蔡俊彥

【關鍵詞】慢性心力衰竭；藥物治療

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征，臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難和無力而致體力活動受限和水腫。 幾乎所有類型的心臟病、大血管疾病均可引起心力衰竭，大致上可分為有原發(fā)性心肌損害及由于心臟長期容量及（或）壓力負荷過重導致心功能由代償發(fā)展為失代償兩大類。臨床上根據(jù)發(fā)病緩急程度分為急性和慢性心力衰竭。慢性心力衰竭（CHF）是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是最主要的死亡原因。

近半個世紀以來， 對心力衰竭病理生理機制的研究取得了重要進展， 認識不斷深化， 治療目的已從過去的改善臨床癥狀和血流動力學異常， 轉變?yōu)樽钄嗌窠?jīng)-內分泌的過度激活和抑制心臟重塑， 從而改善心力衰竭患者長期預后及降低病死率[1]。本文僅對目前用于治療CHF的藥物進行一綜合評價。

1 腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)抑制劑

腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的異常激活在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起關鍵作用。RAAS抑制劑包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和醛固酮受體拮抗劑。

1.1 ACEI ACEI的臨床應用被認為是CHF治療的重要進展之一[2]，它已成為治療CHF的基石。所有左心室收縮功能障礙伴左室射血分數(shù)降低的心力衰竭患者都需要長期應用ACEI，除非有禁忌癥或不能耐受ACEI。ACEI用于治療心力衰竭主要作用機制為： ⑴抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS） ，不僅對循環(huán)RAS的抑制可達到擴張血管，抑制交感神經(jīng)興奮性的作用，更重要的是對心臟組織中的RAS的抑制，改善和延緩心室重塑。⑵抑制緩激肽的降解可使前列腺素（具有血管擴張作用）生成增多，同時有抗組織增生作用。近年來國內外已有多項大規(guī)模臨床試驗均證明ACEI能緩解心力衰竭癥狀，改善心室重塑，降低死亡危險以及死亡與住院的聯(lián)合危險。ACEI的副作用有低血壓、腎功能一過性惡化、高血鉀及干咳。臨床上無尿性腎功能衰竭、妊娠哺乳期婦女及對ACEI過敏者禁用本藥。雙側腎動脈狹窄、血肌酐水平明顯升高（>30mg/L） 、高血鉀（>5. 5mml/L）及低血壓者慎用本藥。

1.2 ARB ARB是一類特異性阻斷血管緊張素Ⅱ I型受體的藥物，可以干擾RAAS系統(tǒng)而對激肽酶無抑制作用。在心力衰竭臨床試驗中應用ARB不如ACEI廣泛，但多項試驗顯示ARB可改善患者的癥狀，降低心力衰竭患者的住院率及病死率。使用ARB時需注意：⑴在心力衰竭的治療中，ARB沒有顯示出優(yōu)于ACEI的作用，對以往沒有使用過ACEI的患者不宜首先使用ARB。⑵ARB適用于因血管性水腫或頑固性咳嗽而不能耐受ACEI的患者。⑶ARB與ACEI聯(lián)合應用的臨床效果尚未確定，正在使用ACEI的患者不建議加用ARB[3]。

1.3 醛固酮受體拮抗劑 醛固酮在心衰的病理生理學中有重要作用，可激活交感神經(jīng)、抑制副交感神經(jīng)、促進血管和心肌纖維化、導致鉀鎂缺失和壓力感受器功能障礙，ACEI不能有效抑制醛固酮水平。一項大規(guī)模臨床試驗表明，NYHA Ⅲ～Ⅳ級的心力衰竭患者接受ACEI治療基礎上加用小劑量螺內酯可使嚴重心力衰竭的病死率相對危險減少30% ，住院率降低35%[4]。依普利酮為新的選擇性醛固酮受體拮抗劑。依普利酮治療輕度收縮性心力衰竭患者研究（EMPHASIS-HF）[5]選取了NYHA Ⅱ級、左心室射血分數(shù)（ LVEF） ≤35% 的心力衰竭患者2737例，在標準化治療基礎上應用依普利酮 50 mg/d，隨訪平均21個月，結果與安慰劑相比： 心血管死亡和住院聯(lián)合風險顯著降低37%，其中心血管死亡風險降低24% ， 血鉀> 5.5 mmol /L 的比率增高，而血鉀>6.0 mmol /L 的比率相似，高血鉀導致的停藥率僅為1. 1%。研究證明依普利酮對于輕度收縮性心力衰竭患者療效明顯，且與螺內酯不同，本品不會引起男子乳房女性化， 血壓下降不影響其作用，是一種很有應用前景的治療CHF藥物。需注意的問題是高血鉀，用藥過程中需監(jiān)測血鉀。但由于潴鉀是依普利酮的藥理作用所致，可通過合用利尿劑來避免。

2 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑主要作用機制是抑制交感神經(jīng)活性，降低心肌耗氧，同時還能抑制心室重塑[6] ，可改善心力衰竭患者的癥狀，提高患者生活質量和運動耐量，降低心絞痛和心律失常的發(fā)生，減少住院率， 降低病死率，延長壽命。近年來應用卡維地洛、比索洛爾和美托洛爾緩釋片等3種不同的β-受體阻滯劑治療心力衰竭的多個大規(guī)模臨床試驗表明：與安慰劑相比，比索洛爾或琥珀酸緩釋美托洛爾均能顯著降低病死率34% ，卡維地洛可使病死率顯著降低。對病情穩(wěn)定的心力衰竭患者，不論患者有無糖尿病，不論性別和種族，在沒有或僅有少量體液潴留、近期不需要靜脈使用正性肌力藥物時需加用β - 受體阻滯劑，聯(lián)合應用ACEI可以取得相加作用。起始劑量要非常小，謹慎遞增至靶劑量，注意心率不低于50次/分，只有不能耐受靶劑量時才使用小劑量。應用過程中盡量避免突然停用或減量，以免導致臨床癥狀惡化。

3 正性肌力藥物

3.1 洋地黃 洋地黃是傳統(tǒng)的正性肌力藥，洋地黃現(xiàn)在仍被認為是治療心衰的主要藥物，洋地黃的正性肌力作用并不強，而是主要通過降低神經(jīng)、內分泌系統(tǒng)的活性起到治療作用，但其可致細胞內鈣超負荷，導致心肌收縮力過強，使心律失常發(fā)生率增加。DIG研究結果顯示： 地高辛組與安慰劑相比， 兩組總死亡率并沒有顯著差別， 總住院率降低了6.5% ，而因復發(fā)性心衰而住院的風險降低了28% [7]。該研究同時表明：地高辛可用于心衰伴竇性心律者。目前洋地黃主要用于： （1）心功能Ⅲ～Ⅳ級的收縮性心衰患者。（2）心房顫動伴快速心室率的心衰患者。

3.2 環(huán)腺苷酸依賴性正性肌力藥 環(huán)腺苷酸依賴性正性肌力藥包括： ⑴腎上腺素能激動劑， 如多巴酚丁胺、多巴胺、異波帕胺等；⑵磷酸二酯酶抑制劑， 如氨力農(nóng)、米力農(nóng)等；⑶鈣增敏劑， 如左西孟坦等。異波帕胺前瞻性隨機研究、米力農(nóng)生存前瞻性隨機評估試驗、米力農(nóng)治療慢性心衰加重期的前瞻性試驗等一系列大規(guī)模臨床試驗已證實腎上腺素能激動劑和磷酸二酯酶抑制劑長期應用可使心衰患者的病死率增高，故不主張對慢性心力衰竭患者長期靜脈滴注此類正性肌力藥，僅在終末期時作為短期姑息治療應用。新的正性肌力藥物左西孟旦是一種鈣增敏劑，可加強心肌收縮蛋白對鈣離子的敏感性，促進血管平滑肌ATP依賴的鉀通道開放，從而增加心肌收縮力，引起血管擴張。該藥不引起細胞內鈣濃度升高，較少觸發(fā)心律失常，不影響心肌的舒張功能， 口服左西孟旦治療重度慢性心衰研究提示其不能改善嚴重心衰患者的復合終點， 但是可以改善生存質量[8]。

4 利尿劑 利尿劑是唯一能迅速緩解心衰癥狀的藥物， 可有效地控制液體潴留。利尿劑恰當?shù)氖褂檬桥R床應用ACEI和β-受體阻滯劑基礎，但因倫理學的原因， 目前尚無利尿劑的隨機對照試驗證據(jù)。對重度水腫者高滲鹽水聯(lián)合大劑量利尿劑，可恢復患者有效血容量，改善腎灌注，起到明顯的排鈉利尿、改善心功能作用，可使水腫消退，心功能改善，所需時間明顯縮短，其短期治療效果顯著，但對患者的預后改善無明顯作用[9]。聯(lián)合大劑量速尿小劑量多巴胺及高滲鹽水維持靜脈注射對于常規(guī)治療效果不佳的頑固性心功能衰竭患者可取得滿意的短期效果[10]。目前對利尿劑的認識為： （1）所有有癥狀的心衰患者， 患者需每日測體重以檢出隱性水腫； （2）無癥狀的心功能Ⅰ級患者不宜使用利尿劑， 以免血容量降低致心輸出量減少， 激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)； （3）利尿劑一般應與ACEI和β-受體阻滯劑聯(lián)合應用， 不能單一用利尿劑治療心衰；（4）利尿劑必需最早應用， 而且應以襻利尿劑為首選。

5 血管擴張劑 血管擴張藥可改善CHF患者血流動力學狀態(tài)， 但同時又會興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)和激活RAAS 系統(tǒng).V-HeFT -1研究結果：肼屈嗪+ 硝酸異山梨醇酯病死率低于安慰劑組， 而哌唑嗪組與安慰劑組則無明顯差異。V-HeFT-2研究結果： 依那普利組猝死發(fā)生率降低， 其死亡率較肼苯噠嗪+ 硝酸異山梨醇酯組明顯降低。V-HeFT-3研究結果： 非洛地平組與安慰劑組的死亡率和住院率基本相似。 故現(xiàn)在大多數(shù)學者認為硝酸異山梨酯對慢性心衰患者治療有益，而鈣拮抗劑不作為心衰治療的常用藥物，現(xiàn)有制劑僅氨氯地平顯示未對患者產(chǎn)生不利影響。

6 他汀類藥物 他汀類藥物可以特異性阻斷3-羥基-甲基戊二酰輔酶A轉變?yōu)榧讱湮焖?，從而顯著減少膽固醇的合成。目前研究證明其還具有阻斷神經(jīng)內分泌的過度激活、改善內皮功能失調、抑制炎性細胞產(chǎn)生、穩(wěn)定易損斑塊、抑制新生血管形成及逆轉心事重塑等作用。瑞舒伐他汀治療心衰多國研究（ CORONA ）結果顯示：瑞舒伐他汀可降低心血管住院率，但未降低心源性死亡、總死亡率、非致命性心肌梗死和非致命性腦卒中的發(fā)生率，他汀類對慢性心功能衰竭的作用為中性[11]。

7 利鈉肽 利鈉肽是心室分泌的心臟激素，其釋放量與心室容積擴大和壓力超負荷的程度成正比，與心室功能狀態(tài)有良好的負相關性，其血中濃度能直接反應心功能損傷和衰竭狀態(tài)，是評估心衰患者預后和危險分層的重要標志物。研究表明利鈉肽有擴張血管作用， 能夠降低心臟前、后負荷，中度利尿作用， 而且不激活RAAS，有降低神經(jīng)激素活性， 改善心臟重構的作用。國內奈西立肽（國內上市商品名為新活素）治療HF的Ⅳ期臨床研究中應用新活素治療急性HF和慢性HF急性發(fā)作患者表明：本品能明顯改善患者呼吸困難狀態(tài)，有一定利尿作用，有效降低NT-proBNP水平，改善血液動力學參數(shù)，且安全性良好；奈西立肽的臨床療效究竟如何尚需更多的研究資料證實，目前僅用于急性失代償性心衰的治療。

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