郭 軍, 張曉軍, 張桂芝, 張 東, 錢小順

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咳嗽及肺部游走性陰影為主要表現(xiàn)的抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎1例

郭 軍*, 張曉軍, 張桂芝, 張 東, 錢小順

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部呼吸科, 北京 100853）

筆者成功診治1例65歲男性抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎患者。該患者主要表現(xiàn)為慢性咳嗽和肺部游走性陰影，曾被診斷為淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎，激素治療有效，病情復發(fā)后查MPO-ANCA陽性，結(jié)合肺穿刺活檢明確診斷為ANCA相關性血管炎，加用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺后病情再次緩解。根據(jù)文獻報道和筆者的臨床經(jīng)驗，ANCA相關性血管炎臨床表現(xiàn)復雜，缺乏特異性，常被誤診。呼吸科醫(yī)師對ANCA相關性血管炎肺部受累特點應熟悉，要重視血清ANCA的篩查，以便于本病的早期診斷。

抗中性粒細胞胞漿抗體; 血管炎; 肺部受累; 診斷

1 病例摘要

患者，男性，65歲，因“間斷咳嗽、肺部游走性陰影6年余”于2012年6月15日入院?；颊?006年7月無明顯誘因下出現(xiàn)干咳，無發(fā)熱、喘息和咯血，先后服用多種抗生素和止咳藥物，癥狀無明顯緩解，2007年3月初收入院診療，查血常規(guī)正常；紅細胞沉降率45mm/h；C-反應蛋白升高；抗核抗體和抗可提取核抗原為陰性；肺功能提示輕度限制性通氣功能障礙；胸部CT提示雙肺散在結(jié)節(jié)、團塊狀陰影；PET-CT提示雙肺多發(fā)輕度高代謝灶，右肺下葉高代謝灶SUVmax3.83。2007年3月底行CT引導下經(jīng)皮肺穿刺（右下肺后基底段SUVmax3.83處；圖1），報告淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎伴急性炎癥，CD3（+），CD20（+），可疑CD68（+），CD30（-）。診斷考慮為“淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎”（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP），于3月30日開始口服甲潑尼龍64mg，1次/d。2周后復查胸部CT提示雙肺多發(fā)陰影明顯吸收，出院隨訪。激素治療3個月后咳嗽基本消失，胸部CT證實肺內(nèi)陰影完全吸收，甲潑尼龍規(guī)律減量至8mg（1次/d）維持。2008年上半年患者先后出現(xiàn)右耳聽力受損和右眼眶后腫物（炎性假瘤），眼眶腫物切除后病理提示炎性假瘤。2008年8月胸部CT提示原肺內(nèi)結(jié)節(jié)狀陰影吸收無復發(fā)（圖2），2009年1月停服激素。2011年3月患者干咳再次加重，胸部CT提示左上肺尖后段、左下肺背段和后基底段新發(fā)結(jié)節(jié)狀陰影，此后隨訪未予特殊治療。2012年4月患者咳嗽加重，間斷感下肢關節(jié)和肌肉酸痛，5月下旬胸部CT提示左下肺后基底段陰影增大，縱隔內(nèi)未見淋巴結(jié)腫大（圖3）。為明確肺部病變性質(zhì)再入院。既往史：自訴有“慢性鼻炎”史，可疑結(jié)核感染，有股骨頭缺血性壞死病史。

入院查體 生命體征平穩(wěn)，自然狀態(tài)動脈血氧飽和度97%，無皮疹，淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音清，深吸氣末左肺底可聞及少許水泡音，未聞及哮鳴音。心臟、腹部無陽性體征。雙下肢無水腫。

診療經(jīng)過 入院診斷考慮“咳嗽、肺部陰影性質(zhì)待定”。完善檢查：血尿便常規(guī)、生化全套、凝血功能、紅細胞沉降率、C-反應蛋白、補體、免疫球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血清蛋白電泳、腫瘤標志物全套均無異常；結(jié)核抗體、真菌D-葡聚糖試驗、軍團菌和肺炎支原體抗體均陰性；血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶正常；外周血淋巴細胞亞群：CD4+細胞比例升高，CD8+細胞比例降低；痰培養(yǎng)抗酸染色3次陰性、淋巴細胞培養(yǎng)+干擾素測定提示結(jié)核分枝桿菌感染可能性＜5%（解放軍第309醫(yī)院）；抗核抗體、抗可提取核抗原和抗角蛋白抗體譜均為陰性；抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）陽性p型、ANCA分型髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）陽性；肺功能檢查通氣和彌散均正常、呼氣末一氧化氮38.1ppb；電子氣管鏡檢查除氣管和支氣管黏膜充血明顯外，余無明顯異常，右中葉內(nèi)側(cè)段和左上葉下舌段行支氣管肺泡灌洗，回收率30%，肺泡灌洗液中，巨噬細胞70%～75%，淋巴細胞20%，中性粒細胞5%～10%，嗜酸性粒細胞0%，CD4/CD8＝5.0。2012年7月5日CT引導下經(jīng)皮肺穿刺（左下肺后基底段），CT掃描見左下肺結(jié)節(jié)影有縮小，活檢病理送北京協(xié)和醫(yī)院病理會診中心，鏡下見肺組織病變呈節(jié)段性分布，病變多在血管周，血管周淋巴細胞及少量漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，少許炎癥細胞浸及血管壁，無纖維素樣壞死，病變區(qū)外肺組織炎癥輕微但血管壁較厚。同時再次復習2007年3月肺穿刺病理，病變分布不均勻，其中一條肺組織間隔增寬，淋巴細胞、漿細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤，病變沿血管走形，血管周細胞浸潤顯著，可見淋巴濾泡形成。結(jié)合臨床特點，診斷考慮為“ANCA相關性血管炎”，8月10日開始加用甲潑尼龍16mg（1次/d）口服和環(huán)磷酰胺400mg（1次/2周）注射治療后，患者無不適，于2012年8月31日出院門診長期隨訪。

最后診斷 MPO-ANCA相關性血管炎。

隨訪情況 患者規(guī)律在風濕科和呼吸科門診隨訪，甲潑尼龍16mg（1次/d）服用1個月后開始減量，每15d減1/4片，至6mg（1次/d）時長期維持。環(huán)磷酰胺400mg（1次/2周）共注射6次后，改為400mg（1次/4～6周）注射1次。2012年11月復查胸部CT提示左下肺后基底段結(jié)節(jié)影基本消失（圖4）。

2 臨床病理討論

郭軍經(jīng)治醫(yī)師（南樓呼吸科） 本患者為老年男性，慢性遷延病程，起病隱匿，表現(xiàn)為咳嗽和多發(fā)肺部陰影，無發(fā)熱、喘息和咯血；體檢肺部無陽性體征；化驗外周血嗜酸性粒細胞正常，發(fā)病初曾有炎性指標升高，但當時未行ANCA檢測；糖皮質(zhì)激素治療可明顯緩解病情，肺部陰影一度消失。但停用激素后肺部陰影復發(fā)，且病灶位置呈游走性；逐漸出現(xiàn)多器官受累（眼眶后炎性假瘤、聽力損傷和關節(jié)痛）的表現(xiàn)，但無腎臟病變；此后查ANCA過篩P-ANCA陽性，分型MPO-ANCA陽性；肺穿刺組織病理學提示病變多在血管周，血管周淋巴細胞及少量漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，少許炎癥細胞浸及血管壁。綜合以上病史特點，特別是血清學ANCA陽性和肺組織病理學特征，診斷上應該考慮為ANCA相關性血管炎。

圖1 激素治療前（2007年3月）右下肺后基底段結(jié)節(jié)影

Figure 1 Posterior basal segment nodules of right lower lung before glucocorticoids therapy (March, 2007)

圖2 激素治療1年后（2008年5月）右下肺后基底段結(jié)節(jié)影消失

Figure 2 Posterior basal segment nodules of right lower lung disappeared after glucocorticoids trerapy for 1 year (May, 2008)

圖3 激素和環(huán)磷酰胺治療前（2012年5月）左下肺后基底段結(jié)節(jié)影

Figure 3 Posterior basal segment nodules of left lower lung before glucocorticoids and cyclophosphamide therapy (May, 2012)

圖4 激素和環(huán)磷酰胺治療3個月后（2012年11月）左下肺后基底段結(jié)節(jié)影消失

Figure 4 Posterior basal segment nodules of left lower lung disappeared after glucocorticoids and cyclophosphamide therapy for 3 months (November, 2012)

張曉軍主管醫(yī)師（南樓呼吸科） ANCA相關性血管炎是累及全身多個系統(tǒng)、以小血管損害為主、血清ANCA陽性的一組疾病。雖然ANCA相關性血管炎可見于各年齡組，但約50%的患者＞65歲的老年人[1]，其臨床表現(xiàn)復雜多變，發(fā)病率低，其癥狀無特異性，與感染、腫瘤和血栓栓塞疾病等有重疊，診斷上較為困難。ANCA相關性血管炎累及器官以腎臟最多見，肺臟為其次，以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的患者并不少見。肺臟受累常見表現(xiàn)：可出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難、咯血和胸痛等癥狀，其中彌漫性肺泡出血可導致呼吸衰竭而危及生命；體征上可出現(xiàn)干濕啰音、爆裂音，或肺部體征無異常；胸部影像學雙肺受累多見，可出現(xiàn)斑片狀影、結(jié)節(jié)影、磨玻璃影、團塊狀影、網(wǎng)格狀和蜂窩狀影、肺部空洞、胸腔積液等[2]。上呼吸道受累也可見于部分ANCA相關性血管炎患者，表現(xiàn)為慢性難治性鼻竇炎、上呼吸道潰瘍造成的軟組織或骨結(jié)構(gòu)破壞性的病變。與ANCA相關性血管炎肺部受累還需鑒別的肺血管炎病有壞死性結(jié)節(jié)病樣肉芽腫、支氣管中心性肉芽腫病、良性淋巴細胞血管炎和肉芽腫病、淋巴瘤樣肉芽腫病，鑒別的關鍵要依靠肺組織活檢。

張東主診醫(yī)師（南樓呼吸科） 同意前面兩級臨床醫(yī)師的分析，目前診斷“ANCA相關性血管炎”證據(jù)充分。本患者病程中曾被診斷為LIP，有必要再復習一下該病的臨床特點。LIP是局限于肺部的以成熟、致密的淋巴細胞、漿細胞增殖和浸潤為主的間質(zhì)性炎癥[3]。該病較為罕見，國內(nèi)外報道均不多，多數(shù)為繼發(fā)性，與類風濕關節(jié)炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病有密切關系[4]，也有部分學者認為與EB病毒和HIV等病毒感染有關[5]，特發(fā)性LIP即是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的一種病理類型。上海肺科醫(yī)院陳寶等[6]報道了3例成人特發(fā)性LIP，總結(jié)診治體會并復習文獻認為診斷特發(fā)性LIP需要滿足以下條件：（1）肺部影像學主要表現(xiàn)為多發(fā)小結(jié)節(jié)和小囊腫；（2）伴高γ球蛋白血癥；（3）肺組織病理主要表現(xiàn)為間質(zhì)大量多克隆漿細胞浸潤；（4）無肺外器官受累；（5）需排除可導致γ球蛋白增高的疾?。ㄈ缏愿尾　⒙愿腥竞妥陨砻庖咝约膊〉龋?，類似影像學改變疾?。ㄈ绶谓Y(jié)核、真菌感染和血源性肺膿腫）和病理上肺間質(zhì)亦以漿細胞浸潤為主的疾?。ㄈ鐫{細胞性間質(zhì)性肺炎、慢性外源性過敏性肺泡炎、黏膜相關性淋巴瘤和Castleman病等）。結(jié)合該患者臨床表現(xiàn)和輔助檢查，可以除外LIP的診斷。通過本例總結(jié)的經(jīng)驗就是，對于疑難肺部疾病的診斷必須將臨床特點和組織病理結(jié)果緊密結(jié)合分析，不可過分依賴任何一方的診斷價值。

劉鴻瑞教授（北京協(xié)和醫(yī)院病理科） 患者2012年7月肺活檢（左下肺后基底段）示肺組織病變呈節(jié)段性分布，病變多在血管周，肺間質(zhì)增寬，血管周淋巴細胞及少量漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，少許炎癥細胞（主要為淋巴細胞）浸及血管壁，但無纖維素樣壞死，病變區(qū)外肺組織炎癥輕微但血管壁較厚。結(jié)合患者存在多器官受累及血清中有自身抗體等臨床特點，考慮肺部病變?yōu)槔^發(fā)系統(tǒng)性疾病改變。復習患者2007年3月肺穿刺活檢（右下肺后基底段），病變分布不均勻，其中一條肺組織間隔增寬，淋巴細胞、漿細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤，病變沿血管走形，血管周細胞浸潤為著，可見淋巴濾泡形成，肺泡Ⅱ型上皮細胞增生，肺泡腔內(nèi)可見巨噬細胞聚集。發(fā)病初根據(jù)病理曾考慮LIP，而LIP多為繼發(fā)性，其與自身免疫性疾病關系較密切，特征是小葉間隔和肺泡間隔增厚，間質(zhì)內(nèi)大量細胞滲出，包括有成熟的淋巴細胞、免疫母細胞、漿細胞和組織細胞，但主要還是多型性漿細胞和T細胞[7]。本患者2007年即行肺活檢，但未能早期確診，分析原因，與當時未關注ANCA檢測、未全面將病理和臨床特點結(jié)合分析、疾病早期多器官受累的臨床特征尚未充分顯現(xiàn)等有關。故再次強調(diào)，在間質(zhì)性肺疾病的診斷中通常都需要臨床、影像和病理科的醫(yī)師密切協(xié)作，方可做出最縝密的診斷。

張江林主任醫(yī)師（風濕科） 本患者以咳嗽、肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)和斑片樣陰影起病，起病初紅細胞沉降率增快，C-反應蛋白升高，曾用大劑量糖皮質(zhì)激素治療后病情明顯緩解，但停用激素2年后肺部陰影復發(fā)，肺內(nèi)病灶位置呈游走性，病程中還出現(xiàn)右耳和右眼部的受累，本次住院期間查p-ANCA陽性、分型MPO陽性，結(jié)合肺穿刺組織病理學特征，目前“MPO-ANCA相關性血管炎”診斷非常明確。ANCA相關性血管炎是一種全身多器官及系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，以血清ANCA陽性和病理學檢查為主要診斷依據(jù)，主要病理特征為血管壁的炎性細胞浸潤和（或）細胞壁壞死[8]。ANCA相關性血管炎的分類包括：（1）肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），過去稱為韋格納肉芽腫?。╓egener’s granulomatosis，WG）[9]；（2）顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）；（3）嗜酸性粒細胞性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic GPA，EGPA），過去稱為Churg-Strauss綜合征[10]，ANCA是此類疾病的血清學診斷指標。ANCA按照熒光類型可分為c-ANCA和p-ANCA。c-ANCA為胞漿型，靶抗原為抗蛋白酶3，對活動性GPA的診斷有較高敏感性和特異性，滴度與疾病活動性相關；p-ANCA為核周型，主要靶抗原為MPO，對MPA的診斷有重要價值。在中國，ANCA相關性血管炎中MPA最多，約占80%，GPA約占20%，而EGPA相對罕見，我國患者血清ANCA多識別MPO，其中多數(shù)為MPA[1]。該患者ANCA分型MPO陽性，似乎支持MPA的診斷，但結(jié)合臨床卻應考慮GPA可能性較大。因為MPA多出現(xiàn)肺泡出血，累及腎臟（腎小球腎炎）的可能性幾乎是100%，而該患者無腎臟受累證據(jù)，且病程中出現(xiàn)右眼眶后炎性假瘤，這是GPA較特征性的表現(xiàn)，故應該考慮為局限性GPA。因為GPA和MPA的臨床特征的確存在著部分重疊，兩者關系并非絕對排他，故越來越多地使用“ANCA相關性血管炎”這一術(shù)語，這也意味著它們可能是單一疾病過程中的不同變種[11]，且ANCA相關性血管炎的治療原則和方案完全一樣，故針對該患者診斷上嚴格細分為GPA或MPA并無臨床實際意義。患者目前紅細胞沉降率和炎性指標正常，肺部病變有部分自發(fā)吸收，但是考慮ANCA與病情活動程度有關聯(lián)，故考慮病情仍有輕微活動，值得治療。可給予經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺來治療，治療強度可較常規(guī)方案降低，予甲潑尼龍16mg（1次/d）口服和環(huán)磷酰胺400mg（1次/2周）注射，激素服用1個月后開始緩慢減量，環(huán)磷酰胺注射累積一定劑量后可隨診中調(diào)整為口服免疫抑制劑，如甲氨蝶呤片。需要指出的是GPA是較易復發(fā)的疾病，需長期嚴密隨訪，及時調(diào)整治療。

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（編輯: 王雪萍）

A case of antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis manifested with chronic cough and pulmonary migratory shadows

GUO Jun*, ZHANG Xiao-Jun, ZHANG Gui-Zhi, ZHANG Dong, QIAN Xiao-Shun

(Department of Geriatric Respiratory Medicine, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

We reported a successful diagnosis and treatment of a 65-year-old male patient with pulmonary lesion caused by antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis. The main manifestations of the patient were chronic cough and pulmonary migratory shadows. He was once diagnosed as lymphocytic interstitial pneumonia, and received effective corticosteroid mono-treatment. MPO-ANCA was positive after the disease relapsed, and ultimately, the diagnosis of ANCA associated vasculitis was made after lung puncture biopsy. After combination administration of corticosteroid and cyclophosphamide, all signs and symptoms were relieved. According to literature and our clinical experience, ANCA associated vasculitis had complex, non-specific clinical manifestations, and thus, was often misdiagnosed. In order to facilitate the early diagnosis of this disease, respiratory physicians should be familiar with the characteristics of the pulmonary involvement of ANCA associated vasculitis, and pay more attention to serum ANCA screening.

antineutrophil cytoplasmic antibody; vasculitis; pulmonary involvement; diagnosis

R593.2

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00201

2013?04?23;

2013?05?21

郭 軍, E-mail: dragonet76@163.com