佟翠艷, 何 瑞, 李春輝

?

高齡老年心腎綜合征患者按心功能分級(jí)治療：50例報(bào)道

佟翠艷, 何 瑞*, 李春輝

（沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院干部病房一科, 沈陽(yáng) 110016）

心腎綜合征; N端B型尿鈉肽; 胱抑素C; 凍干重組人腦鈉肽

心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）最早由Ledoux于1951年提出，當(dāng)時(shí)僅指心功能不全時(shí)引起腎功能不全。2004年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)立心肺和血液研究所召開(kāi)專家會(huì)議，將CRS定義為慢性心力衰竭引起進(jìn)行性腎功能損害、利尿劑抵抗、心臟容量負(fù)荷過(guò)重而使心力衰竭治療受限等情況[1]。隨著對(duì)心腎功能相互作用認(rèn)識(shí)的加深，Ronco等[2,3]于2008年提出了目前被大多數(shù)人認(rèn)可的CRS定義，即心腎功能在病理生理上的紊亂，其中一個(gè)器官的急/慢性病變可以導(dǎo)致另一器官的急/慢性病變，強(qiáng)調(diào)了心/腎雙向作用。根據(jù)心腎疾病發(fā)病的急慢和先后，將CRS分為5個(gè)亞型：Ⅰ型CRS（急性CRS），主要是急性心功能障礙導(dǎo)致急性腎損傷；Ⅱ型CRS（慢性CRS），即慢性心功能不全導(dǎo)致慢性腎病進(jìn)行性惡化；Ⅲ型CRS（急性腎心綜合征），其特點(diǎn)是原發(fā)性腎功能急劇惡化導(dǎo)致的急性心功能不全；Ⅳ型CRS（慢性腎心綜合征），其特點(diǎn)是慢性原發(fā)性腎臟疾病導(dǎo)致心功能下降、左心室肥厚、左心室舒張功能減退和（或）不良心血管事件增加；Ⅴ型CRS（繼發(fā)性CRS），其特點(diǎn)是由于急、慢性全身性疾病所致的心腎功能同時(shí)不全。這種交互作用在老年患者中表現(xiàn)得尤為突出，由于機(jī)體的退行性病變及對(duì)疾病的代償能力降低，老年患者各器官之間更易互相影響，引發(fā)多器官功能的損傷，所以CRS在老年人中更多見(jiàn)。由于CRS發(fā)生后常會(huì)導(dǎo)致心腎功能交互惡化，形成惡性循環(huán)，其治療難度較高，本文對(duì)沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院干部病房一科近4年高齡老年CRS患者的治療進(jìn)行總結(jié)。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料

本組病例心功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)按美國(guó)紐約心臟聯(lián)合會(huì)（New York Heart Association，NYHA）的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)。采用Smith等[4]提出的腎損傷的定義，肌酐＞88.4μmol/L（1.0mg/dl）；內(nèi)生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate，CCr）或估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜90ml/min，或半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（cystatin-C，又稱胱抑素C）＞10.3mg/L。中至重度腎損傷的定義為肌酐≥133μmol/L（15mg/L）；CCr或eGFR＜53ml/min或胱抑素C≥15.6mg/L。同時(shí)存在心功能不全及腎功能損傷者診斷CRS。

本組共收集2009年1月至2013年1月住院的高齡CRS患者50例，男性49例，女性1例，年齡82～101（87.0±3.8）歲。其中Ⅰ型2例（4%），Ⅱ型41例（82%），Ⅳ型6例（12%），Ⅴ型1例（2%）；心功能Ⅱ級(jí)20例（40%），Ⅲ級(jí)20例（40%），Ⅳ級(jí)10例（20%）。所有病例均記錄診斷CRS時(shí)的血壓、心率、尿素氮、肌酐、N端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro-BNP）、胱抑素C、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）以及經(jīng)治療后的各項(xiàng)指標(biāo)。

1.2 治療方法

根據(jù)患者病情輕重按心功能不全分級(jí)給予分級(jí)綜合治療。

1.2.1 常規(guī)治療 在病因治療基礎(chǔ)上，針對(duì)心功能不全給予利尿劑（呋塞米）口服或靜脈注射；血清肌酐（serum creatinine，SCr）＜265μmol/L者予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI），不能耐受的改用血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonist，ARB）；硝酸酯制劑；心功能Ⅲ級(jí)且病情穩(wěn)定者加β受體阻滯劑，均從小劑量開(kāi)始逐漸加量；其中3例長(zhǎng)期應(yīng)用維持劑量地高辛。對(duì)于貧血患者，給予促紅細(xì)胞生成素。腎功能不全者給予相應(yīng)的改善腎功能治療，包括復(fù)方α-酮酸、尿毒清、碳酸氫鈉等藥物。

1.2.2 凍干重組人腦鈉肽靜脈泵入 心功能Ⅲ和Ⅳ級(jí)患者共30例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用凍干重組腦鈉肽靜脈泵入治療。用法：開(kāi)始采用負(fù)荷劑量1.5～2.0μg/kg，一般負(fù)荷劑量為（110.5±8.6）μg，以后維持劑量采用0.0075～0.0100μg/（kg·min）靜脈微量泵注射。療程及應(yīng)用次數(shù)根據(jù)臨床情況調(diào)整，最長(zhǎng)者間斷用藥28個(gè)月，最長(zhǎng)連續(xù)用藥21d，用藥量最少1mg，最多共用藥160mg，其中2例患者因血壓偏低不能耐受，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。

1.2.3 連續(xù)性腎臟替代治療 6例因嚴(yán)重心力衰竭、少尿或無(wú)尿進(jìn)行連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。

1.2.4 血管加壓素受體拮抗劑 1例因嚴(yán)重心腎功能不全，高度水腫伴低鈉血癥應(yīng)用托伐普坦治療。

1.3 療效判定

心功能分級(jí)減低2級(jí)為顯效，減低1級(jí)為有效，心功能分級(jí)無(wú)改善為無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 心功能改善情況

心功能總體情況改善，其中顯效29例（58%），有效16例（32%），總有效率達(dá)90%。心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)患者心功能改善較好，心功能改善有效率均為100%，心功能Ⅳ級(jí)患者心功能改善不理想，有效率僅為50%（表1）。6例應(yīng)用CRRT治療，其中5例死亡，死亡患者的生存時(shí)間為（27.3±3.2）d，1例存活。

表1 患者心功能改善情況

2.2 心腎功能變化

從全部病例來(lái)看，經(jīng)治療后患者的LVEF明顯增加[（46.3%±6.5%）（38.2%±5.6%），＜0.01]，尿素氮[（11.8±4.5）（15.9±10.6）mmol/L，＜0.01]、肌酐[（135.3±66.2）（187.2±89.1）μmol/L，＜0.01]明顯降低，[（32±16）（46±22）mg/L，＜0.01]，胱抑素C降低，治療后心腎功能得到明顯改善。由表2可見(jiàn)，隨著新功能分級(jí)的增加，腎功能惡化程度加重。30例患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用了重組腦鈉肽治療，治療后患者LVEF明顯增加，NT-pro-BNP下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01），表明心功能改善。心功能Ⅱ級(jí)患者腎功能改善最顯著，尿素氮、肌酐及胱抑素C顯著降低（＜0.01）；心功能Ⅲ級(jí)患者腎功能有所改善，尿素氮、肌酐及胱抑素C降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；心功能Ⅳ級(jí)患者腎功能無(wú)明顯改善，尿素氮、肌酐及胱抑素C無(wú)明顯下降。

3 討 論

CRS的發(fā)病機(jī)制目前主要有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）過(guò)度激活，交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）激活，一氧化氮/活性氧（nitric oxide/reactive oxygen species，NO/ROS）失衡，貧血，炎癥，腹壓或中心靜脈壓增高，低血容量等[5,6]。

CRS治療復(fù)雜，目前尚無(wú)臨床指南，目前研究證實(shí)可應(yīng)用的藥物及方法包括常規(guī)應(yīng)用利尿劑、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB類藥物、促紅細(xì)胞生成素及鐵劑，其他目前逐漸受到重視的治療有血管加壓素受體拮抗劑、選擇性腺苷A1受體拮抗劑、利鈉肽及CRRT[5,6]。

重組腦鈉肽與內(nèi)源性腦鈉肽具有相同的氨基酸排序和生物活性，無(wú)正性肌力作用和正性心率作用，不增加心肌耗氧量，不誘發(fā)心律失常，能拮抗頑固性心力衰竭時(shí)激發(fā)的腎上腺素、RAAS和內(nèi)皮素系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)，有益于心力衰竭病情的緩解[7]。由于重組腦鈉肽具有有效抗心力衰竭作用，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟聯(lián)合會(huì)（American College of Cardiology Foundation/American Heart Association，ACCF/AHA）2005年版《成人慢性心力衰竭診斷治療指南修訂》以及歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）2005年版《慢性心力衰竭診斷治療指南》已正式將重組腦鈉肽列入治療心力衰竭藥物之一。而重組腦鈉肽靜脈應(yīng)用對(duì)腎功能的影響報(bào)道不一[8?11]。托伐普坦作為血管加壓素受體拮抗劑，在心力衰竭患者中應(yīng)用也具有一定優(yōu)勢(shì)，可消除水腫，糾正低鈉血癥。托伐普坦在慢性心力衰竭中的應(yīng)用研究表明，失代償性心力衰竭患者入院后立即服用托伐普坦可降低血容量，而心率、血壓、血鉀水平及腎功能無(wú)改變[12]。此外，當(dāng)CRS患者出現(xiàn)不能糾正的水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、無(wú)尿或少尿、血肌酐進(jìn)行性升高、持續(xù)的容量負(fù)荷及藥物抵抗等情況時(shí)，需考慮使用連續(xù)性血液凈化治療，連續(xù)性血液凈化治療可通過(guò)排除體內(nèi)過(guò)多的水分，消除水腫，恢復(fù)患者對(duì)利尿劑的反應(yīng)性，同時(shí)不會(huì)引起RAAS及SNS的過(guò)度激活，保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，提高難治性心力衰竭的治療效果，減少心力衰竭對(duì)腎臟的損害[6]。

表2 治療前后患者的心腎功能變化比較

NT-pro-BNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; LVEF: left ventricular ejection fraction. Compared with prior therapy,*＜0.05,**＜0.01

本組病例以Ⅱ型CRS為主（82%），其他分型均相對(duì)較少，無(wú)Ⅲ型病例，考慮與本組病例基礎(chǔ)疾病多為心臟疾病有關(guān)，故本組病例的治療也按心功能不全分級(jí)進(jìn)行調(diào)整。隨著心功能分級(jí)的增加，腎功能惡化程度加重，表明心腎功能惡化可以互相促進(jìn)。根據(jù)患者的心功能情況采取分級(jí)綜合治療，輕癥患者僅給予普通綜合治療，重癥患者根據(jù)情況加用了凍干重組腦鈉肽、CRRT、托伐普坦治療，由本組研究中可見(jiàn)心功能Ⅲ級(jí)患者加用了凍干重組人腦鈉肽治療后心功能改善明顯，而且本組病例以慢性心功能不全為主，可見(jiàn)凍干重組腦鈉肽對(duì)于心功能不全治療確實(shí)效果較好，不僅可用于急性心功能不全，對(duì)于慢性心功能不全同樣安全有效，且可以長(zhǎng)期應(yīng)用；但本組心功能Ⅳ級(jí)患者總體療效差，即使在同時(shí)應(yīng)用了基礎(chǔ)治療、凍干重組腦鈉肽粉針，甚至應(yīng)用CRRT的情況下，有效率僅為50%，死亡率達(dá)50%，雖然NT-pro-BNP下降，LVEF改善，但患者最終多因循環(huán)衰竭死亡，說(shuō)明嚴(yán)重心功能不全的治療仍很困難。CRRT在本組病例中并未改善患者的生存率，但延長(zhǎng)了重癥患者的生存期，可能與本組病例中均為高齡患者，病情重，應(yīng)用的病例均為終末期有關(guān)。本組病例中1例病情危重的患者應(yīng)用托伐普坦后取得良好的利尿作用，水腫明顯消退，心功能改善，為心功能不全的治療提供了一個(gè)新的選擇。托伐普坦目前在心功能不全的治療中也已日漸受到重視。

總之，CRS是心臟及腎臟疾病的晚期階段，兩個(gè)重要器官功能受損，多種發(fā)病機(jī)制參與，故其治療也非常復(fù)雜，需要綜合治療。所以對(duì)于CRS的治療，尤其是對(duì)于重癥患者的治療，目前仍需要繼續(xù)尋找有效治療方法。隨著對(duì)CRS認(rèn)識(shí)的加深，其治療也將取得不斷進(jìn)展。

[1] 劉必成, 湯日寧. 心腎綜合征診治進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)新知雜志, 2011, 21(3): 157?160.

[2] Ronco C, Haapio M, House AA,. Cardiorenal syndrome[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(19): 1527?1539.

[3] Ronco C, Chionh CY, Haapio M,. The cardiorenal syndrome[J]. Blood Purif, 2009, 27(1): 114?126.

[4] Smith GL, Shlipak MG, Havranek EP,. Race and renal impairment in heart failure, mortality in blackswhites[J]. Circulation, 2005, 111(10): 1270?1277.

[5] 劉志勇, 孫根義. 心腎綜合征發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 3(5): 385?387.

[6] 王玉娟, 李月紅. 心腎綜合征研究進(jìn)展[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2012, 11(1): 6?10.

[7] Hunt SA, Abraham WT, Chin MH,. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society [J]. Circulation, 2005, 112(12): e154?e235.

[8] 胡大一, 楊振華. B型鈉尿肽的臨床應(yīng)用和最新進(jìn)展[M]. 北京: 北京科學(xué)技術(shù)出版社, 2006: 14?21.

[9] Weeks SG．Nesiritide: the clinical experience[J]. Can J Cardiol, 2008, 24: 19B?21B.

[10] Spinarova L, Vitover J. Neurohumoral changes in chronic heart failure[J]. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2007, 151(2): 201?207.

[11] Owan TE, Chen HH, Frantz RP,. The effects of nesitritide on renal function and diuretic responsiveness in acutely decompensated heart failure patients with renal dysfunction[J]. J Cardiac Fail, 2008, 14(4): 267?275.

[12] Francis GS, Tang WH. Vasopressin receptor antagonists: will the “vaptans” fulfill their promise[J]? JAMA, 2004, 291(16): 2017?2018.

（編輯: 張青山）

2013-04-17;

2013-08-06

何 瑞, E-mail: 164017721@qq.com

R541.9; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00199