原三娜　王瓊　邵楓　王瑋文

摘要：早期環(huán)境因素持續(xù)影響腦與行為的發(fā)展，增加個體成年后應(yīng)激相關(guān)精神疾病患病的易感性。應(yīng)激反應(yīng)的中樞啟動因子促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）通過兩種受體CRFI和CRF2調(diào)節(jié)中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN），五羥色胺（serotonin，5-HT）系統(tǒng)，后者已被證實在應(yīng)激相關(guān)情緒疾患發(fā)病和治療過程中發(fā)揮重要作用。已知CRF受體以相互影響相互拮抗的方式動態(tài)調(diào)節(jié)DRN-5一HT系統(tǒng)，提示這兩種受體相對作用的調(diào)節(jié)對于協(xié)調(diào)復(fù)雜環(huán)境中DRN-5-HT系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)過程起著關(guān)鍵性作用。早期環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致CRF受體的分布和反應(yīng)性持續(xù)改變并造成DRN-5-HT系統(tǒng)反應(yīng)異常，可能是導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)和精神疾病易感性個體差異的重要神經(jīng)基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素；早期環(huán)境因素；中縫背核；五羥色胺

分類號：B845

臨床和基礎(chǔ)研究證據(jù)顯示早期環(huán)境因素能夠持續(xù)影響中樞應(yīng)激環(huán)路活動，增加個體成年后應(yīng)激相關(guān)精神疾病患病的風(fēng)險（Gilmer&McKinney，2003；McEwen，2006）。腦干中縫背核（dorsal raphenucleus，DRN），五羥色胺（serotonin，5-HT）系統(tǒng)活動異常已被證實在應(yīng)激相關(guān)情緒疾患，尤其是抑郁癥和焦慮癥發(fā)病和治療過程中發(fā)揮重要作用（Manji，Drevets，&Charney，2001；Pariante&Lightman，2008；Ressler&Nemeroff，2000）。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）作為應(yīng)激反應(yīng)的中樞驅(qū)動因子，參與行為，神經(jīng)內(nèi)分泌，神經(jīng)生化等應(yīng)激反應(yīng)不同方面的調(diào)節(jié)（Bale&Vale，2004）。CRF通過兩種受體CRFl和CRF2相互作用調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)過程（Valentino，Lueki，&Vall Bockstaele，2010）。越來越多的研究證據(jù)顯示，早期環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致CRF受體系統(tǒng)分布和反應(yīng)模式持續(xù)改變并造成DRN-5-HT系統(tǒng)反應(yīng)異常，可能是介導(dǎo)應(yīng)激相關(guān)精神疾病易感性個體差異的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。

1.CRF調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和一般生理

CRF是一種由41個氨基酸組成的小分子肽類。作為應(yīng)激反應(yīng)的中樞驅(qū)動因子，CRF通過兩種受體CRFl和CRF2發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)（Bale&Vale，2004）。在嚙齒類動物腦內(nèi)CRF1分布最為廣泛，約70%的CRF受體基因編碼為CRF1，其余為CRF2（Hauger，Risbrough，Brauns，&Dautzenberg，2006）。腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)元主要分布在DRN，后者也是邊緣腦區(qū)5-HT能神經(jīng)投射的主要來源（Hensler，2006；Mann，1999）。DRN同時存在CRF1和CRF2 mRNA。與其他腦區(qū)CRF1優(yōu)勢表達不同，DRN是唯一表達相對高水平CRF2的腦區(qū)（chalmers，Lovenberg，&De Souza，1995）。除了5-HT能神經(jīng)元，DRN還存在其他類型神經(jīng)元，如GABA，SP等。它們與DRN 5-HT能神經(jīng)元間存在突觸聯(lián)系（Waselus，Valentino，&van Bockstaele，2005）。CRF1和CRF2受體在DRN 5-HT能和非5-HT能神經(jīng)細胞都有表達（Day et al.，2004；Lukkes et al.，2011；Waselus et al.，2005），提供了CRF受體通過直接或者間接途徑調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

CRF受體在神經(jīng)細胞的分布模式和反應(yīng)性隨著環(huán)境改變而動態(tài)變化。在非應(yīng)激（生理）條件下，細胞膜上主要表達CRF1（約50%的CRF1分布在細胞膜上），而CRF2主要存在于細胞質(zhì)中（85%的CRF2分布在細胞質(zhì)中）。在應(yīng)激條件下，這兩種受體的分布模式發(fā)生反向變化。通過內(nèi)化和脫敏機制CRF1在細胞膜的表達和反應(yīng)性降低，而CRF2則向外遷移增加在細胞膜的表達（Waselus，Nazzaro，Valentino，&van Bockstaele，2009）。此外，CRF1和CRF2對CRF刺激的敏感性存在明顯差異。CRF對CRF1的親和力約為CRF2的10倍（Bale&Vale，2004）。因此生理或適度應(yīng)激條件下低濃度CRF主要激活CRF1，而強烈應(yīng)激條件下高濃度CRF同時激活這兩種受體?？偟膩碚f，隨著環(huán)境改變CRF受體通過再分布機制動態(tài)調(diào)節(jié)5-HT系統(tǒng)的適應(yīng)性變化過程。

2.CRF對DRN-5-HT系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

DRN-5-HT系統(tǒng)包括5-HT能神經(jīng)核團和向目標腦區(qū)的5-HT能神經(jīng)投射兩部分。應(yīng)激研究發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室或者DRN微注射CRF均以類似的劑量依賴的方式調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)活動，提示CRF對腦內(nèi)5-HT系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用主要通過DRN介導(dǎo)。其中低劑量CRF降低DRN 5-HT能神經(jīng)元活動和目標腦區(qū)5-HT釋放，選擇性CRF1拮抗劑阻斷上述效應(yīng)；隨著劑量增加，上述效應(yīng)減弱并逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橄喾吹呐d奮性作用，即高劑量CRF增加DRN5-HT能神經(jīng)元活動和5-HT釋放，選擇性CRF2拮抗劑阻斷上述效應(yīng)（Thomas，Pemar，Lucki，&Valentino，2003；Valentino et al.，2010）。進一步的研究顯示CRF1和CRF2在DRN-5-HT系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮相反的作用。選擇性CRFl激動劑抑制DRN5-HT能神經(jīng)元活動和目標腦區(qū)5-HT釋放：而選擇性CRF2激動劑（urocortin II，UII）則增加DRN5-HT能神經(jīng)元活動（c-fos表達增加）和目標腦區(qū)5-HT釋放（Amat et al.，2004；Kirby et al.，2008；Kirby，Rice，&Valentino，2000；Lukkes，F(xiàn)orster，Renner，&Summers，2008；Staub，Evans，&Lowry，2006）。

5-HT系統(tǒng)的雙階段應(yīng)激反應(yīng)模式可能與CRF1和CRF2在神經(jīng)細胞的分布和反應(yīng)性差異有關(guān)。如前所述，CRF1主要表達在細胞膜上而CRF2主要分布在細胞質(zhì)內(nèi)，且CRF1對CRF刺激的反應(yīng)敏感性明顯高于CRF2（Bale&Vale，2004），因而低劑量CRY主要通過CRF1抑制DRN-5-HT系統(tǒng)活動；隨著CRF劑量增加，誘導(dǎo)CRF1內(nèi)化和CRF2向外遷移導(dǎo)致這兩種受體在胞膜的分布模式反轉(zhuǎn)（Waselus et al.，2009），，因而高劑量CRF主要通過CRF2增強DRN-5-HT系統(tǒng)活動。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)急性和慢性游泳應(yīng)激條件下DRN-5-HT系統(tǒng)活動產(chǎn)生類似的動態(tài)變化過程。例如急性游泳應(yīng)激抑制DRN5-HT能神經(jīng)細胞活動，CRF1拮抗劑阻斷上述作用（Kirby，Allen，&Lucki，1995；Price，Kirby，Valentino，&Lucki，2002）。急性應(yīng)激誘導(dǎo)的上述改變在重復(fù)給與游泳應(yīng)激時逐漸消退，同時伴隨CRF1和CRF2的分布模式改變，即胞膜CRF1表達逐漸減少而CRF2的表達逐漸增加，且這一變化與受體介導(dǎo)的神經(jīng)細胞電生理活動從抑制向興奮改變的過程一致（Waselus et al.，2009）。上述研究證據(jù)表明CRF受體之間相互影響相互拮抗動態(tài)調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)過程。

神經(jīng)解剖學(xué)研究進一步顯示CRF受體可以通過多種作用途徑發(fā)揮上述影響。CRF1和CRF2在DRN 5-HT能和GABA能神經(jīng)元（一種主要的抑制性神經(jīng)元）均有分布，且GABA能神經(jīng)元與5-HT能神經(jīng)元存在突觸聯(lián)系（Waselus et al.，2005），提示CRF受體可以直接調(diào)節(jié)5-HT能神經(jīng)元，也可以通過影響GABA能通路間接調(diào)節(jié)。例如低劑量CRY和某些應(yīng)激（如急性游泳應(yīng)激）抑制DRN5-HT能神經(jīng)元活動和投射腦區(qū)如外側(cè)隔區(qū)5-HT釋放的作用由CRF1通過激活GABA能神經(jīng)元介導(dǎo)。CRF1拮抗劑阻斷上述改變（Roche，Commons，Peoples，&Valentino，2003；Thomas et al.，2003）。與此一致，采用膜片鉗技術(shù)也發(fā)現(xiàn)CRF1激活GABA能神經(jīng)元并增加其投射終端5-HT能神經(jīng)細胞上的GABA釋放（Kirby et al.，2008）。與此相反DRN給與CRF2激動劑劑量依賴地抑制GABA能神經(jīng)元活動伴隨5-HT能神經(jīng)元活動增強（Amat et al.，2004；Staub et al.，2006），提示CRF2通過GABA介導(dǎo)的脫抑制作用增強5-HT能神經(jīng)元活動。綜上，CRF1和CRF2可以分別通過抑制和增強GABA能神經(jīng)元活動間接產(chǎn)生對DRN-5-HT能神經(jīng)元相反的調(diào)節(jié)作用。

值得注意的是CRF受體在DRN 5-HT能和GABA能神經(jīng)元的分布存地形差異。從嘴端向尾端方向DRN中間部位的CRF受體主要在5-HT能神經(jīng)元表達，而在DRN尾端CRF受體在GABA能和5-HT能神經(jīng)元上均有表達且以前者為主（Day et al.，2004；Lukkes et al.，2011；Staub et al.，2006；Waselus et al.，2005）?？紤]到不同前腦目標腦區(qū)的5-HT能神經(jīng)投射由DRN不同亞區(qū)的5-HT能核團發(fā)出。例如從嘴端向尾端方向自DRN腹側(cè)中部到最尾端神經(jīng)核團發(fā)出的5-HT能神經(jīng)纖維依次投射到內(nèi)側(cè)前額葉（medial prefrontal cortex，mPFC），基底外側(cè)杏仁核（amygdale，AMG）和海馬（hippoeampus，HIP），而自DRN背側(cè)尾端和嘴端發(fā)出的5-HT能神經(jīng)纖維分別投射到外側(cè)隔區(qū)（lateral septum，LS）和紋狀體（striatum，ST）（Homberg&Contet，2009；Waselus，Galvez，Valentino，&vanBockstaele，2006）。上述分布的地形差異提示CRF受體可能直接調(diào)節(jié)DRN中間部位5-HT能神經(jīng)核團，但對向DRN尾端遷移的5-HT能神經(jīng)核團的調(diào)節(jié)作用也可能通過GABA能神經(jīng)通路介導(dǎo)，從而造成不同應(yīng)激情況下對目標腦區(qū)5-HT釋放的復(fù)雜影響。不同類型應(yīng)激可能造成DRN部位依賴的5-HT能神經(jīng)核團激活。例如社會擊敗應(yīng)激導(dǎo)致DRN背側(cè)中部和尾端5-HT能神經(jīng)核團以及DRN腹側(cè)尾端5-HT能神經(jīng)核團激活，對其他部位則缺乏明顯作用（Gardner，Thrivikraman，Lightman，Plotsky，&Lowry，2005）。另一種類型的急性游泳應(yīng)激可以增加mPFC 5-HT釋放，而降低LS 5-HT釋放（Kirby et al.，1995；Kirby，Chou-Green，Davis，&Lucki，1997）。電生理結(jié)合微透析分析進一步證實上述應(yīng)激誘發(fā)的LS 5-HT釋放降低由CRFl通過激活DRN背側(cè)尾端GABA能神經(jīng)元介導(dǎo)，CRF1受體拮抗劑阻斷上述過程（Kirby et al.，1995；Roche et al.，2003）。同時DRN中間部位損毀或者選擇性CRF2拮抗劑取消應(yīng)激誘導(dǎo)的mPFC 5-HT釋放增加，而CRF1拮抗劑則無此效應(yīng)（Forster et al.，2008）。急性應(yīng)激增加基底外側(cè)AMG和HIP 5-HT釋放（Pefialva et al.，2002），應(yīng)激誘導(dǎo)的HIP 5-HT釋放增加在CRF1敲除小鼠或慢性給與CRF1拮抗劑NBI 30775后更加顯著（Pefialva et al.，2002）。另外，DRN給與CRF劑量依賴地影響腹內(nèi)側(cè)ST（伏隔核）5-HT釋放。低劑量CRF抑制而高劑量CRF增加伏隔核5-HT釋放。CRF1選擇性拮抗劑antisauvagine-30和CRF2選擇性拮抗劑預(yù)處理分別取消上述CRF劑量依賴的伏隔核5-HT釋放改變，提示DRNCRF對伏隔核5-HT釋放的影響依賴于DRN神經(jīng)細胞CRF1和CRF2受體的不同激活（Lukkes et al.，2008）。

綜上所述，在細胞分子水平CRF1和CRF2通過再分布過程構(gòu)成了相互影響相互拮抗的動態(tài)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。同時由于CRF受體在DRN 5-HT能和非5-HT能神經(jīng)細胞分布的地形差異，它們可以通過多種作用途徑介導(dǎo)DRN不同部位5-HT能神經(jīng)核團及其投射終端的活動，以調(diào)節(jié)復(fù)雜環(huán)境條件下腦與行為的適應(yīng)性改變。

3.早期環(huán)境因素對CRF受體及其

DRN-5-HT系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的影響

一般來說，個體發(fā)育通常包括孕期，哺乳期，兒童期，青少年期和成年期等不同階段。人類和動物研究顯示發(fā)育早期應(yīng)激事件與發(fā)育階段相互作用對神經(jīng)發(fā)育和相關(guān)行為產(chǎn)生持續(xù)影響（Andersen&Teicher，2008；Leussis&Andersen，2008）。目前已建立多種擬人類早期應(yīng)激動物模型，其中哺乳期母嬰分離和斷乳后社會隔離是目前廣泛使用的兩類早期應(yīng)激動物模型（Lupien，McEwen，Gunnar，&Heim，2009）。

3.1早期應(yīng)激動物模型

對于嚙齒類動物，出生后1-21天（postnatal day，PD 1-21）為哺乳期。在這一階段仔鼠與母鼠和和同窩仔鼠的關(guān)系構(gòu)成了影響其早期發(fā)展的主要環(huán)境因素（Pryce et al.，2005；Weiss，F(xiàn)ranklin，Vizi，&Mansuy，2011）。母嬰分離是目前最常用的擾亂正常母嬰關(guān)系的應(yīng)激范式。為了控制在母嬰分離應(yīng)激過程中軀體接觸以及轉(zhuǎn)移操作等因素的影響，實驗設(shè)計通常包括：單純控制組（No Handling，NH）：正常飼養(yǎng)，除了日常清潔工作，不受其它因素干擾；早期干預(yù)組（Early Handling，EH）：短暫地分離母親和仔鼠（一般少于15min）以保持與分離應(yīng)激一致的操作過程；分離應(yīng)激組（Maternal Separation，MS）：將仔鼠和母親長時間地（3-24小時）分離（Levine，2005）。

兒童期和青少年期是個體社會關(guān)系和社會行為發(fā)展的重要階段。對于嚙齒類動物，這一發(fā)育階段通常發(fā)生在斷乳后（PD 21-28）至成年早期（PD 56-58）（spear，2000）。社會隔離（social isolation，SI）是指斷乳后將動物單獨飼養(yǎng)，隔絕與其它同伴軀體和視覺接觸以及豐富環(huán)境信息刺激（Fone&Porkess，2008）。大量研究已經(jīng)證實社會隔離誘導(dǎo)成年動物復(fù)雜的行為、神經(jīng)生理和神經(jīng)解剖學(xué)改變（Fone&Porkess，2008；Makinodan，Rosen，Ito，&Corfas，2012；Meng，Chen，Tong，&Zhou，2011）。

3.2早期環(huán)境因素的影響

早期環(huán)境因素對CRF受體及其DRN-5-HT系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的影響是比較新的研究領(lǐng)域。

僅有的幾項研究顯示母嬰分離應(yīng)激導(dǎo)致成年嚙齒類動物DRN的CRF mRNA和CRF1 mRNA表達增加而CRF2mRNA表達降低（Lemos et al.，2011），中縫背核CRF結(jié)合率增加（Plotsky et al.，2005），提示母嬰分離應(yīng)激對CRF1和CRF2表達產(chǎn)生不同的影響，一種潛在的CRF1介導(dǎo)增強而CRF2介導(dǎo)減弱的結(jié)構(gòu)性變化。另外，母嬰分離應(yīng)激導(dǎo)致大鼠DNR5-HT能投射腦區(qū)相關(guān)分子發(fā)生改變（Cirulli et al.，2009；Vfizquez，Eskandari，Zimmer，Levine，&Lopez，2002）。例如，與早期干預(yù)對照組相比，母嬰分離的大鼠在青春期之前（35天）表現(xiàn)出前額葉、紋狀體、中腦和海馬內(nèi)5-HT含量的顯著增加，但這幾個腦區(qū)內(nèi)的5-HT代謝率不存在顯著差異（Llorente et al.，2010）。經(jīng)歷母嬰分離應(yīng)激的成年雌性大鼠與早期干預(yù)組大鼠相比，DRN，伏隔核和杏仁核5-HT濃度顯著增加（Arborelius&Eklund，2007）。上述CRF受體表達和反應(yīng)性改變與母嬰分離應(yīng)激誘導(dǎo)的5-HT系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)異常間的關(guān)系及其作用途徑還需要進一步的研究證實。

有關(guān)斷乳后社會隔離研究也顯示早期應(yīng)激對5-HT系統(tǒng)活動的持續(xù)影響。例如多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)社會隔離（PD 21-63，PND 21-70，PD 21-110，PD 28-100）降低大鼠海馬5-HT水平（Lapiz et al.，2003；Muchimapura，F(xiàn)ulford，Mason，&Marsden，2002），減少海馬的5-HT能神經(jīng)投射（Whitaker-Azmitia，Zhou，Hobin，&Borella，2000），但也有研究報道社會隔離（PD 49-77）增加F344大鼠海馬5-HT水平（（Miura，Qiao，&Ohta，2002），提示社會隔離尤其當(dāng)隔離在青少期早期（PD21-28）開始給與時通常降低海馬的5-HT釋放。與海馬不同，PND49-77的社會隔離增加F344大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)5-HT釋放（Lukkes，Watt，Lowry，&Forster，2009；Miura et al.，2002），以及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的5-HT能神經(jīng)投射（Neddens et al.，2003）；而在更早期階段給與的社會隔離（PD 28-56，PD 30-70）對SD大鼠和Lister大鼠內(nèi)側(cè)前額葉5-HT水平無影響（Brenes，Rodriguez，&Fornaguera，2008；Dalley，Theobald，Pereira，Li，&Robbins，2002）。社會隔離對杏仁核5-HT釋放的影響目前尚不清楚。一項研究顯示社會隔離（PND30-110）增加基底外側(cè)杏仁核的5-HT能神經(jīng)纖維投射（Lehmann，Lesting，Polascheck，&Teuchert-Noodt，2003）。上述證據(jù)提示社會隔離對不同5-HT能神經(jīng)投射腦區(qū)的5-HT釋放產(chǎn)生不同的影響，其效應(yīng)可能受不同研究采用的隔離時間長短，隔離開始階段，檢測目標腦區(qū)和種系等多種因素的影響。

近期的一項研究調(diào)查了社會隔離誘導(dǎo)的DRN-5-HT系統(tǒng)活動異常與CRF受體分布和反應(yīng)性改變間的關(guān)系。青少期（PD21-42）社會隔離改變成年動物DRN-5-HT系統(tǒng)的雙階段反應(yīng)模式。DRN注射低劑量CRF降低群養(yǎng)動物伏隔核5-HT釋放，但對社會隔離動物缺乏上述影響。與此相反，高劑量CRF同時增加群養(yǎng)對照動物和社會隔離動物伏隔核5-HT釋放，但后者的5-HT反應(yīng)更加持久（Lukkes，Summers，Seholl，Renner，&Forster，2009），提示隔離應(yīng)激降低CRFl而增強CRF2介導(dǎo)的DRN-5-HT系統(tǒng)反應(yīng)。與此一致，與群養(yǎng)對照組相比社會隔離組動物DRN的CRF2受體表達水平明顯增加，CRF2激活所致胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)持續(xù)增強（Lukkes，Vuong，Scholl，Oliver，&Forster，2009）。上述斷乳后社會隔離誘導(dǎo)的CRF受體改變模式與母嬰分離應(yīng)激的結(jié)果明顯不同（Fone&Porkess，2008；Lukkes，&Watt et al.，2009），提示以往報道的兩種早期應(yīng)激對5-HT系統(tǒng)活動的影響差異可能由其對CRF受體的不同影響介導(dǎo)。

目前有關(guān)早期應(yīng)激誘導(dǎo)的CRF受體及5-HT系統(tǒng)活動改變的行為表型特征研究十分匱乏。最近的一項研究顯示社會隔離組動物CRF2介導(dǎo)的DRN-5-HT系統(tǒng)反應(yīng)增強與高焦慮行為相關(guān)，CRF2而非CRF1受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)社會隔離誘導(dǎo)的上述改變（Bledsoe，Oliver，Scholl，&Forster，2011）。一項早期研究也發(fā)現(xiàn)，社會隔離（PD21-PD63）增強成年大鼠足電擊和條件化電擊誘導(dǎo)的伏隔核5-HT釋放和恐懼焦慮行為（Fulford&Marsden，1998）?？偟膩碚f，盡管不同早期應(yīng)激模式都能持續(xù)影響CRF受體分布和反應(yīng)性并導(dǎo)致受其調(diào)節(jié)的DRN-5-HT系統(tǒng)活動異常，但其影響特征和作用模式存在差異。研究上述差異的行為學(xué)后果可以為認識發(fā)育階段相關(guān)的早期應(yīng)激對腦與行為的影響提供新的證據(jù)。

3.3早期環(huán)境因素和遺傳因素交互作用的影響

CRF受體的結(jié)構(gòu)和功能受遺傳因素的影響。例如DRN表達更高水平CRF2的Wistar Kyoto（WKY）大鼠或者條件化誘導(dǎo)CRF2過表達小鼠DRN5-HT能神經(jīng)元的激活水平和放電率均增加（Neufeld-Cohen et al.，2012）。新近的一項研究發(fā)現(xiàn)，早期環(huán)境因素對不同遺傳背景大鼠（WKY和Wistar）應(yīng)激反應(yīng)的影響存在差異。母嬰分離應(yīng)激只增加WKY動物DRN CRF mRNA，同時經(jīng)歷分離應(yīng)激的WKY鼠DRN的CRF2 mRNA與對照組相比降低（Bravo，Dinah，&Cryan，2011），提示早期環(huán)境因素對WKY遺傳易感動物的影響更加顯著，反映了一種遺傳和早期環(huán)境因素交互作用的影響。

4.小結(jié)

總的來說，CRF1和CRF2以相互影響相互拮抗的方式動態(tài)調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)過程，提示這兩種受體相對作用的調(diào)節(jié)對于協(xié)調(diào)復(fù)雜環(huán)境中DRN-5-HT系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)過程起著關(guān)鍵性作用。早期環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致CRY受體的分布和反應(yīng)性持續(xù)改變并造成DRN-5-HT系統(tǒng)反應(yīng)異常，可能是導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)和精神疾病易感性個體差異的重要神經(jīng)基礎(chǔ)。深入研究CRF受體系統(tǒng)在腦與行為發(fā)展中的作用及其介導(dǎo)機制，可以為精神疾病高風(fēng)險個體的早期識別和早期干預(yù)藥物的開發(fā)提供新的思路。