彭松，方奇，方冬，魏寶柱，張濤，萬靜

傳統(tǒng)的治療心絞痛藥物，主要是以改善心肌血流和心肌氧的供給，限制血小板-內皮的相互作用，從而達到抗心絞痛的目的[1]。近年來，臨床上用于改善心肌缺氧的藥物治療中，曲美他嗪作為心肌代謝類藥物，可以抑制3-酮?；o酶A硫解酶，減少脂肪酸代謝并且增加心肌葡萄糖氧化，從而增加心肌在缺血缺氧時對氧的利用效能，保護心肌及維持離子平衡等保持細胞內環(huán)境穩(wěn)定的作用[2,3]。本研究擬使用Meta分析的方法探討曲美他嗪在SAP治療中的作用，以為冠心病患者治療措施的選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究設計 曲美他嗪對SAP的治療效果的隨機對照實驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 年齡＞18歲的SAP患者，并且符合國際心臟病學會及世界衛(wèi)生組織所制定的缺血性心絞痛診斷標準。

1.1.3 干預措施 實驗組給予曲美他嗪片60 mg/d，口服，其他常規(guī)治療與對照組相同；對照組給予硝酸酯類、抗血小板、他汀類、β受體阻滯劑等常規(guī)藥物治療。

1.1.4 結局指標 每日心絞痛發(fā)生次數、硝酸甘油的用量、用藥前后心電圖變化情況、運動試驗中使ST段壓低1mm的閾值、ST段壓低最大值、運動持續(xù)時間。

1.2 文獻排除標準 ①重復發(fā)表；②未提供充分原始數據且索取無果；③樣本量＜10；④不符合SAP診斷標準的其他類型的心絞痛，如不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死等；⑤只有摘要而缺乏全文。

1.3 檢索策略

1.3.1 數據庫選擇 Cochrane Central Register of Contronlled Trials、MEDLINE、EMbase、Pubmed、中國知網、萬方數據庫等。文獻檢索起止時間均為從建庫到2012年12月。文種限中文、英文。

1.3.2 檢索詞選擇 英文檢索詞為“trimetazidine，stable effort angina，Coronary artery disease，treatment，RCT”。中文檢索詞為“曲美他嗪、穩(wěn)定型心絞痛、冠心病、療效、隨機對照實驗”

1.3.3 檢索步驟 分3個步驟：①在Cochrane Central Register of Contronlled Trials、CNKI、中國知網、萬方數據庫等中、英文數據庫中檢索相關原始文件、并對所獲文獻文題、摘要、所用的關鍵詞以及主題詞進行分析，以進一步確定文獻檢索的關鍵詞；②運用所有相關的主題詞和關鍵詞進行數據庫檢索；③通過所獲得的文獻后附參考文獻進行進一步手工和電子數據庫檢索。

1.4 資料提取 閱讀全文后對資料進行提取并交叉核對，內容包括：樣本的入選標準和樣本量，抽樣和分組的方法和過程，研究對象的基本資料，結局指標中連續(xù)性指標的均數和標準差等。

1.5 文獻質量評價 采用Jadad質量計分法進行評價: ①隨機序列的產生是否恰當；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法（對患者及研究結果評價者實施盲法）；④失訪或退出的報道（包括失訪人數和原因）。（1～3）分視為低質量，（4～7）分視為高質量。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用RevMan5.0.25版軟件對資料進行定量綜合分析。首先通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質性，若P＞0.1，I2＜50%認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型。如P＜0.1且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究的特點 初檢出相關文獻221篇，其中中文94篇，英文127篇。剔除重復發(fā)表及明顯不符合納入標準的文獻170篇，進一步閱讀全文，最終納入13篇文獻，其中中文8篇，英文5篇。文獻篩選流程如圖1，納入文獻情況如表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 曲美他嗪的治療效果評價

2.2.1 心電圖的改善 有5項研究報道了曲美他嗪對SAP患者在治療后的心電圖變化情況，其中有2項研究[8,15]治療4周，3項研究[5-7]治療8周。治療4周的2項研究異質性檢驗，P=0.96，I2=0%，故研究同質，采用固定效應模型進行分析。結果顯示：曲美他嗪組心電圖的改善優(yōu)于對照組（WMD=1.23，95%CI：1.02～1.49），治療8周的3項研究因P=0.95，I2=0%，采用固定效應模型，結果示曲美他嗪組心電圖的改善優(yōu)于對照組（WMD=1.41，95%CI：1.18～1.70）。5項研究中，曲美他嗪組心電圖的改善總體上優(yōu)于對照組（WMD=1.33，95%CI：1.16～1.52，圖2）。

2.2.2 心絞痛發(fā)作的次數 有10項研究報到了曲美他嗪對SAP患治療后每周心絞痛發(fā)作的次數，其中包括治療不足12周的5項研究[5-8,14]和治療12周的5項研究[9-12,16]。5項不足12周的研究異質性檢驗顯示P=0.95，I2=0%，采用固定效應模型進行分析。結果顯示：曲美他嗪組患者對每周心絞痛的發(fā)作次數的改善優(yōu)于對照組（WMD=-1.63，95%CI：-2.20～-1.07）。治療12周的5項研究異質性檢驗顯示P=0.11，I2=47%，采用固定效應模型，結果顯示：曲美他嗪組患者對每周心絞痛的發(fā)作次數的改善優(yōu)于對照組（WMD=-1.61，95%CI：-2.62～-0.60）。在10項研究中，在每周心絞痛發(fā)作次數減少曲美他嗪組優(yōu)于對照組（WMD=-1.65，95%CI：-2.27～-1.03，圖3）。

2.2.3 硝酸甘油的消耗量 有6項研究治療不足12周，有6項研究治療12周，報道了曲美他嗪對穩(wěn)定型心絞痛患者在治療后的每周硝酸甘油消耗量的情況。不足12周的研究[5-8,14,17]異質性檢驗顯示，P=0.03，I2=60%，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：應用曲美他嗪對穩(wěn)定型心絞痛患者的在硝酸甘油的消耗量上與單純常規(guī)抗心絞痛治療的比較，其差異有統(tǒng)計學意義（WMD=-1.08，95%CI：-1.40～-0.76）；治療1 2周的研究異質性檢驗，P=0.0 3，I2=58%，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義（WMD=-0.68，95%CI：-0.91～-0.45）。硝酸甘油消耗量越小提示患者心絞痛癥狀改善的越好，12項研究Meta分析表明在改善心肌氧耗方面，曲美他嗪治療組優(yōu)于對照組（WMD=-0.90，95%CI：-1.14～-0.66，圖4）。

表1 納入研究的一般情況及質量評分

2.2.4 運動試驗中使ST段壓低1 mm閾值 有8項研究報道了曲美他嗪對穩(wěn)定型心絞痛患者在治療后的患者在運動試驗中出現ST段壓低1 mm時的閾值情況，其中2項研究[14,17]治療8周，6項研究[9-13,16]治療12周。2項治療8周的研究，異質性檢驗顯示，P=0.23，I2=32%，采用固定效應模型進行分析。結果顯示曲美他嗪治療組優(yōu)于對照組（WMD=72.38，95%CI：9.02～135.74）；6項治療12周的研究顯示：曲美他嗪治療組閥值高于對照組（WMD=57.76，95%CI：43.88～71.65）。在改善患者運動耐受性方面，8項研究Meta分析表明在運動試驗中ST段壓低1 mm的閾值方面，曲美他嗪治療組優(yōu)于對照組（WMD=58.67，95%CI：45.38～71.96，圖5）。

2.2.5 ST段壓低最大值 有5項研究報道了曲美他嗪對穩(wěn)定型心絞痛患者在治療后在運動中出現ST段壓低最大值的情況。其中2項研究[14,17]治療達8周，異質性檢驗，P=0.6，I2=0%，采用固定效應模型進行分析。結果示采用曲美他嗪治療的SAP患者其運動負荷試驗中ST段壓低的最大值與單純常規(guī)抗心絞痛治療者相比有統(tǒng)計學差異（WMD=-0.35，95%CI：-0.55～-0.15）；治療12周的3項研究[9,11,16]Meta分析結果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義（WMD=-0.27，95%CI：-0.39～-0.15）。5項研究Meta分析表明，在ST段最大壓低幅度方面，曲美他嗪治療組壓低輕于對照組（WMD=-0.29，95%CI：-0.40～-0.19，圖6）。

圖2 曲美他嗪對心電圖改善的影響

圖3 曲美他嗪對心絞痛發(fā)作次數的影響

圖4 曲美他嗪對硝酸甘油消耗量的影響

2.3.6 運動持續(xù)時間 有9項研究報道了曲美他嗪對穩(wěn)定型心絞痛患者在治療后患者在運動試驗中的最大持續(xù)時間。有3項研究[7,14,17]治療達8周，異質性檢驗，P=0.009，I2=79%，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義（WMD=89.67，95%CI：13.42～165.92），有6項研究[9-13,16]治療達12周，P=0.005，I2=70%，采用隨機效應模型分析，Meta分析顯示WMD=53.39，95%CI：37.96～68.83。9項研究Meta分析表明，在改善患者運動耐量性方面，曲美他嗪治療組運動持續(xù)時間優(yōu)于對照組（WMD=62.04，95%CI：42.87～81.21，圖7）。

2.3.7 發(fā)表偏移 對臨床總療效作漏斗圖，結果顯示不對稱（圖8），提示可能存在發(fā)表偏移。這可能與陰性結果未發(fā)表、試驗組與對照組觀察的藥物療程不同、失訪及樣本量偏小等有關。

圖5 曲美他嗪對ST段壓低1mm閾值的影響

圖6 曲美他嗪對ST段壓低最大值的影響

圖7 曲美他嗪對運動持續(xù)時間的影響

圖8 曲美他嗪組與對照組治療穩(wěn)定型心絞痛療效漏斗圖

2.3.8 不良反應 在納入的13項研究中僅報告了曲美他嗪治療組有6例發(fā)生異常反應，包括頭痛、心悸、上腹部不適、便秘等癥狀較輕，均可自行緩解未影響治療，不符合系統(tǒng)評價規(guī)定的不良反應標準。

3 討論

本研究分析結果證實在常規(guī)抗心絞痛的治療上加用曲美他嗪后，可以提高穩(wěn)定型心絞痛患者治療的效果，曲美他嗪治療對心電圖改善情況、每周心絞痛發(fā)生次數、每周硝酸甘油消耗量以及治療后運動試驗的耐受情況（如ST段壓低1 mm的閾值、ST段最大壓低幅度、運動持續(xù)時間）都有著顯著的改善。

曲美他嗪是一種作用于心肌細胞代謝類的藥物，其作用機理為在細胞水平通過對心肌細胞的代謝調節(jié)發(fā)揮出其抗心肌缺血的功能，利用有限的氧產生更多的ATP，從而達到預防或緩解心肌缺血的作用。同時其無負性肌力的作用、不會對冠狀動脈血流造成影響。另一方面，曲美他嗪可降低心肌細胞內Na+、Ca2+超載，減少心肌細胞內的H+積聚，減輕細胞內的酸中毒，減少氧自由基生成，促進游離脂肪酸更多地合成磷脂來構建細胞膜，從而達到心絞痛患者在缺血缺氧時，保護心肌以及維持離子平衡等保持細胞內環(huán)境穩(wěn)定的作用。

然而，并非所有曲美他嗪的臨床試驗均顯示其能改善SAP患者的臨床療效，即試驗間存在一定的異質性?？赡艿脑驗椋孩俨糠衷囼灅颖玖枯^?。虎诓煌脑囼炛谢颊叩幕A特征、輔助治療情況及心血管的危險因素存在差異；③不同的試驗治療持續(xù)期限不同；④不同藥廠的曲美他嗪片，其規(guī)格與藥物濃度也不盡相同。

本研究也有一定的局限性：首先，納入的所有試驗對于穩(wěn)定型心絞痛的診斷運用了一個寬泛的標準，因此疾病的診斷及試驗對象的納入可能導致入選偏倚；其次，本研究使用文獻提供的原始數據，并沒有評價每一患者的個體數據，故可能存在試驗條件偏倚。大部分Meta分析納入的文章都是陽性結果的試驗文獻，這必會導致一定的發(fā)表偏倚，即選擇偏倚。

綜上所述，對于SAP患者，在常規(guī)心絞痛治療如硝酸酯類、抗血小板、降脂、鈣通道阻滯劑等的基礎上，加用曲美他嗪可進一步提高療效，減少患者胸痛發(fā)生次數及硝酸甘油用量，并且改善患者的心電圖情況以及運動耐受量，是有效的治療藥物，在副反應上與常規(guī)治療相比無明顯的差別，因此在臨床上值得推廣。但是由于本系統(tǒng)評價納入的文獻及樣本量均較小，且質量等級不高，故需要進一步采取大樣本、多中心的長期臨床隨機對照試驗來驗證其療效，以獲取最佳證據來更好地指導臨床上抗穩(wěn)定型心絞痛的治療。

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