宋亞平

【摘 要】microRNA（miRNA）通過特異性結(jié)合靶向目標(biāo)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)，從而控制著細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。近年研究表明miRNA在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生和發(fā)展中產(chǎn)生了重大影響。研究miRNA在調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的作用為骨質(zhì)疏松癥的治療提供了新的思路。

【關(guān)鍵詞】miRNA；成骨細(xì)胞；破骨細(xì)胞；調(diào)控

miRNA 是存在于真核生物中的一類非編碼單鏈小分子RNA，控制著約30%編碼蛋白的基因活性，但只有非常少量的功能特點為人所知，miRNA調(diào)控著生物通路、基因的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，最終使得miRNA在細(xì)胞的分化、增殖、凋亡中產(chǎn)生重要效應(yīng)[1]。隨著對miRNA的深入研究發(fā)現(xiàn)越來越多的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥與miRNA密切相關(guān)。本文就關(guān)于miRNA調(diào)控影響骨質(zhì)疏松癥的兩種重要細(xì)胞：成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞作一綜述。

1 骨質(zhì)疏松癥中miRNA的多態(tài)性

人的骨骼通過成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞不斷重建的，它們的有序供給對骨骼內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有著重要作用。破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)，而成骨細(xì)胞合成新骨。當(dāng)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)和功能發(fā)生改變便造成了骨吸收和形成的失調(diào)，導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松癥等骨骼疾病的產(chǎn)生[2]。

骨質(zhì)疏松癥以骨礦物質(zhì)密度的降低為特征，而成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞生成的失衡則導(dǎo)致了骨礦物質(zhì)密度降低，產(chǎn)生了脆弱的骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，低骨礦化密度的表征受到較強的基因調(diào)控，目前，對于骨質(zhì)疏松癥的基因研究最主要的目的是確定調(diào)控骨質(zhì)疏松癥基因的遺傳變異程度，基因突變改變了蛋白的序列，繼而導(dǎo)致了疾病的發(fā)生[3-4]。Lei等研究表明3非編碼區(qū)存在3個miRNA靶結(jié)合位點的多態(tài)性，這些多態(tài)性與股骨頭頸礦化密度有關(guān)，它們通過改變與特異miRNA結(jié)合的親和性的影響，導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松癥的易感性[3]。

2 miRNA對成骨細(xì)胞分化的作用

周明亮等[5]研究表明miRNA 分子參與了成骨細(xì)胞分化成熟過程中的各個階段，通過調(diào)節(jié)BMP、TGF-β 等一系列信號通路調(diào)控成骨細(xì)胞的分化成熟。

2.1 miR-2861、miR-29b、miR-2 10促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化

miR-2861通過結(jié)合HDAC5（Runx2的一個強化因子）抑制其轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，Runx2參與調(diào)控成骨細(xì)胞分化進(jìn)程中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的基因表達(dá)，同時通過調(diào)節(jié)軟骨、成骨細(xì)胞的分化完成對骨生成的控制，對成骨細(xì)胞的成熟、穩(wěn)定起了重要的作用[6]。

miR-29b為成骨細(xì)胞正向調(diào)節(jié)因子。Li研究表明在成骨細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-29b，Alkp的活性和Runx2蛋白水平等得到增強，miR-29b作為“骨形成-miR”避免了骨纖維變性或限制1型膠原的蛋白的累積使得礦化沉積有序進(jìn)行[7]。

miR-210為成骨細(xì)胞分化的正向調(diào)節(jié)因子，AcvR1b是miR-210的靶向基因，miR-210通過與其特異性結(jié)合抑制AcvR1b的表達(dá)，進(jìn)而抑制了TGF- β/細(xì)胞活化素信號通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。Yosuke[8]等證實，在成骨細(xì)胞分化過程中miR-210的表達(dá)得到上調(diào)。

2.2 miR-138、miR-204/211抑制成骨細(xì)胞的分化

miR-138的過度表達(dá)抑制了人間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化，而通過抗miR-138抑制miR-138的功能則促進(jìn)了成骨細(xì)胞特異基因的表達(dá)、堿性磷酸酶的活性和基質(zhì)的礦化，在體內(nèi)miR-138的過度表達(dá)使異位性骨形成減少了85%，而當(dāng)miR-138被抑制時，異位性骨形成則增加了65%[9].。

miR-204和miR-211為同源miRNA，其作為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化。Yosuke[8] 研究表明miR-204的表達(dá)顯著的降低了堿性磷酸酶的活性和礦化骨基質(zhì)的形成，并通過負(fù)向調(diào)節(jié)Runx2蛋白水平，從而抑制成骨細(xì)胞的分化和骨礦化。

3 miRNA對破骨細(xì)胞分化的作用

破骨細(xì)胞是唯一的吸收骨組織的細(xì)胞，它不僅涉及骨的調(diào)整也涉及骨病理性骨喪失如骨質(zhì)疏松癥[2]。研究破骨細(xì)胞生成的機(jī)制對于治療骨質(zhì)疏松癥有著至關(guān)重要的作用。

miR-21為RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的miRNA表達(dá)標(biāo)志之一，Toshifumi [9]等證實了在RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化中miR-21的刺激作用，miR-21的減少增加了PDCD4蛋白水平，最終導(dǎo)致了RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成受到抑制，這種由miR-21介導(dǎo)的新的調(diào)控破骨細(xì)胞生成的分子機(jī)制對骨質(zhì)疏松癥的基因治療產(chǎn)生重大影響。

miRNA-223在破骨細(xì)胞的分化過程中發(fā)揮了重要作用。有研究[9]證實了miR-233通過正反饋回路緊密連接介導(dǎo)破骨細(xì)胞的功能和分化，它的上調(diào)負(fù)向調(diào)節(jié)著NFI-A水平，從而刺激破骨細(xì)胞的分化和功能，M-CSFR是破骨細(xì)胞成熟分化的關(guān)鍵，NFI-A的過度表達(dá)會降低M-CSFR的表達(dá)水平，減弱破骨細(xì)胞的形成和功能，從而證實了miR-233在調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化的重要作用。

4 展望

目前，miRNA對于調(diào)控成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞分化作用的研究中還處于初級階段，許多調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的miRNA的作用機(jī)制還不明確，以及更多的調(diào)控骨質(zhì)疏松癥的miRNA有待發(fā)現(xiàn)。隨著研究的進(jìn)一步深入，將對骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防及治療將提供新的線索。

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