【摘 要】牙周炎作為一種慢性感染性疾病，其發(fā)病機(jī)制至今尚不完全清楚?，F(xiàn)在普遍接受的觀點(diǎn)認(rèn)為不僅牙菌斑細(xì)菌的直接入侵可引起牙周組織的破壞，而且由菌斑引發(fā)的宿主炎癥和免疫反應(yīng)也可造成牙周組織的損傷。因此，宿主所引起的不恰當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答在牙周炎發(fā)生發(fā)展中的作用越來越受到牙周病學(xué)者們的關(guān)注和重視。本文就免疫應(yīng)答細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞來源、生物學(xué)功能及其在牙周炎發(fā)生發(fā)展過程中的作用作一綜述。

【關(guān)鍵詞】巨噬細(xì)胞；牙周炎；牙周組織；宿主免疫應(yīng)答

巨噬細(xì)胞是由單核細(xì)胞移行至組織分化成熟而來，作為免疫輔佐細(xì)胞，在機(jī)體正常生理過程和病理過程中發(fā)揮了重要的功能。在炎癥的牙周部位，巨噬細(xì)胞約占侵潤細(xì)胞的5%～30%。因而在牙周組織的炎癥和免疫等病理活動中，大量巨噬細(xì)胞參與了這個過程。以下將從巨噬細(xì)胞的各種生物學(xué)功能方面來闡述與牙周炎的關(guān)系。

1 巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能

1.1 趨化性

活化的巨噬細(xì)胞能分泌MIP-1α/β、MCP-1、IL-8等趨化因子，從而誘導(dǎo)更多的巨噬細(xì)胞活化聚集。在正常情況下，通過趨化因子產(chǎn)生和滅活的自我調(diào)節(jié)，從而形成人體的有效防御機(jī)制。

1.2 吞噬作用

巨噬細(xì)胞通過膜上的識別受體，識別病原體表面的病原相關(guān)分子，從而有效地吞噬病原微生物。

1.3 抗原處理及提呈

作為專職的抗原提呈細(xì)胞，通過對抗原的攝取、加工后，以抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面，提呈給CD4+T細(xì)胞。

1.4 分泌功能

活化的巨噬細(xì)胞與其它免疫細(xì)胞一樣產(chǎn)生多種酶類、細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分、凝血因子、防御素及其它生物活性物質(zhì)（如前列腺素、白三烯、ACTH等）。

1.5 免疫調(diào)節(jié)作用

巨噬細(xì)胞可以對免疫應(yīng)答發(fā)揮正、負(fù)調(diào)節(jié)作用。

1.6 促炎作用

巨噬細(xì)胞通過趨化、吞噬、分泌功能等，在炎癥發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。尤其是分泌的多種炎性細(xì)胞因子，具有明顯的致炎效應(yīng)。

2 巨噬細(xì)胞與牙周組織的防御

Page等[1]已證實(shí)：在牙周組織感染發(fā)生時，牙周炎初期結(jié)合上皮處即有巨噬細(xì)胞。此時，巨噬細(xì)胞分泌的IL-1、IL-8具有較強(qiáng)的趨化作用，使中性多形核白細(xì)胞到達(dá)牙周組織感染部位，共同維持宿主-微生物間的平衡。此外，位于牙周組織中的巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的非特異性的模式分子識別受體。如Toll樣受體通過識別相應(yīng)的病原微生物上的模式分子后使巨噬細(xì)胞激活啟動免疫應(yīng)答和參與炎癥反應(yīng)，以消除病原體。因此，巨噬細(xì)胞作為一種固有免疫細(xì)胞，可位于機(jī)體內(nèi)外環(huán)境交界的牙周組織中，與其它固有免疫細(xì)胞及成分共同構(gòu)成了宿主抵御菌斑生物膜和外來微生物的先天性免疫應(yīng)答系統(tǒng)。

3 巨噬細(xì)胞與牙周組織的破壞

3.1 巨噬細(xì)胞分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF

當(dāng)牙周組織發(fā)生炎癥時，活化的巨噬細(xì)胞能夠分泌多種細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，其中的IL-1、IL-6、IL-8和TNF在牙周組織破壞中起著重要作用[2]。

白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）是一個多功能細(xì)胞因子，包括IL-1α和IL-1β。參與促炎反應(yīng)過程、基質(zhì)破壞和損傷的愈合。巨噬細(xì)胞釋放的IL-1β、炎癥過程中大量前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）的產(chǎn)生，能充分誘導(dǎo)破骨細(xì)胞對牙槽骨的吸收，參與牙周炎的發(fā)生、發(fā)展，因而IL-1作為活動性牙周組織破壞的潛在標(biāo)志物而受到廣泛的關(guān)注。Faizuddin等[3]發(fā)現(xiàn)牙周炎患者齦溝液（GCF）中IL-1β含量高于齦炎患者，牙周炎和齦炎患者GCF中IL-1B含量明顯高于健康者；Holmlund等[4]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)：慢性牙周炎患者GCF中IL-1α和IL-1β水平與牙槽骨吸收活性有正相關(guān)關(guān)系，通過牙周治療后牙周炎患者的GCF中IL-1和IL-1β含量明顯減少。因此，由IL-1介導(dǎo)的一系列包括骨吸收在內(nèi)的局部病理過程，這是牙周病理機(jī)制的重要途徑。

白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）與IL-1、C反應(yīng)蛋白、TNF-α等炎癥因子相互作用。它能夠促進(jìn)牙槽骨的吸收、誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生破骨細(xì)胞分化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶，前者可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞，后者則可以促進(jìn)骨基質(zhì)的降解。此外，IL-6具有抑制成骨作用，能輕度抑制成骨細(xì)胞堿性磷酸酶的活性和膠原的合成，從而抑制牙槽骨吸收后新骨的形成。也可導(dǎo)致牙周膜修復(fù)能力的減弱、牙周附著的喪失，形成深牙周袋。吳亞菲等研究發(fā)現(xiàn)臨床牙周健康牙，其GCF中未檢出IL-6，提示牙周健康牙的GCF中不含有IL-6，而牙周炎患牙的GCF中卻檢測出了高水平的IL-6。經(jīng)過牙周刮治，患牙GCF中IL-6的水平明顯降低，同時患牙的牙周臨床指標(biāo)也有明顯的改善。此外，另一項(xiàng)研究[6]表明與對照組相比，敲出IL-6的小鼠在牙周炎上表現(xiàn)出更少的骨喪失。

白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的主要功能是趨化中性粒細(xì)胞，并促進(jìn)粒細(xì)胞吞噬效應(yīng)，被認(rèn)為是一種重要的炎癥調(diào)節(jié)因子。鄒德榮等研究發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎患者組IL-8檢出率顯著高于健康組，經(jīng)過牙周病的基礎(chǔ)治療后牙周炎患者組絕大多數(shù)患者的IL-8水平呈不同程度下降，尤以IL-8總量下降明顯，幾乎接近健康組，說明IL-8在牙周炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

TNF-α在牙周組織的損傷中尤為主要，它的主要作用有刺激黏附分子、趨化因子的表達(dá)和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，啟動炎癥反應(yīng)、增加破骨細(xì)胞的形成和活性、增加基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，導(dǎo)致結(jié)締組織的破壞，刺激基質(zhì)細(xì)胞的凋亡從而限制了牙周組織的修復(fù)。有學(xué)者[5]發(fā)現(xiàn)隨著牙周炎癥的發(fā)展，GCF中TNF-α及其受體的總量均明顯升高。而且Garlet等[6]也發(fā)現(xiàn)當(dāng)敲出小鼠的TNF-α受體后，顯著減少了牙周致病菌引起的組織的炎癥和骨喪失。

3.2單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）

2003年，Lee等[7]從健康牙周組織以及慢性牙周炎、牙齦炎患者牙周組織處收集GCF和齦下菌斑進(jìn)行定量研究中發(fā)現(xiàn)，牙周炎病原菌的水平與MCP-1、IL- 8等的總量呈正相關(guān)，牙周炎時牙周炎病原菌引發(fā)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子MCP-1等的激活與牙周破壞有關(guān)。Emingil等[8]通過與健康對照組相比較發(fā)現(xiàn)，MCP-1、RANTES的表達(dá)在泛發(fā)型侵襲性牙周炎（generalized aggressive periodontitis，G-AgP）GCF內(nèi)顯著升高且與探診深度和臨床附著喪失呈正相關(guān)，它們可募集和激活炎性及免疫細(xì)胞到G-AgP牙周組織處，并且潛在調(diào)控G-AgP的發(fā)病和進(jìn)展。Fokkema等[9]也發(fā)現(xiàn)，牙周感染控制后的全血細(xì)胞培養(yǎng)中，脂多糖刺激作用下產(chǎn)生的IL- 8、MCP-1的水平下降了2 倍。因此，MCP-1的表達(dá)與牙周炎密切相關(guān)。

3.3 巨噬細(xì)胞分泌PGE2

PGE2是有效的骨吸收刺激因子，與牙周附著喪失、骨喪失有密切關(guān)系，PGE2誘導(dǎo)MMPs和破骨性骨吸收。Offenbacher等[10]報(bào)告，牙齦炎時齦溝液中PGE2的濃度要高于健康牙齦，而在牙周炎的進(jìn)展期則濃度非常高。成年型牙周炎、青少年牙周炎和頑固型牙周炎，病變活動部位GCF中PGE2水平都顯著高于病情穩(wěn)定部位，說明PGE2依賴性機(jī)制是它們的一個共同病理機(jī)制。PGE2有潛力成為牙周疾病活動性診斷的標(biāo)志物。

3.4 巨噬細(xì)胞Toll樣受體（TLR）

目前有關(guān)TLRs在牙周炎發(fā)展中作用的研究多集中在牙周組織中TLRs的表達(dá)、牙周致病菌調(diào)控哪些TRLs表達(dá)等方面。Mori等[11]發(fā)現(xiàn)輕、中、重度牙周炎患者的牙周組織中均有TLR2和TLR4的表達(dá)，且重度牙周炎位點(diǎn)牙周袋上皮區(qū)域TLR2陽性細(xì)胞比例最高，TLR4在重度牙周炎的表達(dá)也顯著高于其它兩組。表明TLRs參與了牙周組織中由細(xì)菌及其毒性產(chǎn)物激發(fā)的先天性免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。

4 結(jié)語

盡管牙周炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種免疫細(xì)胞和分子被證實(shí)參與了炎癥反應(yīng)和組織破壞，但巨噬細(xì)胞作為機(jī)體組織的固有免疫屏障在牙周炎的進(jìn)展中扮演者十分重要的角色。作為牙齒附著裝置的牙周組織，其功能的實(shí)現(xiàn)是其中不同來源的組織之間相互協(xié)調(diào)的結(jié)果。當(dāng)牙周組織發(fā)生炎癥并不斷進(jìn)展時往往伴隨著牙周組織的破壞或吸收，作為宿主防御系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞參與了這一病理過程并發(fā)揮著重要作用。因此，進(jìn)一步明確巨噬細(xì)胞的各種生物學(xué)功能在牙周生理及病理狀態(tài)下的作用，具有非常重要的臨床意義。

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作者簡介：

吳象宇，男，1988，碩士，方向：牙周醫(yī)學(xué) 遵義醫(yī)學(xué)院。