王玲燕, 章 淬, 鄭曙云, 李 靜, 施乾坤, 牛永勝, 宋曉春, 穆心葦

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左西孟旦和腎上腺素對(duì)心臟術(shù)后低心排綜合征治療作用的比較

王玲燕, 章 淬, 鄭曙云, 李 靜, 施乾坤, 牛永勝, 宋曉春, 穆心葦*

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院，南京市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科, 南京 210006）

比較左西孟旦和腎上腺素對(duì)心臟術(shù)后低心排綜合征（LCOS）的作用。將48例心臟術(shù)后LCOS患者隨機(jī)分為兩組，左西孟旦組（A組，＝23）按0.05～0.2μg/（kg·min）持續(xù)24h，腎上腺素組（B組，＝25）按0.01～0.04μg/（kg·min）持續(xù)1周，維持平均動(dòng)脈壓≥65mmHg。監(jiān)測(cè)心率、平均動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、中心靜脈壓、心輸出量、心指數(shù)、全身血管阻力；用心臟超聲分別評(píng)價(jià)用藥前和用藥后3和7d的心功能；監(jiān)測(cè)用藥前和用藥后24和48h的血乳酸值、血肌酐、尿素氮、尿量。觀(guān)察術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后情況。兩種藥物均能顯著增加心輸出量和心指數(shù)（＜0.05）。A組用藥后各時(shí)間點(diǎn)全身血管阻力均較B組明顯下降（＜0.05），且均較用藥前明顯下降（＜0.05）。A組用藥后24，48h平均動(dòng)脈壓與用藥前相比均有顯著下降（＜0.05）。心臟超聲結(jié)果顯示兩種藥均能改善心功能（＜0.05）。用藥后血乳酸值均顯著降低（＜0.05）。A組用藥后48h，尿素氮、血肌酐及尿量均較用藥前變化顯著（＜0.05），且該時(shí)間點(diǎn)尿素氮較B組顯著降低（＜0.05）。與B組相比，A組房顫發(fā)生率顯著減少（＜0.05），術(shù)后并發(fā)癥也有減少的趨勢(shì)。兩種藥物均能明顯提高心臟術(shù)后LCOS患者血流動(dòng)力學(xué)及心功能指標(biāo)，改善組織灌注，而左西孟旦對(duì)患者腎功能更有益。

左西孟旦; 腎上腺素; 心臟手術(shù); 低心排綜合征

心臟術(shù)后低心排綜合征（low cardiac output syndrome，LCOS）是體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）期間心肌能量供需失衡導(dǎo)致心排血量急劇減少、組織灌注不足而引發(fā)的一系列臨床癥狀，是心臟術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，死亡率為17%[1]。目前的治療措施主要包括藥物治療和機(jī)械輔助裝置的應(yīng)用。左西孟旦是一種新型強(qiáng)心劑-鈣增敏劑，既能增加心肌收縮力又不增加心肌耗氧量且不損害心肌的松弛舒張功能，有抗心肌缺血再灌注損傷的作用。

已有研究證實(shí)左西孟旦能改善心臟術(shù)后患者的心功能，增加心輸出量[2?4]，且國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)道左西孟旦對(duì)腎臟有保護(hù)作用[5,6]，而國(guó)內(nèi)有關(guān)左西孟旦對(duì)腎臟作用的報(bào)道較少。腎上腺素是治療LCOS的常用藥物，本研究通過(guò)比較這兩種藥物治療心臟術(shù)后LCOS的療效，觀(guān)察兩藥對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、心功能、血乳酸、腎功能等指標(biāo)的影響，評(píng)價(jià)左西孟旦的臨床療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2011至2012年收治的南京市第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）心臟術(shù)后的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80歲，性別不限；（2）發(fā)生以下至少兩項(xiàng)符合LCOS診斷：①收縮壓下降≥術(shù)前基礎(chǔ)血壓20%，持續(xù)至少2h；②肺毛細(xì)血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）＞15mmHg（1mmHg＝0.133kPa），持續(xù)至少2h；③中心溫度與體表溫度之差＞5℃，持續(xù)至少2h，導(dǎo)致四肢發(fā)涼；④心指數(shù)＜2.2ml/m2；（3）簽書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有癥狀的原發(fā)肺部疾病，需長(zhǎng)期茶堿、皮質(zhì)激素治療；（2）嚴(yán)重心律失常；（3）未控制的甲狀腺疾??；(4)心率＞150次/min，收縮壓＜90mmHg或＞180mmHg；（5）腎功能?chē)?yán)重不全（術(shù)前腎小球?yàn)V過(guò)率＜59ml/min）；（6）妊娠、哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 分組及給藥 （1）入選后隨機(jī)（隨機(jī)除余法）分為兩組，左西孟旦組（A組）23例，腎上腺素組（B組）25例，由同一組外科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師在CPB下施行手術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU，作EuroSCORE評(píng)分，使用相同的常規(guī)治療藥物；（2）A組加用左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：5ml，12.5mg/支），持續(xù)給藥24h，B組加用腎上腺素（上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1ml，1mg/支），持續(xù)1周，分別按0.05～0.2μg/（kg·min），0.01～0.0μg/（kg·min）調(diào)整劑量維持平均動(dòng)脈壓≥65mmHg，若LCOS持續(xù)存在，可加用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏。

1.2.2 觀(guān)察指標(biāo) 持續(xù)監(jiān)測(cè)心率、平均動(dòng)脈壓、PCWP、中心靜脈壓、心輸出量、心指數(shù)、全身血管阻力等參數(shù)；用心臟超聲分別評(píng)價(jià)用藥前和用藥后3，7d的心功能，監(jiān)測(cè)用藥前及用藥后24，48h的血乳酸值、尿素氮、血肌酐及尿量。觀(guān)察臨床預(yù)后及術(shù)后并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

共納入48例患者，兩組各有3例和5例患者因費(fèi)用問(wèn)題自動(dòng)出院而脫失，其余均完成試驗(yàn)。兩組間年齡、性別、體質(zhì)量、EuroSCORE評(píng)分及手術(shù)情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05）。A組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間均較B組短，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。左西孟旦用量平均0.1μg/（kg·min），腎上腺素用量平均0.02μg/（kg·min）。

表1 患者的基本資料

Group A: levosimendan group; group B: epinephrine group; BMI: body mass index; BSA: body surface area; CABG: coronary artery bypass grafting; CPB: cardiopulmonary bypass; ICU: intensive care unit

2.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

兩組PCWP、中心靜脈壓、心輸出量及心指數(shù)在用藥后各時(shí)間點(diǎn)與用藥前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），且用藥后4h這些參數(shù)兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。用藥后A組各時(shí)間點(diǎn)全身血管阻力均較B組明顯降低（＜0.05），且均較用藥前明顯下降（＜0.05）。用藥后A組24，48h平均動(dòng)脈壓與用藥前相比均有顯著下降（＜0.05），且較B組用藥后相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的平均動(dòng)脈壓有顯著下降（＜0.05）。兩組間心率無(wú)明顯差異（＞0.05；表2）。

2.3 心功能指標(biāo)

用藥后兩組心功能各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善（＜0.05），且用藥后7d左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室收縮期內(nèi)徑比用藥后3d改善更明顯（＜0.05）。但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表3）。

2.4 血乳酸值及腎功能

用藥后兩組血乳酸均明顯降低（＜0.05）。A組用藥后48h，尿素氮、血肌酐及尿量均較用藥前變化顯著（＜0.05），且該時(shí)間點(diǎn)尿素氮較B組顯著降低（＜0.05；表4）。

2.5 術(shù)后并發(fā)癥

術(shù)后死亡4例，A組1例，B組3例，均死于多臟器功能衰竭。A組有3例加用主動(dòng)脈球囊反搏，B組有5例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.693）。A組與B組相比，房顫發(fā)生率顯著減少（＜0.05），其他并發(fā)癥也有減少的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表5）。

3 討 論

心臟術(shù)后暫時(shí)的左心室功能不全可引起CPB后LCOS，CPB輔助下心臟手術(shù)由于主動(dòng)脈的鉗閉與開(kāi)放，心肌必然經(jīng)歷缺血/再灌注損傷的病理生理過(guò)程。一旦確診為L(zhǎng)COS，就常常需要正性肌力藥物的支持。左西孟旦主要通過(guò)增加心肌收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性而發(fā)揮強(qiáng)心作用，不影響胞漿內(nèi)cAMP水平和鈣濃度，不增加心肌耗氧量，不損害心肌的松弛舒張功能，還可通過(guò)激活血管平滑肌的ATP敏感性K+通道，擴(kuò)張冠狀血管、肺血管、腦血管等許多組織血管，其開(kāi)放線(xiàn)粒體ATP敏感性K+通道有助于發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷的作用。腎上腺素通過(guò)興奮β1-受體使心肌收縮力加強(qiáng)、興奮性增高，傳導(dǎo)加速，心輸出量增多，還能直接作用于冠狀血管引起血管擴(kuò)張，改善心臟供血，但是會(huì)增加心肌氧耗量，劑量大或靜脈注射快易致心律失常。

表2 用左西孟旦和腎上腺素前及用藥后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

Group A: levosimendan group; group B: epinephrine group; MAP: mean arterial pressure; PCWP: pulmonary capillary wedge pressure; CVP: central venous pressure. 1mmHg＝0.133kPa. Compared with before administration(in same group),*＜0.05; compared with group B，#＜0.05

表3 用左西孟旦和腎上腺素前和用藥后的心功能指標(biāo)

Group A: levosimendan group; group B: epinephrine group; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVDD:left ventricular diastolic diameter; LVSD: left ventricular systolic diameter. Compared with before administration(in same group),*＜0.05; compared with 3 days after administration(in same group),#＜0.05

表4 用左西孟旦和腎上腺素前和用藥后的血乳酸值及腎功能

Group A: levosimendan group; group B: epinephrine group. Compared with before administration(in same group)，*＜0.05; compared with group B,#＜0.05

表5 術(shù)后主要并發(fā)癥

Group A: levosimendan group; group B: epinephrine group; ARDS: acute respiratory distress syndrome. compared with group B，*＜0.05

已有一些臨床研究顯示左西孟旦對(duì)改善術(shù)后低心排狀態(tài)有益[2,7?9]。本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示兩種藥物均能顯著改善心功能，增加心輸出量，而腎上腺素起效更早，這與兩種藥物的藥代學(xué)有關(guān)，在持續(xù)輸注左西孟旦4h后，藥物濃度達(dá)到峰值，而腎上腺素的起效更加迅速。左西孟旦明顯降低全身血管阻力，推測(cè)左西孟旦是通過(guò)降低左室后負(fù)荷及增加心排量來(lái)增加心指數(shù)的。兩種藥物均能顯著降低血乳酸值，這與心輸出量增加后組織灌注改善有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)用左西孟旦后48h，患者尿素氮、血肌酐及尿量較用藥前均有顯著變化（＜0.05），且用藥后48h尿素氮較腎上腺素組顯著降低（＜0.05）。國(guó)外學(xué)者已發(fā)現(xiàn)左西孟旦對(duì)腎功能有益，Zorlu等[10]的研究結(jié)果顯示左西孟旦能顯著增加心力衰竭伴有腎功能損傷的患者的肌酐清除率及腎小球?yàn)V過(guò)率，Grossini等[5]證實(shí)了左西孟旦對(duì)腎臟缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，Ristikankare等[6]的研究也提示左西孟旦對(duì)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后患者的腎臟有益。推測(cè)左西孟旦可能通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮對(duì)腎臟的保護(hù)作用：（1）血流動(dòng)力學(xué)改善后增加腎臟血流量；（2）通過(guò)激活血管平滑肌的ATP敏感性K+通道有效擴(kuò)張腎臟血管增加腎灌注；（3）拮抗血管緊張素Ⅱ受體（AT2）介導(dǎo)的系膜細(xì)胞收縮而增加腎小球毛細(xì)血管表面面積和腎小球?yàn)V過(guò)率。另外，有研究顯示輕至中度腎衰患者的左西孟旦清除與健康人相比無(wú)顯著差別，腎衰患者總清除率（CLtot）為22.8L/h，AUC0-∝為27.8μg·L·h-1，健康人分別為16.7L/h和32.5μg·L·h-1[11]，可見(jiàn)左西孟旦可安全用于輕至中度的腎衰患者。本研究結(jié)果還顯示腎上腺素對(duì)患者腎功能無(wú)明顯影響，考慮與其興奮α-受體、使腎臟血管收縮、以致心輸出量雖增加但腎臟灌注未明顯改善有關(guān)。

此外本研究顯示左西孟旦組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間均比腎上腺素組較少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

本研究仍存在一些不足：研究時(shí)間較短，樣本數(shù)較小，未采用雙盲設(shè)計(jì)及可能影響結(jié)果但難以避免的因素，如：機(jī)械輔助通氣模式及參數(shù)的設(shè)置，觀(guān)察期間使用的液體量及血液制品量，β受體阻滯劑及利尿劑等的使用，心臟超聲結(jié)果的主觀(guān)因素等。但本研究的最終結(jié)果與先前的研究是基本一致的。

綜上所述，左西孟旦和腎上腺素均能明顯提高心臟術(shù)后LCOS患者心功能及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，改善組織灌注，腎上腺素對(duì)患者腎功能無(wú)明顯影響，而左西孟旦能改善腎功能，顯著降低房顫發(fā)生率，但改善預(yù)后不明顯，仍需大量、多中心的臨床研究來(lái)進(jìn)一步檢驗(yàn)。

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（編輯: 周宇紅）

Levosimendanepinephrine in treatment of low cardiac output after cardiac surgery

WANG Ling-Yan, ZHANG Cui, ZHENG Shu-Yun, LI Jing, SHI Qian-Kun, NIU Yong-Sheng, SONG Xiao-Chun, MU Xin-Wei*

(Department of Critical Care Medicine, Nanjing First Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210006, China)

To compare the effects of levosimendanepinephrine on low cardiac output syndrome (LCOS) after cardiac surgery.Forty-eight patients with LCOS after cardiac surgery in our department from 2011 to 2012 were enrolled in this prospective study. They were randomly assigned to levosimendan group [＝23, 0.05 to 0.2μg·(kg·min) for 24h] and epinephrine group [＝25, 0.01 to 0.04μg·(kg·min) for 1 week] to maintain the mean arterial pressure ≥65mmHg. Their heart rate, mean arterial pressure, pulmonary artery wedge pressure, central venous pressure, cardiac output, cardiac index, systemic vascular resistance and cardiac function (evaluated by echocardiography before and on 3 and 7d after drug injection, respectively) were monitored as well as blood lactate and kidney function (urea nitrogen, serum creatinine and urine output before and at 24 and 48h after drug injection, respectively). The postoperative complications and prognosis were also observed.Cardiac output and cardiac index were significantly increased, but blood lactate was obviously decreased after the drug injection compared with before the injection (＜0.05). Levosimendan injection for 48h resulted in significant changes in urea nitrogen, serum creatinine and urine output (＜0.05), with the first one significantly lower than that of epinephrine group (＜0.05). There was significantly lower incidence of atrial fibrillation in levosimendan group than in epinephrine group (＜0.05). Levosimendan injection also caused a decreasing trend of post-operative complications.Both leosimendan and adrenaline obviously improve the hemodynamic indices and cardiac functions, and tissue perfusion in LCOS patients after cardiac surgery. Leosimendan is more beneficial to renal function.

levosimendan; epinephrine; cardiac surgery; low cardiac output syndrome

R654.2

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00150

2013?03?18;

2013?05?20

穆心葦, Tel: 025-52271234, E-mail: 18951670877@163.com