曹衍淼 王美萍等

摘要：人類抑郁有著復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ)并存在性別差異。抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異主要表現(xiàn)在遺傳的直接效應(yīng)及遺傳與環(huán)境的交互效應(yīng)兩個(gè)方面。本文在回顧、梳理既有抑郁遺傳基礎(chǔ)性別差異相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討了性激素、個(gè)體環(huán)境敏感性和中間表型在性別差異形成中的作用。未來(lái)該領(lǐng)域應(yīng)關(guān)注遺傳對(duì)抑郁的動(dòng)態(tài)影響，進(jìn)一步探討多基因交互作用、不同類型與性質(zhì)的環(huán)境指標(biāo)與抑郁遺傳基礎(chǔ)性別差異的關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵詞：抑郁；遺傳；環(huán)境；性別差異

分類號(hào)：B845

1 引言

抑郁通常用來(lái)指一系列范圍較廣的情緒問(wèn)題，包括輕微的消極情緒到嚴(yán)重的情緒障礙。主要表現(xiàn)為悲傷、苦惱等消極情緒，伴隨著退縮、注意力渙散等行為特征，重性抑郁患者還表現(xiàn)出失眠、厭食等軀體癥狀（cassano&Fava，2002；Compas，Ey，&Grant，1993）。抑郁是個(gè)體主要的情緒障礙和心理健康問(wèn)題之一。在世界范圍內(nèi)，抑郁也是造成傷殘和疾病負(fù)擔(dān)的5種主要原因之一（Caspi et al.，2003）。

20世紀(jì)60年代以來(lái)，伴隨著行為遺傳學(xué)的興起，愈來(lái)愈多的研究者開(kāi)始關(guān)注遺傳因素在抑郁發(fā)生發(fā)展中的作用。早期雙生子研究顯示，兒童青少年抑郁的遺傳力約為0.24-0.55（Happonen etal。，2002；Rice，Harold，&Thapar，2002a）。近年來(lái)，繼Caspi等人（2003）里程碑式的研究之后，采用分子遺傳學(xué)范式探究抑郁的遺傳基礎(chǔ)及其與環(huán)境的相互作用機(jī)制成為抑郁研究領(lǐng)域的前沿課題之一。隨著研究的深入，對(duì)于抑郁遺傳基礎(chǔ)的研究不斷獲得新的發(fā)現(xiàn)和突破，其中，較為引人注目的就是遺傳因素（Aslund et al.，2009；Eley et al.，2004；Jacobson&Rowe，1999；Jansson et alJ，2004）及其與環(huán)境的交互作用（Hammen，Brennan，Keenan-Miller，Hazel，&Najman，2010；sj8berg etal.，2006；Vaske，Beaver，Wright，Boisvert，&Makarios，2009）對(duì)抑郁的影響存在顯著性別差異。

考察抑郁遺傳基礎(chǔ)性別差異的表現(xiàn)及其原因，有助于推進(jìn)抑郁產(chǎn)生機(jī)制的研究，對(duì)于解釋抑郁的發(fā)生特點(diǎn)亦具有重要啟示。鑒于此，本文對(duì)既有抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，進(jìn)而從性激素、環(huán)境敏感性及中間表型3個(gè)方面分析性別差異的原因，并在此基礎(chǔ)上展望了未來(lái)研究的方向。

2 抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異

通過(guò)對(duì)該領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)的梳理，我們發(fā)現(xiàn)定量行為遺傳學(xué)研究主要比較抑郁遺傳率的性別差異，較早期的分子行為遺傳學(xué)研究考察基因與抑郁簡(jiǎn)單關(guān)聯(lián)的性別差異，隨著研究深入，研究者開(kāi)始探討抑郁基因一環(huán)境交互作用（GxE）的性別差異。鑒于此，本文按照其發(fā)展沿革將抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異歸納為兩個(gè)方面：一是基因?qū)σ钟舻闹苯有?yīng)，二是基因與環(huán)境的交互效應(yīng)（詳見(jiàn)表1）。

2.1 遺傳直接效應(yīng)的性別差異

早期研究大多采用數(shù)量遺傳學(xué)中的雙生子范式考察抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異。雙生子研究通過(guò)比較同卵雙生子和異卵雙生子在心理發(fā)展特征上的相似程度來(lái)了解遺傳和環(huán)境對(duì)表型變異的相對(duì)貢獻(xiàn)，以遺傳率作為衡量遺傳效應(yīng)大小的指標(biāo)，即在某一群體的表型變異中，遺傳效應(yīng)所占的比例（曹叢，王美萍，張文新，陳光輝，2012；Plomin，DeFries，McCleam，&McGuffin，2001）。采用這種范式，Jacobson和Rowe（1999）以自我報(bào)告的方式對(duì)美國(guó)青少年健康追蹤研究中的2302名青少年（平均年齡16歲）雙生子進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示女性抑郁情緒的遺傳率大于男性。之后，Jansson等人（2004）以1918名瑞典老年雙生子為被試的研究也發(fā)現(xiàn)女性抑郁的遺傳率高于男性，而且這種性別差異不受抑郁測(cè)評(píng)方式（二分法或連續(xù)記分法）的影響。此外，Scourfield等人（2003）以兒童青少年（5-17歲）為被試，以母親報(bào)告的被試抑郁癥狀為指標(biāo)，考察了抑郁遺傳率的性別差異問(wèn)題，其研究結(jié)果亦表明女孩的抑郁遺傳率高于男孩。

近年來(lái)，隨著分子遺傳學(xué)的興起與發(fā)展，越來(lái)越多的研究者采用分子遺傳學(xué)的方法對(duì)抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異進(jìn)行了考察。目前，大多數(shù)抑郁研究考察了5一羥色胺系統(tǒng)基因、多巴胺系統(tǒng)基因與抑郁的關(guān)聯(lián)，例如5-HTTLPR（serotonin.transporter-linked promoter region，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體）基因、MAOA（monoamine oxidase A，單胺氧化酶A）基因、COMT（catechol-O-methyltransferase，兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶）基因和DRD2 （D2dopamine receptor，多巴胺D2型受體）基因等。相關(guān)候選基因可以通過(guò)降解（如MAOA、COMT）和轉(zhuǎn)運(yùn)（如5-HTTLPR）功能調(diào)節(jié)突觸間隙中5一羥色胺或多巴胺的水平，也可以改變腦內(nèi)受體數(shù)量（如DRD2基因）調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而影響個(gè)體抑郁水平。

該領(lǐng)域的研究為抑郁遺傳基因，特別是5-HTTLPR基因?qū)σ钟粲绊懙男詣e差異提供了進(jìn)一步的證據(jù)，并且諸多研究一致表明5-HTTLPR基因與女性抑郁存在密切關(guān)聯(lián)。譬如，Eley（2004）等人以377名10-20歲青少年為被試的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶5-HTTLPR S等位基因（SS和SL基因型，研究者按照5-HTTLPR區(qū)域上重復(fù)序列的數(shù)量將基因型劃分為由14個(gè)重復(fù)序列組成的短等位基因S和由16個(gè)重復(fù)序列組成的長(zhǎng)等位基因L1的女性抑郁水平較低，但是5-HTTLPR基因與男性抑郁無(wú)關(guān)。Aslund（2009）等人以1482名17-18歲瑞典青少年為被試進(jìn)行研究，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR基因多態(tài)性僅對(duì)女性的抑郁存在直接效應(yīng)，攜帶ss基因型的女性其患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)較低，但該基因多態(tài)性與男性抑郁無(wú)關(guān)。Uddin及其同事的一系列研究也表明5-HTTLPR基因僅對(duì)女性抑郁存在直接效應(yīng)，具體表現(xiàn)為攜帶SL基因型的女性抑郁水平較低（Uddin et al.，2010；Uddin。De losSantos，Bakshis，Cheng，&Aiello，2011）。由此可見(jiàn)。5-HTTLPR基因與抑郁的關(guān)聯(lián)存在顯著的性別差異，但與此同時(shí)我們也注意到這些研究結(jié)果在具體基因型上仍然存在分歧，這或許與對(duì)5-HTTLPR基因rs25531多態(tài)性位點(diǎn)功能的劃分有關(guān)，需要未來(lái)研究進(jìn)一步進(jìn)行探討。

需要指出的是，有小部分研究發(fā)現(xiàn)某些遺傳基因的直接效應(yīng)只存在于男性群體中。如Nyman等人（2011）采用北芬蘭出生序列（Northem FinlandBirth Cohort）追蹤研究中的5225名成人為被試。探索多種候選基因與環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素在抑郁發(fā)展中的作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DRD2基因僅與男性抑郁癥狀顯著相關(guān)（Nyman et al.，201 1）。此外，Baekken等人以北特倫德拉格健康研究fNord-TrondelagHealth Study）中的5531名成人為被試，研究COMT基因與焦慮抑郁的關(guān)系，結(jié)果表明在男性群體中，攜帶Met/Met基因型的個(gè)體患抑郁的可能性顯著低于Val/Val基因型攜帶者，但在女性中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該趨勢(shì)（Baekken，Skorpen，Stordal。Zwart，&Hagen，2008）。

綜上所述，雙生子和分子遺傳學(xué)研究均表明遺傳因素對(duì)抑郁的直接效應(yīng)存在性別差異.而且分子遺傳學(xué)研究資料進(jìn)一步顯示，不同遺傳基因?qū)δ信畟€(gè)體抑郁的影響是不同的，5-HTTLPR可能是女性抑郁的風(fēng)險(xiǎn)基因，而對(duì)男性抑郁來(lái)說(shuō)，COMT和DRD2基因的影響可能更大。

2.2 遺傳與環(huán)境交互作用的性別差異

采用基因一環(huán)境設(shè)計(jì)考察抑郁的遺傳基礎(chǔ)是當(dāng)前行為遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的前沿課題之一，諸多研究表明抑郁的GxE效應(yīng)存在顯著的性別差異。如Barr等人（2004）選擇與人類直系同源的恒河猴為研究對(duì)象（恒河猴與人類在5-HTTLPR上具有相同的基因多態(tài)性），考察了5-HTTLPR基因與早期不利事件（early adversity）對(duì)壓力刺激時(shí)的促。腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇分泌的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由同伴養(yǎng)育（即早期不利處境）的雌性恒河猴中，攜帶5-HTTLPR S等位基因的個(gè)體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，總體皮質(zhì)醇水平下降（通常這一激素的反應(yīng)模式被認(rèn)為與壓力導(dǎo)致的神經(jīng)障礙有關(guān)），但在雄性中沒(méi)有出現(xiàn)該反應(yīng)模式。

除動(dòng)物研究外，以人類為被試的研究也發(fā)現(xiàn)了同樣的性別差異模式。例如，Eley等（2004）和Aslund等人（2009）的研究一致表明5-HTTLPR基因與負(fù)性生活事件（失業(yè)、重病、喪親等）或虐待對(duì)抑郁的交互作用存在性別差異，攜帶S等位基因的女性在遭遇負(fù)性生活事件或虐待時(shí)，更容易出現(xiàn)抑郁癥狀。Hammen等人（2010）以346名青年為被試的研究發(fā)現(xiàn)攜帶5-HTTLPR S等位基因的個(gè)體，在15歲時(shí)經(jīng)歷的慢性家庭壓力（父母關(guān)系質(zhì)量、親子關(guān)系質(zhì)量等）越多，其成年后的抑郁水平越高，但這一交互效應(yīng)只存在于女性群體中。Vaske等人以2023名青少年為被試，考察了DRD2基因TaqlA多態(tài)性與壓力性生活事件對(duì)抑郁的交互效應(yīng)，結(jié)果僅在非裔美國(guó)女性中發(fā)現(xiàn)了GxE效應(yīng)（Vaske et al.，2009）。

然而，也有小部分研究獲得了不同的研究結(jié)果。sjoberg等人（2006）以200名青少年（16.19歲）為被試，考察了5-HTTLPR與心理社會(huì)壓力f創(chuàng)傷性家庭沖突、父母離異、居住地環(huán)境）對(duì)抑郁的影響，發(fā)現(xiàn)在男性和女性群體中GxE交互作用模式截然相反，在女性中，攜帶s等位基因的個(gè)體在經(jīng)歷了創(chuàng)傷性家庭沖突后其抑郁水平顯著高于未經(jīng)歷家庭沖突的女性，然而在男性中，當(dāng)攜帶L等位基因的個(gè)體處于風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境（父母離異或居住條件不良等）中時(shí)，其患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)較高。與此類似，Brummett等（2008）分別以288名和142名成人為被試進(jìn)行了兩項(xiàng)研究，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性在面臨壓力性生活事件（親屬重病、社經(jīng)地位）時(shí)，更容易出現(xiàn)抑郁癥狀，而攜帶5-HTTLPR L等位基因的男性在面臨壓力性生活事件時(shí)抑郁水平較高。最近，Priess-Grobe和Hyde（2013）以309名青少年為被試，考察了5-HTTLPR基因與負(fù)性生活事件（親屬死亡、父母離異等）對(duì)抑郁的影響以及MAOA基因與性別的調(diào)節(jié)作用（5-HTTLPR×負(fù)性生活事件×MAOA×性別），也發(fā)現(xiàn)在攜帶低活性MAOA基因型的個(gè)體中，5-HTTLPR基因與負(fù)性生活事件對(duì)抑郁的交互作用存在性別差異，攜帶S等位基因的女性經(jīng)歷的負(fù)性生活事件越多其抑郁水平越高，而在經(jīng)歷了負(fù)性生活事件的男性中，只有攜帶L等位基因的個(gè)體才表現(xiàn)出抑郁癥狀。以上3項(xiàng)研究似乎表明，面臨壓力時(shí)攜帶s等位基因的女孩容易患抑郁，而同樣情況下攜帶L基因的男性患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)較高。此外，Nyman等人（2011）的研究結(jié)果表明COMT基因rs4680多態(tài)性與環(huán)境的交互效應(yīng)僅在男性中顯著，攜帶G等位基因的男性在經(jīng)歷了環(huán)境壓力后抑郁水平較高（Nyman et al.，2011）。

通過(guò)分析上述研究可以發(fā)現(xiàn)，抑郁的GxE效應(yīng)存在顯著的性別差異，并且在女性群體中的研究結(jié)果基本一致，如在壓力環(huán)境下，攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性的抑郁水平較高。但是，在男性群體中所獲得的結(jié)論仍存在分歧。

導(dǎo)致男性群體中既有研究結(jié)論存在分歧的原因可能有以下幾個(gè)方面：（1）多數(shù)研究采用的是單基因一環(huán)境交互作用的研究范式，而沒(méi)有考察多基因的交互效應(yīng)。人類行為具有復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ)，多數(shù)人類行為并不像單基因遺傳疾?。ㄈ绾嗤㈩D舞蹈病）那樣具有清晰簡(jiǎn)潔的模式，而是會(huì)依賴于環(huán)境因素和多種基因的交互作用（McGuffin，Riley，&Plomin，2001）。事實(shí)上，已有研究證實(shí)了多種基因間存在交互效應(yīng)，并且提供了與單基因研究不同的結(jié)果，如上述Priess-Groben和Hyde（20131的研究結(jié)果顯示，同時(shí)攜帶低活性MAOA和5-HTTLPR L等位基因的男性在經(jīng)歷了負(fù)性生活事件后抑郁水平較高，這與Aslund等人（2009）的單基因研究結(jié)果不一致。（2）研究者所選擇的環(huán)境指標(biāo)不同。多數(shù)研究只考察了壓力性生活事件等直接對(duì)個(gè)體產(chǎn)生影響的近端風(fēng)險(xiǎn)因素（proximalrisk factors，指直接對(duì)個(gè)體產(chǎn)生影響的社會(huì)和身體經(jīng)驗(yàn)，如負(fù)性生活事件、虐待等），如Eley等（2004）、Aslund等（2009）和Vaske（2009）等人以不利生活事件、虐待等為環(huán)境指標(biāo)，均發(fā)現(xiàn)僅在女性群體中存在GxE效應(yīng)，而少數(shù)不一致的研究則選擇了遠(yuǎn)端風(fēng)險(xiǎn)因素（distal risk factors，指間接對(duì)個(gè)體產(chǎn)生影響的歷史、文化、人口及地理特征等因素，如地區(qū)貧困水平等），如Uddin等（2010）選擇了地區(qū)貧困水平等遠(yuǎn)端環(huán)境指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)僅在男性群體中存在G×E效應(yīng)，而Moffitt等人指出遠(yuǎn)端環(huán)境的效應(yīng)受到近端環(huán)境的調(diào)節(jié)（Moffitt，Caspi，&Rutter，2006），因而近端和遠(yuǎn)端風(fēng)險(xiǎn)因素的選擇可能對(duì)研究結(jié)果具有重要影響。（3）研究對(duì)象的年齡不同。Moffitt等人（2006）指出在研究基因與不利環(huán)境對(duì)抑郁的作用時(shí)，年齡可能是導(dǎo)致大部分研究結(jié)果不一致的重要因素。如Eley等（2004）、Aslund（2009）等人選擇青少年為被試的研究發(fā)現(xiàn)僅在女性群體中存在GxE效應(yīng)，但是Brummett等（2008）以中老年人為被試的研究卻發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR基因與壓力的交互作用在男性和女性群體中呈相反的作用模式。

3 抑郁遺傳基礎(chǔ)性別差異的原因

雖然尚未有研究對(duì)抑郁遺傳基礎(chǔ)性別差異的原因進(jìn)行系統(tǒng)的分析總結(jié)，但綜述既有文獻(xiàn)資料可以發(fā)現(xiàn)，抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異可能與性激素、個(gè)體對(duì)不同類型環(huán)境的敏感性以及中間表型有關(guān)。

3.1 性激素

性激素可能通過(guò)以下幾個(gè)途徑影響抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異。首先，性激素直接調(diào)節(jié)基因與抑郁相關(guān)生理反應(yīng)間的關(guān)系。Josephs等（2012、以成人為被試通過(guò)3種壓力反應(yīng)實(shí)驗(yàn)（研究1：通過(guò)社會(huì)排斥誘發(fā)地位威脅，研究2：認(rèn)知失敗，研究3：身體勝任力）考察了5-HTTLPR基因與睪丸素對(duì)皮質(zhì)醇水平的交互作用，研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn)在睪丸素水平較高時(shí)，攜帶5-HTTLPR S等位基因的個(gè)體的皮質(zhì)醇水平較高，而攜帶LL基因型的個(gè)體皮質(zhì)醇水平較低，但當(dāng)睪丸素水平較低時(shí)，兩種基因型的個(gè)體皮質(zhì)醇水平相差不大甚至攜帶LL基因型的個(gè)體皮質(zhì)醇水平更高，這一結(jié)果表明5-HTTLPR基因與皮質(zhì)醇反應(yīng)的關(guān)系受到睪丸素的調(diào)節(jié)，而已有研究顯示重性抑郁患者的皮質(zhì)醇水平較高（Maes，Jacobs，Suy，Minner，&Raus，1989），這提示我們性激素可能通過(guò)調(diào)節(jié)遺傳基因與抑郁間的關(guān)聯(lián)，進(jìn)而影響抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異，因此有必要進(jìn)一步探索性激素對(duì)基因～抑郁關(guān)聯(lián)的影響。

其次，性激素影響抑郁相關(guān)基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以改變對(duì)5-羥色胺（serotonin，5-HT）神經(jīng)遞質(zhì)有重要作用的基因的表達(dá)，這種改變會(huì)增加5-HT的合成，減少5-HT的自我阻斷（Pecins-Thompson&Bethea，1998；Pecins-Thompson，Brown，&Bethea，1998）。Gundlah等人通過(guò)對(duì)切除卵巢的恒河猴進(jìn)行雌性激素治療（注射雌激素）發(fā)現(xiàn)。雌激素的增加會(huì)降低中縫核及下丘腦中MAOA基因的表達(dá)（Gundlah，Lu，&Bethea，2002），而有研究指出5-HT水平較低的人群更容易產(chǎn)生抑郁（Priess-Groben&Hyde，2013），因而，受雌激素調(diào)節(jié)的MAOA基因轉(zhuǎn)錄減少，會(huì)增加突觸間隙中5-HT水平，進(jìn)而影響個(gè)體抑郁的發(fā)生與發(fā)展。

第三，雌激素直接影響5.羥色胺系統(tǒng)的功能。研究者從不同的方面考察了雌激素對(duì)5-羥色胺系統(tǒng)功能的影響。首先，雌激素可以影響中腦和下丘腦5-羥色胺受體水平（Beyer et al.，2003；Zhou，Cunningham，&Thomas，2002）。與此一致，Chakravorty和Halbreich（1997）的研究也發(fā)現(xiàn)雌激素可以調(diào)節(jié)5-HT1受體和5-HT2受體，減少單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）活性。其次，雌激素可以增加5-HT的合成（Dickinson&Curzon，1986）。簡(jiǎn)言之，雌激素和其他性激素一樣作用于細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體（Rubinow&Schmidt，2003），當(dāng)荷爾蒙與受體相結(jié)合時(shí)，調(diào)節(jié)編碼基因的轉(zhuǎn)錄，制造大量蛋白，而這些蛋白對(duì)合成五羥色胺來(lái)說(shuō)恰恰是必不可少的。最后，雌激素還能增強(qiáng)5-HT的活性。如Halbreich等人（1995）發(fā)現(xiàn)處于絕經(jīng)期的女性5-HT的活性顯著降低，而且更易產(chǎn)生情緒障礙，研究同時(shí)指出使用雌激素替代療法（注射雌激素）可以顯著減少抑郁的易感性并且增加了5-HT抗抑郁藥物的功效。換言之，雌激素在5-HT功能上的累積效應(yīng)就如同這一系統(tǒng)的激動(dòng)劑（agonist）（Halbreich，1997）。

值得指出的是，抑郁的性別差異通常出現(xiàn)在青春期，表現(xiàn)為青春期女孩的抑郁水平高于男孩（Uddin et al.，2011；Piccinelli&Wilknson，2000），但是這一時(shí)期女孩的雌激素是升高的，這與上述研究中提到的“低雌激素水平與抑郁有關(guān)”相矛盾。對(duì)此，一種可能的解釋是由于女性在青春期時(shí)雌激素迅速升高，導(dǎo)致雌激素內(nèi)穩(wěn)態(tài)（estrogenhomeostasis）紊亂，而這一紊亂會(huì)擾亂五羥色胺的合成過(guò)程并引發(fā)情緒障礙（Halbreich&Kahn，2001）。還有一種可能的解釋是性激素與抑郁的關(guān)系可能是非線性的。如一項(xiàng)男性研究指出睪丸素水平與抑郁癥的關(guān)系呈u型曲線，即睪丸素水平過(guò)高或者過(guò)低，個(gè)體的抑郁水平較高（Booth，Johnson，&Granger，1999）。

3.2 環(huán)境敏感性的性別差異

眾所周知，環(huán)境因素（如壓力性事件）是抑郁的重要預(yù)測(cè)源。如前所述，遺傳和環(huán)境對(duì)抑郁的交互作用存在性別差異，這既與特定遺傳基因?qū)尚源嬖诓煌绊懹嘘P(guān)，也可能與男女對(duì)環(huán)境的敏感性不同有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)346名青年人的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性，其經(jīng)歷的慢性家庭壓力（如父母爭(zhēng)吵等）越多，患抑郁的可能性越大，但這一GXE效應(yīng)在男性中并不存在。換言之，相比男性，攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性對(duì)家庭人際關(guān)系（如父母婚姻質(zhì)量和親子關(guān)系質(zhì)量）更為敏感（Hammen et al.，2010）。然而，Uddin等人（2010）以1084名青少年為被試的研究則發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)貐^(qū)貧困水平（該地區(qū)接受公共救助家庭的比例）較高時(shí)，攜帶5-HTTLPR SL基因型的男性患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)較低，而這一GXE交互作用在女性群體中并不顯著，這與Hammen等人（2010）的研究結(jié)論截然相反。通過(guò)分析上述研究方法可以發(fā)現(xiàn)，兩項(xiàng)研究選擇的環(huán)境指標(biāo)存在差異，前者選擇的是家庭環(huán)境變量，而后者選擇的為社會(huì)環(huán)境變量。這些研究結(jié)果提示，男女對(duì)不同類型的環(huán)境敏感性可能存在差異。Sjoberg等人（2006）的研究進(jìn)一步證明了該假設(shè)的合理性。他們采用不同類型的環(huán)境指標(biāo)（創(chuàng)傷性家庭沖突、父母離異、居住地環(huán)境）發(fā)現(xiàn)，攜帶5-HTTLPR L等位基因的男性更容易受到公共居住環(huán)境和父母離異的消極影響，而攜帶5-HTTLPR S等位基因的女性則更容易受到傷害性家庭沖突（與父母或兄弟姐妹的關(guān)系等）的影響。

結(jié)合上述研究可推知，在宏觀社會(huì)環(huán)境水平（如社區(qū)環(huán)境）上，男性的敏感性要大于女性，但在人際關(guān)系及家庭水平的環(huán)境變量上，女性的敏感性要高于男性，但需要指出的是在離婚這一環(huán)境指標(biāo)上，男性的敏感性更高。雖然既有研究表明男女對(duì)不同類型的環(huán)境敏感程度存在差異，但大多相關(guān)研究測(cè)量的是女性較為敏感的環(huán)境變量。此外，多數(shù)研究只考察了消極環(huán)境變量的作用，忽略了積極環(huán)境對(duì)個(gè)體抑郁性別差異的貢獻(xiàn)：而已有研究發(fā)現(xiàn)在社會(huì)支持水平較高的環(huán)境下.攜帶5-HTTLPR S等位基因的個(gè)體患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)較低（Kaufman et al.，2004）。因而，有必要進(jìn)一步探究不同類型和不同性質(zhì)的環(huán)境指標(biāo)對(duì)抑郁遺傳基礎(chǔ)性別差異的作用。

3.3 中間表型（intermediate phenotype）

中間表型（intermediate phenotype）是內(nèi)在的、可遺傳的、穩(wěn)定的個(gè)人特質(zhì)，如神經(jīng)生理結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)成分、認(rèn)知等，與心理障礙、精神疾病等密切相關(guān)（Meyer-Lindenberg&Weinberger，2006）。正如心理學(xué)家Uher和McGuffin（2008）所言，中間表型比外在的心理癥狀更具有遺傳性，對(duì)中間表型的研究將會(huì)擴(kuò)展和深化已知的基因一環(huán)境交互作用。近期，已有研究表明基因?qū)σ钟舻男?yīng)可能受到注意偏好、消極推理風(fēng)格等中間表型的調(diào)節(jié)。如Gibb Uhrlass，Grassia，McGeary和Benas（2009）的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR基因、兒童推理風(fēng)格和母親情緒性批評(píng)三者存在交互作用，具體表現(xiàn)為在具有消極推理風(fēng)格的兒童中，攜帶5-HTTLPR SS基因型的個(gè)體經(jīng)歷的母親情緒性批評(píng)越多，其抑郁水平越高。Gibb，Benas和Grassia（2009）的另一項(xiàng)研究還檢驗(yàn)了5-HTTLPR基因、母親抑郁病史與兒童注意偏好之間的聯(lián)系，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)母親抑郁水平越高，攜帶5-HTTLPR S等位基因且同時(shí)表現(xiàn)出對(duì)悲傷面孔注意回避的兒童患抑郁的可能性更大。伴隨著功能性磁共振成像（fMRI）等神經(jīng)成像技術(shù)的廣泛應(yīng)用，研究者開(kāi)始考察腦功能、腦結(jié)構(gòu)等中間表型與抑郁遺傳基礎(chǔ)的關(guān)聯(lián)。由于杏仁核活性與個(gè)體抑郁有關(guān)（Lonsdorf et al.，2009），因此通過(guò)考察5-HTTLPR基因與杏仁核活性關(guān)聯(lián)的研究可以推知中間表型對(duì)遺傳效應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。Lemogne等人（2011）的研究發(fā)現(xiàn)在不同的認(rèn)知評(píng)估任務(wù)中，5-HTTLPR基因與生活壓力對(duì)杏仁核活性的作用模式相反，具體表現(xiàn)為，在自我指向的認(rèn)知評(píng)估任務(wù)中，隨著生活壓力的增加，S等位基因攜帶者的杏仁核活性降低，而LL基因型攜帶者的杏仁核活性增強(qiáng)；但在情緒標(biāo)簽的認(rèn)知評(píng)估任務(wù)中，隨著生活壓力的增加，s等位基因攜帶者的杏仁核活性增強(qiáng)，LL基因型攜帶者的杏仁核活性則降低。此外，情緒系統(tǒng)中其他腦結(jié)構(gòu)與基因的關(guān)聯(lián)也備受關(guān)注（Cole et al.，2011；Andms et al.，2012；Drabant et al.，2012），如Drabant等人（2012）考察了大腦邊緣系統(tǒng)與5。HTTLPR基因的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與攜帶5-HTTLPR L等位基因的女性相比，攜帶sS基因型的女性在面臨壓力情境時(shí)表現(xiàn)出杏仁核、海馬、前腦島、丘腦、丘腦后結(jié)節(jié)、尾狀核、楔前葉、前扣帶回和內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)活性的顯著增強(qiáng)，而這些腦區(qū)活性的增強(qiáng)與焦慮抑郁密切相關(guān)。

上述研究表明遺傳效應(yīng)可能受到中間表型的調(diào)節(jié)，并且既有研究發(fā)現(xiàn)中間表型存在顯著的性別差異。如在青少年階段具有消極歸因風(fēng)格的女性要顯著多于男性（Hankin&Abramson，2002；Nolen-Hoeksema&Girgus，1994），并且在女性群體中消極歸因風(fēng)格與抑郁的聯(lián)系比在男性中更為密切（Gladstone，Kaslow，Seeley，&Lewinsohn，1997）。除了消極歸因風(fēng)格外，反思（rumination）傾向也是抑郁的特征之一（Nolen-Hoeksema，2000），一項(xiàng)關(guān)于成人的追蹤研究發(fā)現(xiàn)反思傾向存在顯著的性別差異，女性的反思傾向顯著高于男性（Nolen-Hoeksema，Larson，&Grayson，1999），這些研究結(jié)果提示，抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異可能部分歸因于中間表型的性別差異。

4 小結(jié)與展望

抑郁具有復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ)，不論是遺傳直接效應(yīng)還是遺傳一環(huán)境的交互作用均存在顯著的性別差異，盡管一些具體結(jié)論還存在分歧。本文通過(guò)綜述已有文獻(xiàn)，從性激素、環(huán)境敏感性及個(gè)體中間表型三方面討論了抑郁遺傳基礎(chǔ)性別差異的可能原因?；谝陨戏治?，我們認(rèn)為未來(lái)研究應(yīng)該更加關(guān)注如下問(wèn)題：

（1）采用多基因一環(huán)境設(shè)計(jì)考察抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異。

由前可知，多數(shù)研究采用的是單基因一環(huán)境交互作用的研究范式，即使有的研究（Eley et al.，2004；Nyman et al.，201 1）同時(shí)考察了多種基因，也僅僅是分析單個(gè)基因與環(huán)境對(duì)抑郁的影響，并沒(méi)有考察多種基因的交互效應(yīng)。然而，神經(jīng)遞質(zhì)之間的功能關(guān)系十分復(fù)雜，一種遞質(zhì)功能紊亂可能引起另外一種或幾種遞質(zhì)的功能失衡，從而導(dǎo)致一定的病理生理現(xiàn)象（王美萍，張文新，2010）。不同基因間存在交互效應(yīng)，如Kaufman等人（2006）的一項(xiàng)研究就發(fā)現(xiàn)BDNF（brain derived neurophicfactor，腦源性神機(jī)更營(yíng)養(yǎng)因子）和5-HTTLPR基因?qū)€(gè)體抑郁存在交互效應(yīng)。如前所述多基因研究與單基因研究的結(jié)果也往往不同，因此未來(lái)研究應(yīng)盡可能采用多基因一環(huán)境設(shè)計(jì)更深入地考察抑郁的遺傳基礎(chǔ)及其性別差異。

（2）考察不同類型和性質(zhì)的環(huán)境與遺傳基因交互影響抑郁的性別差異。

如前所述，抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異可能是個(gè)體對(duì)不同類型的環(huán)境的敏感性存在差異造成的，多數(shù)研究并沒(méi)有給男性敏感的環(huán)境變量以足夠的重視，因此未來(lái)研究應(yīng)同時(shí)采用男性和女性的敏感環(huán)境因素，考察其在抑郁遺傳基礎(chǔ)中的效應(yīng)。此外，現(xiàn)有抑郁的分子遺傳學(xué)研究的理論基礎(chǔ)多是“素質(zhì)一壓力模型”（diathesis-stress model），由于該模型認(rèn)為，當(dāng)個(gè)體處于應(yīng)激或高壓狀態(tài)時(shí)，具有某種不良遺傳素質(zhì)的個(gè)體更容易發(fā)生心理與行為問(wèn)題，因而以該模型為理論基礎(chǔ)的研究多以壓力性生活事件等消極環(huán)境為指標(biāo)來(lái)考察抑郁的GxE效應(yīng)（Aslund et al.，2009；Caspi et al.，2003；Beach et al.，2010）。然而，新近興起的理論模型——“不同易感性模型”（differential susceptibilitymodel）明確提出并證明，某些基因型的個(gè)體也更容易受到積極成長(zhǎng)環(huán)境的影響而表現(xiàn)良好或優(yōu)秀（Belsky&Pluess，2009；Ellis，Boyce，Belsky，Bakermans-Kranenburg，&van Ijzendoom，2011）。因此，現(xiàn)有以“素質(zhì)一壓力模型”為理論基礎(chǔ)的研究未能揭示GxE交互作用的多種可能方式，攜帶不同基因型個(gè)體對(duì)積極環(huán)境的敏感性是否存在性別差異也是未來(lái)研究需要進(jìn)一步重點(diǎn)考察的內(nèi)容。

（3）抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異的發(fā)展變化。

發(fā)展行為遺傳學(xué)（developmental behavioralgenetics）可以深入考察遺傳與環(huán)境對(duì)人類心理與行為發(fā)展是否存在影響，如何產(chǎn)生影響，以及該影響及其作用基礎(chǔ)是否隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)展變化的問(wèn)題（張文新，王美萍，曹叢，2012）。已有研究表明遺傳基因的效應(yīng)隨年齡的增長(zhǎng)發(fā)生變化。如Hilt等（2007）報(bào)告了BDNF Val66Met基因多態(tài)性與抑郁的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Val/Val基因型與青少年抑郁有關(guān)，而Val/Met基因型與成年抑郁有關(guān)；Priess-Groben和Hyde（2013）也指出5-HTTLPR L等位基因影響生命早期（兒童期）的抑郁發(fā)展，而s等位基因影響成年期抑郁的發(fā)展，由此可以看出不同年齡段基因型的作用可能不同。然而，遺傳基因隨年齡發(fā)展的變化趨勢(shì)問(wèn)題尚無(wú)定論，譬如Aslund等人（2011）根據(jù)其MAOA基因的研究結(jié)果指出，MAOA基因型和MAOA酶活性的聯(lián)系隨著年齡而將低，因而隨年齡增長(zhǎng)，基因的效應(yīng)可能會(huì)減弱，但雙生子研究同時(shí)也表明抑郁的遺傳率從兒童到青少年時(shí)期是逐漸增加的（Rice，Harold，&Thapar，2002b）。因而，采用追蹤研究考察不同年齡階段抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異及其發(fā)展變化模式就顯得尤為必要。

此外，仍有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步探索。如前所述，性激素可能通過(guò)影響基因的表達(dá)和5一羥色胺系統(tǒng)的功能進(jìn)而影響抑郁遺傳基礎(chǔ)的性別差異。據(jù)我們所知，目前僅有一項(xiàng)研究（Josephs etal.，2012）考察了性激素對(duì)遺傳基因的調(diào)節(jié)作用，但是該研究測(cè)定的是與抑郁相關(guān)的皮質(zhì)醇反應(yīng)水平，未能直接考察性激素在基因與抑郁間的作用。因此未來(lái)的研究需要進(jìn)一步探索性激素在基因與抑郁間的作用。同樣，目前只有少數(shù)研究考察了抑郁的中間表型，尚無(wú)直接證據(jù)支持中間表型在性別差異中的效應(yīng)，并且對(duì)其作用機(jī)制也知之甚少。隨著研究技術(shù)的發(fā)展，Eisenberger，Way，Taylor，Welch和Lieberman（2007）使用fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)背側(cè)前扣帶皮層活性在MAOA基因與攻擊行為間起中介作用，并且女性的背側(cè)前扣帶皮層活性大于男性。近期，Drabant等人（2012）的研究亦發(fā)現(xiàn)遺傳基因?qū)Α澳X一行為”通路具有調(diào)節(jié)作用，具體表現(xiàn)為5-HTTLPR基因顯著調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉活性與焦慮的關(guān)聯(lián)，在SS基因型攜帶者中，其內(nèi)側(cè)前額葉活性越高，焦慮水平越高，但在L等位基因攜帶者中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉活性與焦慮水平間的關(guān)聯(lián)；同樣，5-HTTLPR基因可以調(diào)節(jié)腦島與焦慮情緒調(diào)控間的關(guān)系，在L等位基因攜帶者中，其腦島活性越低，焦慮情緒降低越快，而在SS基因型攜帶者中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腦島與焦慮情緒調(diào)控間的關(guān)聯(lián)。由此推測(cè)，遺傳基因可能通過(guò)調(diào)節(jié)腦功能進(jìn)而影響個(gè)體行為。因此，未來(lái)的抑郁研究也可借鑒該范式，增加與抑郁相關(guān)的腦區(qū)活性等中間表型，將數(shù)量遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)與腦認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)結(jié)合起來(lái)探索抑郁的“基因一腦一行為”模型，豐富抑郁遺傳機(jī)制的性別差異研究。