)展進(jìn)程。因此，借助這些腦成像的證據(jù)，有助于超越以往的問(wèn)卷調(diào)查和行為學(xué)指標(biāo)，更加敏感地甄別抑郁癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群，從而對(duì)其進(jìn)行早期有效預(yù)防和干預(yù)，有助于減少其抑郁癥發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，將損失降低到最低程度。

5.神經(jīng)成像研究與抑郁癥診斷

當(dāng)前抑郁癥的臨床評(píng)估主要采用疾病分類學(xué)的方法，根據(jù)臨床訪談診斷體系（如精神障礙診斷原則和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版DSM-IV、國(guó)際疾病分類第十版ICD-10和中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版CCMD-3），通過(guò)病人或其家屬的口頭報(bào)告和臨床醫(yī)生的直接觀察來(lái)判斷病人是否具有癥狀以及具有何種癥狀，最終做出是否有抑郁癥的診斷結(jié)果。如根據(jù)DSM-IV，抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在連續(xù)兩周的時(shí)間里，病人表現(xiàn)出九個(gè)癥狀（抑郁心境、興趣或快感缺乏、體重減輕、失眠、精神運(yùn)動(dòng)興奮或遲緩、疲勞無(wú)精力、無(wú)價(jià)值或負(fù)罪感、無(wú)法思維或集中注意力、反復(fù)出現(xiàn)死或自殺念頭、自殺的企圖或計(jì)劃）中的五個(gè)以上。這些癥狀必須是病人以前沒(méi)有的或者極輕的。并且抑郁癥的診斷至少包括抑郁心境、興趣或快感缺乏這兩個(gè)癥狀中的一個(gè)。根據(jù)這些規(guī)范化的評(píng)估體系，可以改善我們對(duì)患者的認(rèn)識(shí)，對(duì)抑郁癥做出相對(duì)比較準(zhǔn)確的判斷。但是，由于抑郁癥的癥狀診斷采用全或否的方式、自我報(bào)告和臨床觀察的方法具有較強(qiáng)的主觀性，尤其是抑郁癥作為一種復(fù)雜的精神障礙，在不同人中甚至在同一個(gè)人不同時(shí)期中都會(huì)表現(xiàn)出許多異質(zhì)性的情緒、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)癥狀，這些因素可能使抑郁癥的診斷出現(xiàn)誤差，需要進(jìn)一步完善。

神經(jīng)成像技術(shù)的發(fā)展，尤其是抑郁癥神經(jīng)成像的基礎(chǔ)研究，為抑郁癥的診斷和鑒別提供了一條非常有價(jià)值的發(fā)展路徑。其中，抑郁癥的生物標(biāo)記研究是近年來(lái)精神障礙領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。當(dāng)前抑郁癥的診斷主要依靠于可操作化的診斷系統(tǒng)，但是抑郁癥具有不同的生理機(jī)制，不同生理因素導(dǎo)致的抑郁癥在臨床癥狀上的表現(xiàn)可能是重疊的，生物標(biāo)記就能很好地應(yīng)對(duì)這一難題。因此，借助基礎(chǔ)研究所發(fā)現(xiàn)的抑郁癥的生物標(biāo)記，可能是改善抑郁癥患者準(zhǔn)確識(shí)別和識(shí)別速度的非常重要的一環(huán)。

5.1抑郁癥診斷的生物標(biāo)記

生物標(biāo)記（biomarker）是一種可以客觀測(cè)量和評(píng)估的特征，可作為正常生理過(guò)程、病理過(guò)程或者治療干預(yù)的藥物反映的指標(biāo)（Masdeu，2011）。NIH生物標(biāo)記和替代終點(diǎn)（surrogate endpoint）的工作組認(rèn)為存在3種水平的生物標(biāo)記：0型生物標(biāo)記用于追蹤疾病的自然進(jìn)程；1型生物標(biāo)記用于檢驗(yàn)干預(yù)的效果，連同試驗(yàn)化合物所熟知的作用機(jī)理，但和臨床結(jié)果沒(méi)有精確的關(guān)系；替代終點(diǎn)2型生物標(biāo)記用于預(yù)測(cè)臨床結(jié)果（Wong，TauscheL&Grtmder，2009）。生物標(biāo)記在疾病診斷上產(chǎn)生價(jià)值，需要具備以下幾個(gè)條件：第一，在甄別和區(qū)分不同的障礙方面有非常高的敏感性和特異性（>80%）（Ritsner&Gottesman，2009）；第二，為了確保它們可用于日常臨床實(shí)踐，生物標(biāo)記是可再生的、可信的、便宜的、非入侵的和容易獲得的（Ritsner&Gottesman，2009）。由于識(shí)別生物標(biāo)記并調(diào)查它們之間的相互作用有助于揭示疾病的病理生理原因，長(zhǎng)久來(lái)看有助于發(fā)展基于生理而不是行為癥狀導(dǎo)向的疾病分類體系，這可能有助于改善抑郁癥的診斷。

Marquand，Mourao-Miranda，Brammer，Cleare和Fu（2008）對(duì)完成口頭工作記憶任務(wù)的被試進(jìn)行fMRI掃描，來(lái)探究抑郁癥診斷的生物標(biāo)記。他們發(fā)現(xiàn)，2-back任務(wù)具有最高的準(zhǔn)確率，為68%。由于抑郁癥患者在表情加工上存在問(wèn)題，F(xiàn)u等（2008）采用對(duì)悲傷表情和中性表情的神經(jīng)反應(yīng)來(lái)鑒別抑郁癥，其中中等強(qiáng)度悲傷表情的準(zhǔn)確率為74%，高強(qiáng)度悲傷表情的準(zhǔn)確率為76%，中性表情的準(zhǔn)確率為87%。鑒于抑郁癥和早期不良依戀之間的關(guān)系，Zhang，Yaseen，Galynker，Hirsch和winston（2011）采用fMRI，比較抑郁癥患者和正常被試在觀看母親照片、朋友照片和陌生人照片時(shí)的腦激活模式，采用主成分回歸方法（a principal component regression method，PCR），發(fā)現(xiàn)BA-32的活動(dòng)模式能夠識(shí)別抑郁癥患者。該方法與BDI-II和臨床精神病訪談的診斷一致性為89%，敏感性為85.7%，特異性為92.8%。一些研究者（Hahn et al.，2011）認(rèn)為由于抑郁癥具有多個(gè)癥狀，不同癥狀可能涉及到多種神經(jīng)過(guò)程，從而單個(gè)生物標(biāo)記（如與單個(gè)病理異常過(guò)程或癥狀相關(guān)的神經(jīng)反應(yīng)）在預(yù)測(cè)復(fù)雜癥狀模式的疾病上是有難度的。因此，他們主張采用合成的生物標(biāo)記來(lái)診斷抑郁癥。Hahn等（2011）基于3個(gè)任務(wù)（對(duì)中性表情、大獎(jiǎng)賞和安全線索的反應(yīng)）的全腦神經(jīng)反應(yīng)模式，采用模式再認(rèn)算法（pattern-recognition algorithms），發(fā)現(xiàn)綜合多個(gè)生物標(biāo)記的決策樹(shù)算法（decision tree algorithm）對(duì)抑郁癥的診斷正確率為83%（敏感性為80%，特異性為87%），比僅用單個(gè)生物標(biāo)記的準(zhǔn)確率提高了11%。

5.2難治型抑郁癥與非難治型抑郁癥的區(qū)別

盡管抑郁癥治療方法在不斷更新，但是大概15%-30%的抑郁癥病人對(duì)治療方法存在排斥，導(dǎo)致巨大的個(gè)人、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)（Bedim&Turecki，2007）。其中，當(dāng)至少2種來(lái)自不同藥理類別的規(guī)范化抗抑郁藥物對(duì)抑郁癥癥狀不能產(chǎn)生顯著的改善時(shí)，這種抑郁癥就可以稱為難治型抑郁癥（Berlim&Turecki，2007；Stimpson，Agrawal，&Lewis，2002）。因此，發(fā)展針對(duì)這一群體的更有效治療方法需要對(duì)其神經(jīng)生物基礎(chǔ)有更深刻的認(rèn)識(shí)。

Wu等（2011）采用靜息態(tài)功能成像，根據(jù)區(qū)域同步分析（Regional homogeneity analysis），發(fā)現(xiàn)與正常人和非難治型抑郁癥患者相比，難治型抑郁癥患者有更多腦區(qū)改變的區(qū)域同步。Guo等（2012）也采用了靜息態(tài)功能成像，基于一致性的ReHo（Cohe-ReHo）方法，對(duì)比了難治型抑郁癥患者和治療敏感（treatment-sensitive）的抑郁癥患者的大腦結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)小腦部位的更低的ReHo值可以作為區(qū)分前者與后者的標(biāo)記，它具有83%的敏感性和86%的特異性。

5.3雙相障礙與單相抑郁癥的區(qū)別

由于在雙相障礙（Bipolar disorder）中，抑郁癥狀比躁狂癥狀更為普遍，且在雙相障礙和單相抑郁癥中都存在較高的亞臨床躁狂癥狀，從而導(dǎo)致在臨床領(lǐng)域中將60%的雙相障礙診斷為抑郁癥或復(fù)發(fā)性單相障礙，從而耽誤合適的治療，導(dǎo)致許多雙相障礙患者的病情惡化（de Almeida&Phillips，2013）。因此，區(qū)分雙相障礙和單相抑郁癥是一個(gè)重要的臨床挑戰(zhàn)。識(shí)別雙相障礙的生物標(biāo)記可能有助于區(qū)分雙相障礙和單相抑郁癥，并最終優(yōu)化所有抑郁癥患者的臨床和功能結(jié)果。

Konarski等（2008）綜合比較了單相抑郁癥和雙相障礙的神經(jīng)結(jié)構(gòu)成像，發(fā)現(xiàn)皮層下結(jié)構(gòu)，尤其是紋狀體、杏仁核和海馬可以用來(lái)區(qū)分單相抑郁癥和雙相障礙。神經(jīng)成像的研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙比單相抑郁癥有更大范圍的白質(zhì)連接異常和白質(zhì)高度濃縮（hyperintensities），韁核容量（habenula volume）減少以及在情緒調(diào)節(jié)和注意控制神經(jīng)環(huán)路上有不同的功能異常模式。從不同的病理生理過(guò)程，尤其是情緒調(diào)節(jié)、獎(jiǎng)賞和注意的神經(jīng)環(huán)路可以區(qū)分雙相障礙和單相抑郁癥（de Almeida&Phillips，2013）。

Lawrence等（2004）對(duì)比了雙相障礙和單相抑郁癥對(duì)輕度到重度恐懼、快樂(lè)和悲傷表情的功能性成像的神經(jīng)反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)與單相抑郁癥患者相比，雙相障礙患者對(duì)快樂(lè)和悲傷表情有更強(qiáng)的皮層下和腹側(cè)前額葉皮層（ventral prefrontal cortical）激活。De Almeida等（2009）采用兩個(gè)事件相關(guān)的范式——分別評(píng)定快樂(lè)和悲傷表情的情緒強(qiáng)度，通過(guò)動(dòng)態(tài)因果模型檢驗(yàn)雙相障礙和單相抑郁癥在支持情緒調(diào)節(jié)左右腦區(qū)中的杏仁核與眶內(nèi)側(cè)前額葉皮層（orbitomedial prefrontal cortex，OMPFC）的有效連接，發(fā)現(xiàn)在快樂(lè)評(píng)定任務(wù)中異常的、左側(cè)自上而下眶內(nèi)側(cè)前額葉皮層，杏仁核以及右側(cè)的、自下而上的杏仁核-眶內(nèi)側(cè)前額葉皮層有效連接能夠區(qū)分單相抑郁癥和雙相障礙。

Bertocci等（2012）采用面部表情的n-back任務(wù)，通過(guò)高記憶負(fù)荷（2-backl和低記憶負(fù)荷（O-back）條件，檢驗(yàn)她們對(duì)情緒性分心物的情緒調(diào)節(jié)的執(zhí)行控制的腦機(jī)制，發(fā)現(xiàn)單相抑郁癥女性組比雙相障礙女性組和正常女性組在高記憶負(fù)荷條件下，中性表情分心物誘發(fā)了更大的雙側(cè)和左側(cè)背側(cè)前中扣帶皮層（dorsal anterior midcingulate cortex，dAMCC）激活水平，且兩個(gè)抑郁癥組的雙側(cè)殼核（bilateral putamen）激活水平大于正常組。在快樂(lè)表情分心物的高記憶條件下，單相抑郁癥的女性比正常女性誘發(fā)了更大的左側(cè)殼核激活水平。因此，在情緒調(diào)節(jié)的注意控制的神經(jīng)環(huán)路上功能異常，尤其是背側(cè)前中扣帶皮層上的差異，是區(qū)分單相抑郁癥和雙相障礙女性的一個(gè)潛在神經(jīng)成像測(cè)量指標(biāo)。

6.神經(jīng)成像研究與抑郁癥治療

目前抑郁癥治療主要采用心理和藥物兩方面的治療。在心理治療方面，臨床上更多地使用認(rèn)知行為療法和人際關(guān)系療法。這兩種療法共有3個(gè)目標(biāo)：（1）旨在改善抑郁癥患者處理壓力事件的方式和有問(wèn)題的人際關(guān)系，以此來(lái)提高他們問(wèn)題解決的能力；（2）修正患者關(guān)于他們自己和關(guān)系的角度；（3）嘗試幫助個(gè)體調(diào)節(jié)壓力情緒狀態(tài)（Frewen，Dozois，&Lanius，2008）。特別是在心理干預(yù)和神經(jīng)成像技術(shù)相結(jié)合來(lái)短期治療重度抑郁癥上已取得令人欣喜的結(jié)果，有研究者利用PET、SPECT技術(shù)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行人際關(guān)系療法且從未參與過(guò)藥物治療的抑郁癥個(gè)體，與治療前相比，其大腦的右側(cè)前額葉、左側(cè)前扣帶回皮層、左側(cè)腦島和左側(cè)顳葉皮層的葡萄糖代謝率降低（Brody et al.，2001），整個(gè)治療過(guò)程右側(cè)后扣帶回的腦血流量明顯增加（Martin，Martin，Rai，Richardson，&Royall，2001）。同樣，利用認(rèn)知行為療法也發(fā)現(xiàn)治療后抑郁個(gè)體大腦代謝活動(dòng)的變化并且得到明顯改善（Goldapple et al.，2004；Siegle，Carter，&Thase，2006）。此外，最近的一項(xiàng)研究還表明心理動(dòng)力學(xué)療法對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行長(zhǎng)期干預(yù)取得一定的進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)患者的前額葉一邊緣系統(tǒng)功能（包括左前海馬、杏仁核、膝下扣帶回和內(nèi)側(cè)前額葉皮層）在治療前有較高程度的激活，而在歷時(shí)15個(gè)月的治療后激活程度明顯降低，這意味著抑郁癥狀的減輕（Buchheim et al.，2012）。

當(dāng)前的藥物治療主要針對(duì)一元胺系統(tǒng)，但是將近1/3的病人在第一次開(kāi)藥后復(fù)發(fā)，抗抑郁癥藥物見(jiàn)效慢，藥物治療需要至少4到6周時(shí)間來(lái)甄別藥物治療有效者和無(wú)效者。Lisiecka等（2011）基于fMRI技術(shù)并采用兩種常見(jiàn)的抗抑郁癥藥物，即文法拉辛或米爾塔扎平fvenlafaxine或者mirtazapine），對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行四周的隨機(jī)臨床治療，采用表情匹配任務(wù)，考察在治療前和治療后的眶額葉皮層功能連接，發(fā)現(xiàn)在治療前左側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)和眶額葉皮層區(qū)更高的功能連接是治療有效者的特征。而治療無(wú)效者的特征是更高的眶額葉皮層和小腦的連接。反應(yīng)的強(qiáng)度與左側(cè)眶額葉皮層、尾狀核、丘腦的功能連接正相關(guān)。文法拉辛和米爾塔扎平治療縱向改變的差異體現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)區(qū)、小腦、扣帶回（cingulate gyms）和角回（angular gyrus）。此外，藥物治療對(duì)許多病人會(huì)產(chǎn)生很多的副作用并且在長(zhǎng)期可能復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于新的抗抑郁藥物的評(píng)估和開(kāi)發(fā)也是非常重要的。例如，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療方法的有效性已遭到質(zhì)疑，McCabe，Mishor，Cowen和Harmer（2010）利用西酞普蘭（citalopram）對(duì)患者進(jìn)行短期治療時(shí)發(fā)現(xiàn)這種抗抑郁藥能同時(shí)降低獎(jiǎng)賞或厭惡刺激的神經(jīng)加工，造成抑郁所呈現(xiàn)的動(dòng)機(jī)降低和快感缺乏狀態(tài)，也可用來(lái)解釋SSRI治療期間患者所表現(xiàn)出的情感遲鈍體驗(yàn)。相反地，去甲腎上腺素再攝取抑制劑瑞波西?。≧eboxetine）的使用能促進(jìn)對(duì)獎(jiǎng)賞刺激在內(nèi)側(cè)眶額葉皮層（medial orbitofrontal cortex）的激活反應(yīng)。近期的一項(xiàng)研究使用抗抑郁藥依他普倫（Escitalopram）對(duì)重抑郁患者進(jìn)行治療，同時(shí)利用fMRI考察患者在負(fù)性情緒圖片呈現(xiàn)和預(yù)期過(guò)程中的神經(jīng)激活，發(fā)現(xiàn)在治療前當(dāng)患者對(duì)負(fù)性圖片有所預(yù)期時(shí)，杏仁核有更大的激活，即使沒(méi)有預(yù)期線索，當(dāng)患者看到負(fù)性圖片時(shí)，前額葉也有明顯的激活；而在治療之后杏仁核和前額葉的激活程度都明顯降低（Rosenblau et al.，2012），說(shuō)明該藥物能夠改變抑郁癥患者異常的情緒加工的神經(jīng)機(jī)制并使其趨于正常化。當(dāng)然，在迫切需要開(kāi)發(fā)治療抑郁癥的新藥物的同時(shí)也面臨著問(wèn)題，新的開(kāi)發(fā)方法的出現(xiàn)很大程度上受前臨床方法的不良預(yù)測(cè)效度的影響。缺乏前臨床和臨床方法之間的共同靶點(diǎn)（endpoints）也是開(kāi)發(fā)新藥物的一個(gè)不足。

除此之外，伴隨著神經(jīng)成像技術(shù)的發(fā)展，抑郁癥在神經(jīng)生物標(biāo)記上的發(fā)現(xiàn)有助于深入了解其病因、機(jī)制及制定更合理的治療方法。經(jīng)過(guò)抗抑郁治療后，嚴(yán)重的抑郁癥患者在觀看悲傷的情緒圖片時(shí)，與治療之前相比，個(gè)體表現(xiàn)出在大腦的右側(cè)膝下扣帶回和視覺(jué)皮層的反應(yīng)的效應(yīng)值下降，這說(shuō)明對(duì)負(fù)性面孔的反應(yīng)與臨床治療的改善有關(guān)，特別表現(xiàn)在膝下扣帶回這一生物標(biāo)記上（Keedwell et al.，2009）。Pizzagalli（2011）通過(guò)元分析發(fā)現(xiàn)吻側(cè)前扣帶皮層（rostral anterior cingulate codex，rACC）在靜息狀態(tài)下活動(dòng)的增強(qiáng)是非常具有前景的，有助于抑郁癥取得更好療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

7.研究展望

雖然抑郁癥的神經(jīng)成像轉(zhuǎn)化研究有助于早期識(shí)別抑郁癥的高危人群（如抑郁父母的青少年子代尤其是抑郁母親的女性子代和高認(rèn)知易感性的群體），提供抑郁癥診斷的有效生物標(biāo)記，進(jìn)一步區(qū)分難治型抑郁癥和非難治型抑郁癥、雙相障礙和單相抑郁癥；并有助于進(jìn)一步評(píng)估心理治療和藥物治療的干預(yù)效果和開(kāi)發(fā)新藥物。但是，還有以下問(wèn)題有待進(jìn)一步的解決。

第一，轉(zhuǎn)化研究是個(gè)雙向自由流通過(guò)程，一方面是從基礎(chǔ)到臨床，將基礎(chǔ)研究的成果快速轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用領(lǐng)域，為疾病的預(yù)防、診斷和治療提供更先進(jìn)的理念、手段、工具和方法；另一方面從臨床到基礎(chǔ)，將臨床問(wèn)題進(jìn)一步轉(zhuǎn)入相應(yīng)的基礎(chǔ)領(lǐng)域進(jìn)行深入研究。但是在現(xiàn)實(shí)情境中，基礎(chǔ)研究和臨床研究（或科學(xué)與實(shí)踐）之間一直存在很大的鴻溝。一方面，國(guó)家投入大量的科研經(jīng)費(fèi)從事基礎(chǔ)研究，并產(chǎn)生眾多的科研成果，但是這些成果卻鮮為臨床工作者所知和應(yīng)用；另一方面，臨床工作者對(duì)治療為什么會(huì)起作用以及用于解釋病人改變的具體何種因果機(jī)制還知之甚少。如Johnson（2004）將心理治療人員的現(xiàn)狀概括為“當(dāng)治療者想明確地?cái)⑹鰡?wèn)題、描繪治療目標(biāo)或者關(guān)注治療階段中的歷時(shí)變化過(guò)程時(shí)，往往沒(méi)有一致的、綜合的和研究所支撐的圖景?！币虼耍瑸榱诉M(jìn)一步促進(jìn)轉(zhuǎn)化研究的成果，基礎(chǔ)研究者和臨床運(yùn)用者的有效溝通非常重要。這方面可以借鑒精神分裂癥領(lǐng)域的成功經(jīng)驗(yàn)。為了更好地運(yùn)用認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的轉(zhuǎn)化研究，開(kāi)發(fā)針對(duì)精神分裂癥認(rèn)知損傷的新干預(yù)方法，這一領(lǐng)域的研究者組織了3次國(guó)際性會(huì)議，召集了這一領(lǐng)域眾多知名學(xué)者，分階段討論了用于精神分裂癥治療方法開(kāi)發(fā)的認(rèn)知機(jī)制、用于認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)臨床轉(zhuǎn)化研究的認(rèn)知范式（涉及工作記憶、執(zhí)行控制、注意、長(zhǎng)時(shí)記憶、知覺(jué)和社會(huì)認(rèn)知）選擇和相應(yīng)的神經(jīng)成像生物標(biāo)記（Barch et al.，2009；Carter et al.，2008，2011）。同樣，抑郁癥是種認(rèn)知和情緒障礙，相關(guān)的基礎(chǔ)研究積累了大量的抑郁癥的認(rèn)知機(jī)制、實(shí)驗(yàn)范式和神經(jīng)成像生物標(biāo)記的研究成果，有待這一領(lǐng)域的學(xué)者針對(duì)抑郁癥臨床運(yùn)用問(wèn)題，進(jìn)行更有效的整理、歸納并提出主要的解決方法。

第二，從基礎(chǔ)研究到臨床運(yùn)用是個(gè)多階段過(guò)程。第一階段是利用神經(jīng)成像基礎(chǔ)研究的成果并將它們轉(zhuǎn)化為更有效的預(yù)防、診斷和治療干預(yù)手段。第二階段是將新的方法轉(zhuǎn)化到日常的臨床實(shí)踐和健康決策上去（Wang，Heinssen，Oliveri，Wagner，&Goodman，2009）。雖然當(dāng)前抑郁癥的神經(jīng)成像轉(zhuǎn)化研究在第一階段取得了較大的成績(jī)，但是第二階段的進(jìn)展還非常緩慢。這主要有以下幾個(gè)原因：首先，相關(guān)研究的數(shù)量、變異的結(jié)果和較少獨(dú)立的效度驗(yàn)證試驗(yàn)表明這方面的研究還處在嬰兒期（Schleim&Roiser，2009）。現(xiàn)有研究所采用的被試數(shù)量較少，這導(dǎo)致了實(shí)驗(yàn)的外部效度較低，已有的研究結(jié)果是否能夠推廣運(yùn)用到臨床情境中更多的病人身上還需要更加深入的研究。而且，研究結(jié)果的穩(wěn)定性和高效性有待進(jìn)一步驗(yàn)證，因?yàn)橐钟舭Y病人組與正常組所得到的差異顯著性結(jié)果并不一定適用于某個(gè)特定的抑郁癥患者。此外，臨床情境中的干預(yù)方法運(yùn)用強(qiáng)調(diào)其成本收益，神經(jīng)成像轉(zhuǎn)化研究的運(yùn)用缺乏這方面證據(jù)的支撐。其次，由于設(shè)備昂貴的費(fèi)用，對(duì)于大多數(shù)的臨床心理學(xué)家和門(mén)診部來(lái)說(shuō)，神經(jīng)成像不容易獲得。

第三，抑郁癥的神經(jīng)成像轉(zhuǎn)化研究是個(gè)復(fù)雜和系統(tǒng)性的問(wèn)題，需要促進(jìn)多學(xué)科的合作和相關(guān)人才的培養(yǎng)。如需要熟知抑郁癥臨床現(xiàn)象（如抑郁癥的進(jìn)程、治療方法和預(yù)后等）的臨床心理學(xué)家、懂得神經(jīng)成像技術(shù)的放射學(xué)家和工程師以及擅長(zhǎng)數(shù)據(jù)處理的數(shù)學(xué)家（如模式識(shí)別算法、決策樹(shù)算法和機(jī)器學(xué)習(xí)等），這樣才能克服技術(shù)壁壘，更好地將神經(jīng)成像技術(shù)運(yùn)用于抑郁癥的臨床中去。當(dāng)然，長(zhǎng)期行之有效的方法是相關(guān)人才的培養(yǎng)。如為學(xué)生提供臨床心理學(xué)和神經(jīng)成像相關(guān)領(lǐng)域的必要課程，使之具有這方面的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

第四，具體到一些研究主題，還有許多問(wèn)題有待更深入的研究。首先，針對(duì)抑郁癥的預(yù)防，如何避免神經(jīng)成像研究所帶來(lái)的負(fù)面影響，如針對(duì)抑郁癥高風(fēng)險(xiǎn)的青少年人群，相關(guān)神經(jīng)成像研究發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是否會(huì)改變自己或他人對(duì)其的態(tài)度，并進(jìn)而影響其環(huán)境中的父母、教師和醫(yī)生的信念、踐行和決策，產(chǎn)生污名效應(yīng)。其次，針對(duì)抑郁癥的診斷，由于抑郁癥產(chǎn)生根源有遺傳、生理和環(huán)境等諸多因素，如何整理來(lái)自神經(jīng)成像、基因和臨床訪談等方面的證據(jù)，妥善解決多方法取向問(wèn)題（a multi-method approach，由不同方法所產(chǎn)生的相互沖突的結(jié)果解釋問(wèn)題）也有待進(jìn)一步研究。由于機(jī)制跟原因是不一樣的，雖然抑郁癥的神經(jīng)成像轉(zhuǎn)化研究闡釋了許多抑郁癥重要的機(jī)制，但是什么使這些機(jī)制轉(zhuǎn)化為行為還不清楚?，F(xiàn)有的大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥神經(jīng)成像的生物標(biāo)記與抑郁癥癥狀的關(guān)系僅僅是相關(guān)關(guān)系而非因果關(guān)系。然后，抑郁癥的生物標(biāo)記是狀態(tài)性的，還是特質(zhì)性的，這還不甚清楚。以上問(wèn)題都需求助于縱向研究。由于抑郁癥的臨床表現(xiàn)具有很大異質(zhì)性，因此，為了提高抑郁癥診斷的準(zhǔn)確率，還需要進(jìn)一步探討如何發(fā)現(xiàn)和整合多個(gè)生物標(biāo)記來(lái)鑒別單相抑郁癥與容易混淆的情緒障礙（如I型雙相障礙、II型雙相障礙和焦慮癥等）。接著，針對(duì)抑郁癥的治療，還需要深入探討抑郁癥神經(jīng)成像與不同治療方法（如不同心理治療、藥物治療）、治療時(shí)程（短期和長(zhǎng)期）、預(yù)后（短期和長(zhǎng)期）和改善癥狀的類別（如消極情緒、快感缺乏等）之間的關(guān)系，以發(fā)現(xiàn)更有效的干預(yù)方法和開(kāi)發(fā)新的藥物。最后，新近出現(xiàn)的抑郁癥神經(jīng)成像干預(yù)技術(shù)，如經(jīng)顱磁刺激（transeranial magnetic stimulation，TMS）和深層腦部刺激術(shù)（Deep brain stimulation，DBs）有助于治療抑郁癥，其臨床運(yùn)用有待進(jìn)一步研究（clark et al.，2009）。