管西婷　林文娟

編者按：

在包括心理科學在內(nèi)的生命科學領域，要想取得突破性的成就，學科知識的融通與研究方法的整合是必需的，這也是生命科學發(fā)展和創(chuàng)新的動力。學科的融通與整合并不意味著簡單的學科交叉，而是由關鍵的科學問題引導，并融合新的技術(shù)和方法，在行為、腦結(jié)構(gòu)、細胞分子以及基因等不同水平對科學問題的本質(zhì)進行探索和突破。在許多生命科學領域，這種突破正方興未艾，而在生理心理學領域，這種突破也正在快速實現(xiàn)。我們可以相信，今后在我國的心理學研究中，會涌現(xiàn)越來越多的整合與突破；同時，我們也期待，生理心理學的整合性研究趨勢會不斷出現(xiàn)新的代表性研究成果，以推進生命科學研究整體發(fā)展。

當前，我國社會正處于快速發(fā)展期，各類心理疾病，如抑郁癥、精神分裂癥，創(chuàng)傷后應激障礙以及藥物成癮等發(fā)病率持續(xù)升高，心身健康問題日益嚴重。國內(nèi)相關領域的科學家正密切地關注著心身健康領域的基礎與臨床的轉(zhuǎn)化研究。與此相配合，該專欄收錄了14篇代表性文章，內(nèi)容涉及應激、情緒、學習、記憶與思維、心理免疫、感覺、運動及其整合神經(jīng)科學研究，還包括抑郁、成癮、創(chuàng)傷后應激障礙和精神分裂癥等病理機制的基礎和應用研究，從不同側(cè)面反映了新的技術(shù)方法和手段在心理科學中的應用，以及國內(nèi)生理心理學研究的基本走向。通過新的技術(shù)方法不斷融入，生命科學以及心理科學的發(fā)展必將有所突破。

（《心理科學進展》主編隋南）

摘要：抑郁癥的發(fā)病存在多種假說，其中較為公認的有細胞因子假說，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（hypothalamus-pituitary-adrenoeortieal，HPA）軸假說，單胺能假說，神經(jīng)可塑性假說等，不同假說可能從不同角度探討抑郁癥的病理機制，但各種假說都與吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）的調(diào)節(jié)有關。IDO是一種色氨酸降解酶，其活性能夠被前炎性細胞因子所增強。IDO活性的增強使色氨酸更多地代謝為犬尿氨酸（kynurenine，KYN），從而可能導致生成5-羥色胺（serotonin，5-HT）的原料不足，5-HT生成減少。而且，色氨酸-犬尿氨酸代謝通路的下游產(chǎn)物犬尿喹啉酸（kynumnic acid，KYNA），喹啉酸（quinolinic acid，QUTN）及3-羥基犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine，3HKYN）等影響神經(jīng)元的再生與退化。另外，應激激素也可以通過色氨酸2，3-雙加氧酶（tryptophan 2，3-dioxygenaes，TDO）或免疫系統(tǒng)影響IDO的功能。IDO是抑郁癥多種假說病理機制中的共同調(diào)節(jié)因子，可能在抑郁病的發(fā)病中具有重要作用。

關鍵詞：抑郁癥；IDO；細胞因子；5-羥色胺；神經(jīng)可塑性

分類號：B845

抑郁癥是目前危害人類心身健康最主要的疾病之一，其發(fā)病率仍在逐年攀升。對抑郁癥發(fā)病機理及治療的研究和探討從未停止并日益緊迫。HPA軸假說，單胺能假說，細胞因子假說，神經(jīng)可塑性假說是抑郁癥研究中較有影響力的理論假說，為抑郁癥的治療提供了不同的理論依據(jù)和治療途徑。近年來，很多研究表明一種色氨酸降解酶——吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），與HPA軸、單胺能遞質(zhì)、細胞因子及神經(jīng)元可塑性密切相關，在抑郁癥的發(fā)病及治療中具有重要作用，可能會成為一個新的非常有價值的心理藥理學研究靶點（sublette&Postolache，2012）。

IDO是一種色氨酸降解酶，裂解色氨酸的吲哚環(huán)，使色氨酸代謝為犬尿氨酸（kynurenine，KYN），是色氨酸，犬尿氨酸代謝通路上的第一個限速酶。該酶主要存在于淋巴細胞、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、樹突狀細胞、微血管內(nèi)皮細胞及巨噬細胞等細胞中，在免疫抑制、免疫耐受、免疫逃逸等過程中發(fā)揮重要作用。T細胞細胞周期的G1期依賴于色氨酸的濃度水平，IDO增多或活化使局部色氨酸耗竭，T細胞分裂停滯（Munir et al.，2012）；表達于抗原提呈細胞或腫瘤細胞中的IDO，亦可以通過降解其中的色氨酸，發(fā)揮免疫耐受及免疫逃逸作用（Xu et al.，2012）。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)，IDO在抑郁癥的發(fā)病及治療過程中也具有重要作用?；谌巳旱囊豁椧阅贻p芬蘭人為被試的追蹤研究顯示：IDO水平與抑郁樣癥狀呈正相關，且其基線水平與6年后追蹤調(diào)查中女性的抑郁樣癥狀呈正相關（Elovainio et al.，2012）。中樞或外周給予脂多糖（Lippolysaccharide，LPS）導致小鼠體內(nèi)IDO活性增強，出現(xiàn)抑郁樣行為，提前給予IDO競爭性抑制劑1-MT，可抑制IDO活性的增強，阻止抑郁樣行為的出現(xiàn)（O'Connor et al.，2009b）；單次注射LPS后導致CX3C趨化性細胞因子受體（CX3CR1-/-）缺陷小鼠的神經(jīng)炎性改變和行為改變，提前給與IDO競爭性抑制劑（1-MT）未改變小鼠體重的下降和自發(fā)活動性的降低，卻阻斷小鼠抑郁樣行為的出現(xiàn)（Corona et al.，2012）。IDO何以影響動物的抑郁樣行為？IDO作為色氨酸的代謝酶之一，與5-HT相關；且又廣泛存在于多種免疫細胞中，與細胞因子相互作用：色氨酸一犬尿氨酸途徑的另一種代謝酶——色氨酸2，3-雙加氧酶（tryptophan 2，3-dioxygenaes，TDO），受應激激素影響；另外，其下游代謝產(chǎn)物中存在神經(jīng)毒性物質(zhì)，影響神經(jīng)的再生與退化。本文擬從以上幾個方面綜述IDO與抑郁癥的關系。

1.IDO與細胞因子

Maes于1999年提出“抑郁癥的炎性應答系統(tǒng)模型”，認為抑郁癥與免疫系統(tǒng)的激活有關，外周免疫激活通過釋放前炎性細胞因子（TNF-a、IL-6、IL-1及趨化性細胞因子）導致與抑郁癥相關的各種行為、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)生化的改變（Maes，1999）。抑郁癥患者血液和腦脊液中也發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1β及TNF-α增多（Dowlati et al.，2010；Howren，Lamkin，&Suls，2009；Raison，Capuron，&Miller，2006）；細胞因子治療的患者會出現(xiàn)抑郁樣癥狀（Lotrich，Rabinovitz，Gironda，&Pollock，2007；Prather，Rabinovitz，Pollock，&Lotrich，2009）；且癥狀改善的抑郁癥患者血清中TNF-α水平降低（Lanquillon，Krieg，Bening-Abu-Shach，&Veddeg2000）?？梢?，炎性細胞因子在抑郁癥的發(fā)病過程中具有重要作用。

細胞因子除通過直接途徑（被動擴散、主動轉(zhuǎn)運、病理性滲透）透過血腦屏障和間接途徑（血管內(nèi)皮細胞、迷走神經(jīng)等）傳導炎性信號外，可由星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞直接分泌產(chǎn)生（王東林，林文娟，2007），而IDO也大量存在于這兩類細胞中。Corona等發(fā)現(xiàn)，阻斷IDO能夠減弱前額葉和海馬中小膠質(zhì)細胞的活化（corona et al.，2012）；前炎性細胞因子能夠誘導巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞等免疫細胞中IDO的轉(zhuǎn)錄（Taylor&Feng，1991），IFN-γ是其中最有力的誘導因子（Widner，Ledochowski，&Fuchs，2000），TNF-α和IFN-α也能夠增強IDO活性并加強IFN-γ對IDO的作用（Robinson，Hale，&Carlin，2005；Taylor&Grossberg，1998），IL-1β、TNF-α和IFN-γ能夠激活IDO（Wichers&Maes，2002），TNF-α拮抗劑可部分阻斷，IFN-γ受體基因敲除可阻斷BCG誘發(fā)的IDO的激活及抑郁樣行為的發(fā)生（O'Connor et al.，2009a）。綜上可見，炎性細胞因子能夠促進IDO的產(chǎn)生并增強其活性。

2.IDO與HPA軸

HPA軸是指下丘腦，垂體。腎上腺皮質(zhì)（hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA）軸，HPA軸假說認為，抑郁癥與HPA軸的過度活躍密切相關（Pariante&Lightman，2008），涉及多種激素水平的升高或受體功能的增強。

糖皮質(zhì)激素是HPA軸中重要的應激激素，由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生，其生成增多是許多抑郁癥患者的共同生理變化之一（steckler，Holsboer，&Reul，1999）。糖皮質(zhì)激素能夠增加色氨酸，犬尿氨酸通路的另一種降解酶TDO的表達和活性（Schimke，Sweeney，&Berlin，1965），可的松也能夠激活TDO（Rubin，1967）。TDO主要存在于肝臟內(nèi)，是肝臟內(nèi)色氨酸的主要降解酶。正常生理狀態(tài)下，人體90%以上的色氨酸都是通過肝臟的TDO降解（Watanabe，F(xiàn)ujiwara，Yoshida，&Hayaishi，19801。TDO活性的增強，使外周犬尿氨酸的生成增加，而外周犬尿氨酸是腦內(nèi)犬尿氨酸的主要來源，更多的犬尿氨酸透過血腦屏障進入腦內(nèi)，使腦內(nèi)的犬尿氨酸增多，增多的犬尿氨酸通過正反饋增加IDO的活性（Gal&Sherman，1980）?？梢?，HPA軸能夠通過TDO影響IDO的活性。

HPA軸也可以通過影響細胞因子或免疫細胞影響IDO活性。Ozaki等發(fā)現(xiàn)氫化可的松和地塞米松能夠誘導人星形瘤細胞和星形膠質(zhì)細胞中IDO的表達（Ozaki，Edelstein，&Duch，1987），17Bβ-雌二醇增加淋巴細胞中IFN-γ啟動子活性（Fox，Bond，&Parslow，1991），，催乳素能夠增強CD14陽性細胞中IFN-γ對IDO的活化作用（Kawaguchi et al.，2005）。

3.IDO與單胺能遞質(zhì)

抑郁癥的5-HT假說認為，抑郁癥的起因是腦內(nèi)5-HT的缺乏或功能降低。而且，大量的研究也表明，抑郁癥患者腦脊液中5-羥吲哚乙酸（5 hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平較低（van Praag，Korf，&PuRe，1970）；而耗竭體內(nèi)色氨酸（5-HT前體物質(zhì)）可導致抑郁患者復發(fā)，恢復正常飲食，抑郁癥狀緩解（Delgado et al.，1990）。抑郁癥患者血液中5-HT濃度顯著低于正常被試，臨床康復后恢復正常（coppen，Rowsell，Turner，&Padgham，1976），；五羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）使突觸間5-HT保持在較高濃度，改善抑郁癥狀（Edwards，1992）。

IDO能夠影響5-HT的生成及代謝。IDO是色氨酸-犬尿氨酸代謝通路上的第一個限速酶，IDO的過度激活導致色氨酸更多的代謝為犬尿氨酸，大量耗竭色氨酸；同時色氨酸又是5-HT的前體物質(zhì)，作為必需氨基酸，在沒有從外界大量攝入的情況下，代謝為5-HT的色氨酸減少，導致5-HT水平下降（0xenkrug，2010a）。除此以外，激活的IDO還可將5-HT代謝為甲酰-5羥基犬尿胺（formyl-5-hydroxykynuramine，f50HKYM），進一步減少5-HT（Pertz&Back，1988），而抑制IDO可以阻斷注射LPS后引起的全腦5-HT代謝率（5-HIAA/5-HT）的整體升高（Corona et al.，2012）。

5-HT也可以通過細胞因子影響IDO。5-FIT抑制人外周血單核細胞TNF-α的產(chǎn)生（Cloez-Tayarani，Petit-Bertron，Venters，&Cavaillon，2003）：SSRIs可以降低TNF-α引起的多種黏附分子在內(nèi)皮細胞上的過度表達，降低其功能（Lekakis et al.，2010）；氟西汀可以抑制抑郁癥患者IFN-γ mRNA表達的增加（Tsao，Lin，Chen，Bai，&Wu，2006）。5-HT影響多種與IDO活性密切相關的細胞因子，從而影響IDO的功能。

4.IDO與神經(jīng)可塑性

抑郁癥的神經(jīng)可塑性假說認為，抑郁癥的發(fā)生是由于情緒腦區(qū)神經(jīng)生成的減少和/或神經(jīng)退化的增加。長期受抑郁困擾的患者海馬、前額葉、扣帶回、杏仁核等腦區(qū)體積發(fā)生改變（Campbell&MacQueen，2006）。

色氨酸-犬尿氨酸通路的多種代謝產(chǎn)物能夠影響神經(jīng)可塑性。喹啉酸是NMDA受體的內(nèi)源性激動劑，其生成增多，可能會導致興奮性神經(jīng)毒性作用，損傷神經(jīng)元軸突（Schwarcz，Whetsell，&Mangano，1983），3-羥基犬尿氨酸則引起神經(jīng)元的凋亡（Okuda，Nishiyama，Saito，&Katsuki，1998）。而犬尿喹啉酸是NMDA受體的內(nèi)源性拮抗劑，并能夠?qū)灌岙a(chǎn)生的神經(jīng)毒性作用，具有神經(jīng)保護作用（Myint，Schwarz，&MUller，2012；Oxenkmg，2010a；Perkins&Stone，1982）。正常生理狀態(tài)下，二者相對平衡；然而，在應激或抑郁狀態(tài)下，于犬尿氨酸羥化酶的激活，使代謝傾向于3，羥基犬尿氨酸方向（chiarugi，Calvani，Meli，Traggiai，&Moroni，2001；Mellor&Munn，1999），導致神經(jīng)退化。

5.小結(jié)

抑郁癥是一種異質(zhì)性疾病，具有多種不同的表現(xiàn)型，其發(fā)病及治療一直是相關領域科研人員研究的熱點之一，但縱觀歷史及現(xiàn)狀，尚沒有哪種理論有一覽眾山小之高度，各種理論指導下的治療效果也不盡如人意。不同類型的抑郁癥是由不同機制導致還是存在共同通路的關鍵因子？1969年，Lapin和Oxenkrug在Lancet上提出：色氨酸代謝的紊亂——從生成5-HT更多地轉(zhuǎn)向犬尿氨酸的產(chǎn)生，是抑郁癥的一個主要病因（Lapin&Oxenkrug，1969），，并認為皮質(zhì)類固醇激活肝臟內(nèi)的TDO是色氨酸代謝紊亂的重要原因；40年后，縱觀研究，Oxenkrug認為色氨酸的另一種降解酶——IDO的過度激活更具有重要作用（Oxenkrug，2010b）。臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者處于輕微炎癥狀態(tài)（Hughes et al.，2012），，而在輕微炎癥狀態(tài)下，體內(nèi)的IDO被過度激活，加快5-HT合成原料色氨酸的消耗，同時其部分代謝產(chǎn)物具有神經(jīng)毒性作用，導致神經(jīng)元退化；而且，IDO通過TDO接受應激激素的影響。圖1總結(jié)了IDO與多種抑郁樣行為相關因子的關系，表明了IDO在抑郁癥多種病因和病理機制調(diào)節(jié)中的作用。在抑郁癥的發(fā)病及治療中，IDO可能會成為一個新的藥理學研究靶點。但其在抑郁癥復雜機制中是一種關鍵因子還是參與因子，有待進一步研究。