劉慧

摘 要： 2012年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國的兩位科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡，以表彰他們?cè)贕蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）方面的研究貢獻(xiàn)。在此之前與G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的研究已多次獲得諾貝爾獎(jiǎng)。G蛋白偶聯(lián)受體是人體中最重要的一類蛋白質(zhì)，在生物體內(nèi)介導(dǎo)了一系列十分重要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。本文將首先對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理作一簡(jiǎn)要介紹，而后詳細(xì)介紹GPCR及其介導(dǎo)的信號(hào)通路在生物體正常生命活動(dòng)中的重要作用。

關(guān)鍵詞： 表面受體 GPCR G蛋白

萊夫科維茨和克比爾卡因GPCR獲得了2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，吉爾曼和羅德貝爾因發(fā)現(xiàn)G蛋白及其在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的作用榮獲1994年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，由配體、GPCR、G蛋白、下游效應(yīng)物等組成的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在個(gè)體的生命活動(dòng)中占有十分重要的地位，它們共同調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝，以維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

1.受體與配體

人體由數(shù)十萬億細(xì)胞組成，不同的細(xì)胞不但要執(zhí)行各自的生命活動(dòng)，而且要通過某種方式與周圍的細(xì)胞，或者其他更遠(yuǎn)處的細(xì)胞建立聯(lián)系，這樣才能使這個(gè)龐大的多細(xì)胞機(jī)器在機(jī)體的嚴(yán)密監(jiān)控下穩(wěn)定地運(yùn)行下去。細(xì)胞之間通過某些化學(xué)信號(hào)傳遞信息，當(dāng)這些化學(xué)信號(hào)到達(dá)特定的細(xì)胞后，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)特定的代謝過程或基因表達(dá)狀況的改變，最終表現(xiàn)為特定的生理響應(yīng)，這個(gè)過程就稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

許多種化學(xué)物質(zhì)都可以在細(xì)胞之間傳遞信息，例如蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、核苷酸、類固醇等，氣體分子NO也是一種重要的信號(hào)分子。我們把這種在細(xì)胞間傳遞信息的分子稱為配體。配體必須結(jié)合特定的受體才能完成向靶細(xì)胞傳遞信號(hào)的使命。所謂受體，是指位于靶細(xì)胞的特定部位，能與相應(yīng)配體結(jié)合，并啟動(dòng)靶細(xì)胞內(nèi)特定信號(hào)過程的蛋白質(zhì)。根據(jù)在靶細(xì)胞中定位的不同，受體可分為細(xì)胞表面受體和細(xì)胞內(nèi)受體兩大類，前者又包括離子通道偶聯(lián)受體、G蛋白偶聯(lián)受體和酶聯(lián)受體三類，后者則既可以位于細(xì)胞質(zhì)中又可以位于細(xì)胞核中。

配體選擇性地與受體相結(jié)合是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的普遍機(jī)制。這個(gè)過程至關(guān)重要，因?yàn)樗沟眉?xì)胞能在復(fù)雜多變的胞外信息流中選擇它所需要的信號(hào)，并將其傳遞下去，啟動(dòng)應(yīng)答。同樣的配體，對(duì)不同的細(xì)胞產(chǎn)生的效果可能不同，例如乙酰膽堿能提高骨骼肌細(xì)胞的收縮能力，卻降低心肌細(xì)胞的收縮能力，這是因?yàn)楣趋兰『托募〖?xì)胞感知乙酰膽堿的受體不同。但有時(shí)相同的配體與相同—受體結(jié)合，在不同的細(xì)胞中仍然表現(xiàn)出不同的生理效應(yīng)，這是因?yàn)樵诓煌募?xì)胞中，同樣的配體—受體結(jié)合，卻激活了完全不同的下游信號(hào)通路。這種機(jī)制使相對(duì)有限的配體、受體種類，在不同的細(xì)胞中啟動(dòng)多種信號(hào)通路，從而精細(xì)地調(diào)控細(xì)胞的各種生命活動(dòng)。

2.G蛋白偶聯(lián)受體

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在生物體中普遍存在，是人體內(nèi)數(shù)量最多的細(xì)胞表面受體家族。正因?yàn)榧?xì)胞膜上這些“聰明”的受體——GPCR的存在，人體才能夠感受到五彩繽紛的世界。目前，約有800多個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體成員，它們具有相似的結(jié)構(gòu)：整個(gè)肽鏈要反復(fù)跨膜七次，氨基末端位于膜外側(cè)，羧基末端在膜內(nèi)側(cè)，跨膜形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)即其與配體結(jié)合的位點(diǎn)。GPCR的這種結(jié)構(gòu)在進(jìn)化上十分保守，即使在親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的兩個(gè)物種中也能找到類似的這種結(jié)構(gòu)，如細(xì)菌中的細(xì)菌視紫紅質(zhì)。

G蛋白偶聯(lián)受體之所以得名是因?yàn)樵诩?xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑中，GPCR位于三聚體G蛋白的上游，當(dāng)它與配體結(jié)合后，其進(jìn)一步的信號(hào)傳遞需要依賴G蛋白。

3.G蛋白

根據(jù)其亞基組成及分子量大小一般將G蛋白分為兩類：一類是與膜受體偶聯(lián)的異三聚體G蛋白（Heterotrimeric GTP binding protein），分子量較大；另一類存在于細(xì)胞的不同部位，稱為“小G蛋白”（Small GTP binding protein），分子量小。我們通常所說的G蛋白就是三聚體G蛋白。

三聚體G蛋白由α、β、γ三個(gè)亞基組成，是生物體內(nèi)信息傳遞的重要媒介，對(duì)生物生長發(fā)育的調(diào)控起著重要作用。G蛋白作為一種重要的分子開關(guān)，負(fù)責(zé)將細(xì)胞接收到的外部信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞的內(nèi)部信號(hào)，從而調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)或代謝。1994年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就是關(guān)于G蛋白及其在胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)過程中的作用。

4.GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)由G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、G蛋白和效應(yīng)器三部分組成。不同種類的配體在G蛋白偶聯(lián)受體上的結(jié)合位點(diǎn)也不相同。當(dāng)特異性的配體與膜上的GPCR結(jié)合后，GPCR結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并激活相應(yīng)的G蛋白，催化G蛋白α亞基結(jié)合的鳥苷二磷酸（GDP）替換為鳥苷三磷酸（GTP），從而使Gα亞基構(gòu)象改變，降低G蛋白α亞基和βγ亞基的親和力，使三聚體解離為Gα-GTP和Gβγ二聚體。解離的Gα-GTP和Gβγ各自調(diào)控下游的效應(yīng)器，產(chǎn)生第二信使，并通過級(jí)聯(lián)放大影響胞內(nèi)的代謝通路或者改變核內(nèi)相關(guān)基因的表達(dá)狀況，誘導(dǎo)細(xì)胞的生理生化反應(yīng)。

G蛋白偶聯(lián)受體在調(diào)控肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、光、氣味等介導(dǎo)的生理過程中都發(fā)揮著重要作用。例如，當(dāng)你遇到緊急情況時(shí)，腎上腺素（一種配體）的分泌會(huì)突然增加，并與相應(yīng)的腎上腺素受體（一種GPCR）結(jié)合，誘導(dǎo)GPCR位于細(xì)胞膜內(nèi)的部分與細(xì)胞內(nèi)的G蛋白結(jié)合激活G蛋白，并通過G蛋白發(fā)揮各種效應(yīng)。視覺、味覺、嗅覺信號(hào)的傳遞也離不開GPCR。例如視覺信號(hào)實(shí)質(zhì)上是由光線誘導(dǎo)視紫紅質(zhì)（一種GPCR）發(fā)生構(gòu)象變化，并經(jīng)過一系列的信號(hào)傳遞，最終導(dǎo)致視細(xì)胞上相應(yīng)的離子通道關(guān)閉，視細(xì)胞質(zhì)膜兩側(cè)出現(xiàn)超極化，這種信號(hào)傳入大腦，最終產(chǎn)生了視覺。傳遞味覺信號(hào)過程中有一種味覺轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它集中分布在舌表面的味蕾中。當(dāng)你品嘗甜食時(shí)，甜味分子在甜味蕾中與相應(yīng)的受體（GPCR）結(jié)合后，可激活味覺轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，后者可關(guān)閉膜上的K+通道，導(dǎo)致細(xì)胞去極化，最終產(chǎn)生甜味味覺。其他味覺信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)也與此類似，只是所使用的第二信使和所控制的離子通道有所不同。同樣的機(jī)制也被嗅覺信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)所采用，該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)也使得阿克塞爾和巴克榮獲2004年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

此外，很多人類疾病與G蛋白偶聯(lián)受體密切相關(guān)。GPCR自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要作用決定了其可以作為很好的藥物靶標(biāo)，因此越來越多的現(xiàn)代藥物以G蛋白偶聯(lián)受體作為靶點(diǎn)，因此研究這些過程的機(jī)理也為我們更好地進(jìn)行藥物開發(fā)指明了方向。

綜上可見，GPCR介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有極其多樣的類型和極為精密的調(diào)控機(jī)制，參與了生物體諸多方面的調(diào)控，對(duì)這一信號(hào)通路的進(jìn)一步研究將有助于我們更好地理解自身的生命活動(dòng)。

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