孫國榮　張振洲

【摘要】目的乳頭血性溢液是乳房異常，尤其是癌癥的重要臨床癥狀，此癥狀與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的關(guān)系未明確，此研究目的為研究此兩者的關(guān)系。方法通過144例因乳頭血性溢液到醫(yī)院全面檢查的患者選取通過組織活檢和/或外科切除術(shù)后臨床病理陽性的89例患者進(jìn)行回顧性研究。結(jié)果納入研究的89例患者，其病理檢查24例（27%）為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，這些病理中50%的細(xì)胞免疫學(xué)表達(dá)嗜鉻粒蛋白A和/或突出小泡蛋白。而且，神經(jīng)內(nèi)分泌癌占因乳頭血性溢液發(fā)現(xiàn)乳腺癌的44%（24/55）。24例患者中通過乳頭溢液細(xì)胞學(xué)檢查術(shù)前診斷惡性腫瘤率為4%，其中40%通過細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，62%通過芯針活組織檢查，67%通過微創(chuàng)活檢發(fā)現(xiàn)。24例神經(jīng)內(nèi)分泌癌術(shù)后隨訪32個月無一復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。確診的24例患者雌性激素及孕激素受體免疫反應(yīng)、人表皮生長因子受體表達(dá)均為陰性。結(jié)論神經(jīng)內(nèi)分泌導(dǎo)管原位癌占主導(dǎo)地位的神經(jīng)內(nèi)分泌癌在乳頭血性溢液癥狀性乳房疾病中占有重要份額，術(shù)前往往缺乏明確的診斷。因此在檢查乳頭血性溢液患者時此類型癌癥應(yīng)引起注意。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；神經(jīng)內(nèi)分泌癌；神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；內(nèi)分泌癌；乳頭血性溢液

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.054文章編號：1004-7484（2013）-07-3558-02

在進(jìn)行乳腺手術(shù)的患者主訴中乳頭溢液是一重要的臨床癥狀，僅次于乳房腫塊。因此癥狀手術(shù)的患者病理檢查大多數(shù)為乳腺管內(nèi)乳頭狀瘤及乳房囊性纖維瘤等良性疾病，但也有一些為癌前病變或癌癥。根據(jù)大體表現(xiàn)，乳頭溢液可分為7個類型：乳性、膿性、水性、漿液性、血性，而血性往往與乳腺癌有關(guān)。

WHO組織早早2003年就將原發(fā)于乳腺的神經(jīng)內(nèi)分泌癌確定為三個亞類，也就是實性神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞/雀麥細(xì)胞癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在這重點小細(xì)胞累的相關(guān)報道最多。通過分析得出，乳腺小細(xì)胞癌可表達(dá)細(xì)胞角蛋白CAM5.2、AE1/AE3、CK7、NSE、CD56、Syn等。

經(jīng)查閱文獻(xiàn)，乳頭血性溢液與乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌及原位神經(jīng)內(nèi)分泌癌尚無公開報道，因此，研究乳頭血性溢液這一臨床癥狀與乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的關(guān)系具有重要的臨床意義，進(jìn)而我們通過臨床病理檢查研究了因乳頭血性溢液而診斷乳腺占位性病變的89例患者，報道如下。

1資料與方法

1.1患者資料我們調(diào)查研究了144例因乳頭血性溢液而到醫(yī)院進(jìn)行系統(tǒng)檢查的患者。本研究征得了患者之情授權(quán)。經(jīng)針刺活檢和/或外科切除，144例乳頭血性溢液患者最終有89例經(jīng)臨床病理確診。其余55例經(jīng)乳腺鉬靶、超聲波掃描及MRI檢查未發(fā)現(xiàn)可疑病變，進(jìn)行定期影像學(xué)和/或細(xì)胞形態(tài)學(xué)定期檢查隨訪。

1.2病理學(xué)方法組織活檢和/或外科切除組織用10%福爾馬林緩沖液固定并石蠟包埋，切成3μm切片，H&E染色后進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察及免疫組化檢查。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的病理及免疫組化表達(dá)都有它的特定。它的病理形態(tài)表現(xiàn)在腫瘤根本的細(xì)胞數(shù)量的增加，但是間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的降低。在鏡下體現(xiàn)出腺泡樣結(jié)構(gòu)以及實性細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。GM染色具有特異性特點，同時展現(xiàn)出一定的嗜銀性。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的形態(tài)有多種，通過研究分析，如果乳腺癌病例展現(xiàn)出以下幾方面的病理形態(tài)，最好進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物的免疫組化檢測，確定其是否是神經(jīng)內(nèi)分泌癌：①腫瘤細(xì)胞巢狀排列，細(xì)胞小，核短梭形，胞質(zhì)稀少，似肺小細(xì)胞癌；②腫瘤細(xì)胞片狀排列，體積大，核相對較小，無明顯異形，核分裂象多見；③腫瘤細(xì)胞實性片狀排列，周圍見柵欄狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞巢被粗細(xì)不均的膠原纖維分隔；④腫瘤細(xì)胞界限不清，胞質(zhì)呈嗜酸細(xì)顆粒狀或為透明細(xì)胞樣；⑤腫瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)黏液，像印戒樣細(xì)胞，或在細(xì)胞巢周圍形成黏液湖，似黏液腺癌；⑥組織形態(tài)似管內(nèi)乳頭狀瘤，周圍肌上皮存在或消失，腫瘤細(xì)胞周圍出現(xiàn)黏液；⑦腫瘤細(xì)胞呈漿細(xì)胞樣或出現(xiàn)較多的梭形細(xì)胞。

乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的鏡下表現(xiàn)多樣，難以單一依靠鏡下形態(tài)學(xué)作出診斷，神經(jīng)內(nèi)分泌癌的免疫組化表達(dá)也不一致。常見的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物有神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、嗜鉻顆粒蛋白（chromogranin A，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）。NSE是最常用的神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)，有報道在所有類型乳腺癌中，它的表達(dá)率為16%-50%，在沒有嗜銀顆粒的乳腺癌細(xì)胞中也有表達(dá)，因此NSE不能單獨作為乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的確診指標(biāo)。Syn和CgA也是診斷神經(jīng)內(nèi)分泌癌的可靠指標(biāo)。CgA包括A、B、C3種亞型，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺癌既能分泌A型，也能分泌B型，絕經(jīng)后的婦女和男性發(fā)生的腫瘤一般產(chǎn)生B型。對CgA陰性者不要輕易做出否認(rèn)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷，還要看其他內(nèi)分泌標(biāo)記的情況。本例患者的NSE（+）、Syn（+++）、CgA（-）；結(jié)合其他免疫組化表達(dá)及形態(tài)學(xué)特征，診斷為乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。Ki-67是細(xì)胞增殖相關(guān)的核抗原，其常用于標(biāo)記細(xì)胞增殖狀態(tài)，強陽性說明癌細(xì)胞增殖活躍。

乳腺實性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，形態(tài)可表現(xiàn)為由致密、實性的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或紡錘形或漿細(xì)胞樣細(xì)胞小梁樣結(jié)構(gòu)組成。癌細(xì)胞大小中等，呈圓形或多邊形，胞質(zhì)較少，嗜伊紅，核呈圓形、卵圓形，可見核仁，少見核分裂象。增生的腫瘤細(xì)胞排列成菊形團(tuán)樣或柵欄狀。間質(zhì)內(nèi)纖維組織較少，血管豐富。腫瘤細(xì)胞亦可表達(dá)Syn、CgA和NSE等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，同時還可表達(dá)ER和PR，但Her-2、p53、Ecadherin陰性。病理診斷中應(yīng)注意與導(dǎo)管內(nèi)乳狀瘤病、旺熾型導(dǎo)管上皮增生及伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤性導(dǎo)管癌相鑒別。大細(xì)胞性神經(jīng)內(nèi)分泌癌更為罕見，鏡下多表現(xiàn)出是比較大的、多邊形的細(xì)胞核，核仁顯著，細(xì)胞質(zhì)少；未分化的腫瘤細(xì)胞及纖維間質(zhì)呈現(xiàn)柵欄樣排列，可見核分裂象及壞死。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記與其他兩種乳腺NET大致相同。

2結(jié)果

在89例患者病理檢查中，病理診斷癌55（61.8%）例，粘液囊腫樣腫瘤1（1.1%）例，乳腺管內(nèi)乳頭狀瘤18（20.2%）例及囊性纖維瘤15（16.9%）例。55例癌性診斷中24（43.6%）例為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，31（56.4%）例為無神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。因乳頭血性溢液癥狀就診經(jīng)臨床病理確診為神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例為27.0%（24/89）。診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的24例患者年齡28-74歲，平均年齡47.8歲。24例患者均為女性。其中病變位于左側(cè)乳房11（45.8%）例、右側(cè)13（54.2%）例，乳房內(nèi)上象限20.8%（5/24）例，內(nèi)下象限20.8%（5/24）例，外上象限37.5%（9/24）例，外下象限16.7%（4/24）例，乳暈下4.2%（1/24）例。

3討論

在進(jìn)行乳腺手術(shù)的患者主訴中乳頭溢液是一重要的臨床癥狀，僅次于乳房腫塊。因此癥狀手術(shù)的患者病理檢查大多數(shù)為乳腺管內(nèi)乳頭狀瘤及乳房囊性纖維瘤等良性疾病，但也有一些為癌前病變或癌癥。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，乳頭血性溢液與乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌及原位神經(jīng)內(nèi)分泌癌尚無公開報道，因此，研究乳頭血性溢液這一臨床癥狀與乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的關(guān)系具有重要的臨床意義，進(jìn)而我們通過臨床病理檢查研究了因乳頭血性溢液而診斷乳腺占位性病變的89例患者，報道如下。經(jīng)中國知網(wǎng)、維普等專業(yè)檢索平臺檢索，國內(nèi)尚無進(jìn)行此項技術(shù)的報道，國內(nèi)首次提出并應(yīng)用。

乳頭血性溢液是乳房異常，尤其是癌癥的重要臨床癥狀，此癥狀與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的關(guān)系未明確，此研究目的為研究此兩者的關(guān)系。在進(jìn)行乳腺手術(shù)的患者主訴中乳頭溢液是一重要的臨床癥狀，僅次于乳房腫塊。因此癥狀手術(shù)的患者病理檢查大多數(shù)為乳腺管內(nèi)乳頭狀瘤及乳房囊性纖維瘤等良性疾病，但也有一些為癌前病變或癌癥。發(fā)病年齡為40-70歲，60-70歲的老年女性，這個年齡段的人群的發(fā)病率比較高，男性病例也有涉及。這種疾病的發(fā)病率低的，主要是因為對這種疾病的組織結(jié)構(gòu)不夠了解，將其誤診成乳腺腫瘤?，F(xiàn)在來看，乳腺小細(xì)胞癌的侵襲性比較強，和其他乳腺腫瘤相比較預(yù)后效果不夠好，診斷這種癥狀的主要方法是通過病理表現(xiàn)實現(xiàn)的，它有特殊的免疫組化表達(dá)。乳腺小細(xì)胞癌是未分化癌的一種，其組織學(xué)和臨床特征比較明顯，發(fā)展速度快，預(yù)后效果差，通過對相關(guān)乳腺小細(xì)胞癌患者進(jìn)行分析有五位在一年多的時間內(nèi)相繼死亡[1]。報道介紹，G1神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的生存期會達(dá)到十個月。腫瘤的大小是影響乳腺癌預(yù)后的主要內(nèi)容，若腫瘤早期發(fā)現(xiàn)、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則預(yù)后較好。因此，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤對患者具有極其重要的意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Baselga J，Carbonell X，Castaneda-Soto NJ，et al.Phase ⅡStudy of Efficacy，Safety，and Pharmacokinetics of Trastuzumab Monotherepy administered on a 3-weekly schedule [J].J Clin Oncol，2005，23（10）：2162-2171.